Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ЭЛОКСАТИН (ELOXATINE)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: SANOFI-AVENTIS, (Франция)
Активное вещество: оксалиплатин
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий 100 мг: фл.
Рег. №: № 4044/99/02/04/09 от 29.07.2009 - Аннулированное

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде массы или порошка белого или почти белого цвета.

1 фл.
оксалиплатин 100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

100 мг - Флаконы бесцветного стекла вместимостью 50 мл (1) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий 50 мг: фл.
Рег. №: № 4044/99/02/04/09 от 29.07.2009 - Аннулированное

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде массы или порошка белого или почти белого цвета.

1 фл.
оксалиплатин 50 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

50 мг - Флаконы бесцветного стекла вместимостью 36 мл (1) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата ЭЛОКСАТИН создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ.

Фармакологическое действие

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин является единственным энантиомером, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2- DАСН)-платиной].

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro,так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая колоректальный рак человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных, устойчивых к цисплатину культурах клеток.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-FU) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Изучение механизма действия оксалиплатина, даже если он еще не полностью понят, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, гидратированные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутри-тяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

В рамках трех клинических исследований была продемонстрирована эффективность оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой у пациентов с метастазирующим колоректальным раком:

— в рамках исследования EFC2962 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) терапии первого выбора, в котором пациенты были рандомизированы на две терапевтические группы - только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2) и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).

— в рамках исследования EFC4584 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-фторурацила/фолиновой кислоты и невосприимчивых к нему, в котором они были рандомизированы на три терапевтические группы: только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2), только оксалиплатин и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).

— в рамках исследования EFC2964 было проведено исследование (II Фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой и невосприимчивых к нему, в котором они получали лечение комбинацией 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).

Два рандомизированных исследования (EFC2962 - с участием пациентов, получавших терапию первого выбора, EFC4584 с участием пациентов, ранее леченных противоопухолевыми препаратами) продемонстрировали достоверно более высокую степень ответа на терапию и более длинный период выживания без прогрессирования заболевания (РFS)/время до начала прогрессирования заболевания (ТТР) при сравнении с результатами лечения только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.

Степень ответа на терапию FOLFOX4 по сравнению с LV5FU2

Степень ответа (%) (95% CI). Независимый радиологический обзор. Анализ ITT LV5FU2 FOLFOX4 Только оксалиплатин
Терапия первого выбора
EFC2962
Оценка ответа каждые 8 недель
22
(16-27)
49
(42-46)
Неприменимо
Р=0/0001
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами
EFC4584 (невосприимчивые к комбинации СРТ-11 и 5-FU/фолиновой кислоты)
Оценка ответа каждые 6 недель
0.7
(0.0-2.7)
11.1
(7.6-15.5)
1.1
(0.2-3.2)
Р <0.0001
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами
EFC2964 (невосприимчивые к 5-FU/фолиновой кислоте
Оценка ответа каждые 12 недель
Неприменимо 23
(13-36)
Неприменимо

Средний период выживания без прогрессирования заболевания (PFS)/ средний период времени до начала прогрессирования заболевания (ТТР) FOLFOX4 по сравнению с LVFU2

Средние значения PFS/TTP, месяц (95% CI) Независимый радиологический обзор. Анализ ITT LVFU2 FOLFOX4 Только оксалиплатин
Терапия первого выбора
EFC2962 (PFS)
6.0
(5.5-6.5)
8.2
(7.2-8.8)
Неприменимо
Р=0.0003
(дня логарифмически преобразованных показателей)
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами
EFC4584 (ITT) (невосприимчивые к комбинации СРТ-11 и 5-FU/фолиновой кислоты)
2.6
(1.8-2.9)
5.3
(4.7-6.1)
2.1
(1.6-2.7)
Р<0.0001
(для логарифмически преобразованных показателей)
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами
EFC2964 (невосприимчивые к 5-FU/фолиновой кислоте
Неприменимо 5.1
(3.1-5.7)
Неприменимо

Средний период общего выживания (OS) в ходе терапии FOLFOX4 по сравнению с LVFU2

Средний период общего выживания (OS), месяц (95% СI). Анализ ITT LVFU2 FOLFOX4 Только оксалиплатин
Терапия первого выбора
EFC2962
14.7
(13.0-18.2)
Неприменимо Неприменимо
Р=0.12 (для логарифмически преобразованных показателей)
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами
EFC4584*
(невосприимчивые к комбинации СРТ-11 и 5-FU/ фолиновой кислоты)
8.8
(7.3-9.3)
9.9
(9.1-10.5)
8.1
(7.2-8.7)
Р=0.09 (для логарифмически преобразованных показателей)
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами EFC2964 (невосприимчивые к 5-FU/фолиновой кислоте Неприменимо 10.8(9.3-12.8) Неприменимо

Среди пациентов, ранее получавших противоопухолевые препараты (EFC4584), симптоматических в начале испытания, достоверную положительную динамику симптомов, связанных с основным заболеванием, испытывали в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-FU/фолиновой кислотой, чем в группе, получавшей лечение только 5-FU/фолиновой кислотой (27.7% по сравнению с 14.6% р=0.0033).

У пациентов, ранее не получавших противоопухолевые препараты, не было достоверного различия между двумя терапевтическими группами относительно качества жизни. Однако количество баллов по оценочной шкале качества жизни, в основном, были выше в контрольной группе по показателям общего состояния здоровья и болей, а в группе оксалиплатина - ниже по показателям тошноты/рвоты.

В схеме адъювантного применения препарата в сравнительном испытании третьей фазы MOSAIC (EFC3313) было рандомизовано 2246 пациентов (899 на стадии II/В2 по Дьюку и 1347 на стадии III (С по Дьюку) после полной резекции первичной опухоли рака толстой кишки для получения только 5-FU/фолиновой кислоты (LV5FU2, N=1123; В2/С=448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-FU/ фолиновой кислоты (FOLFOX4, N=1123; В2/С=451/672).

EFC3313: 3-летний период выживания без прогрессирования заболевания (анализ ITT)* в целой популяции пациентов

Терапевтическая группа LV5FU2 FOLFOX4
% 3-летнего выживания без прогрессирования (95% CI) 73.3
(70.6-75.9)
78.7
(76.2-87.1)
Отношение риска (95% СI) 0.76
(0.64-0.89)
Расслоенный логарифмически преобразованный тест Р=0.0008

*срединное наблюдение до 44.2 месяцев (всех пациентов наблюдали по крайней мере 3 года)

Испытание продемонстрировало достоверное общее преимущество комбинации оксалиплатина и 5-FU/фолиновой кислоты (FOLFOX4) в отношении трехлетнего выживания без прогрессирования заболевания, по сравнению с применением только 5-FU/фолиновой кислоты (LV5FU2).

EFC3313: 3-летний период выживания без прогрессирования заболевания (анализ ITT)* по стадиям заболевания

Стадия заболевания Стадия II (В2 по Дьюку) Стадия III (С по Дьюку)
Терапевтическая группа LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
% 3-летнего выживания без прогрессирования (95% CI) 84.3
(80.9-87.7)
87.4
(84.3-90.5)
65.8
(62.2-69.5)
72.8
(69.4-76.2)
Отношение риска (95% CI) 0.79
(0.57-1.09)
0.75
(0.62-0.90)
Расслоенный логарифмически преобразованный тест Р=0.151 Р=0.002

*срединное наблюдение до 44.2 месяцев (всех пациентов наблюдали по крайней мере 3 года)

Общее выживание (анализ ITT)

К моменту проведения анализа трехлетнего выживания без прогрессирования болезни, что являлось первичным критерием в испытании MOSAIC, 85.1% пациентов были живы в группе FOLFOX4, тогда как в группе LV5FU2 этот процент составлял лишь 83.8%. Переведя эти цифры в общее снижение риска смертности, получаем 10% в пользу FOLFOX4, что не достигает порога статистической достоверности (отношение риска = 0.90). Цифры составляли 92.2% по сравнению с 92.4% в подгруппе пациентов на стадии II (В2 по Дьюку) (отношение риска = 1.01) и 80.4% по сравнению с 78.1% на стадии III (С по Дьюку) (отношение риска = 0.87) в группах FOLFOX4 и LV5FU2, соответственно.

Доклинические данные по безопасности

Целевыми органами, определенными у видов, используемых для доклинических испытаний (мыши, крысы, собаки и/или обезьяны), в экспериментах по введению однократной и повторных доз, являются: костный мозг, желудочно-кишечная система, почки, яички, нервная система и сердце. Токсичность в отношении целевых органов у животных, за исключением кардиотоксичности, была аналогична той, что наблюдалась с другими соединениями платины и прочими цитотоксическими препаратами, взаимодействующими с ДНК и используемыми для лечения рака у человека.

Действие на сердце, проявляющееся в электрофизиологических аномалиях с летальной фибрилляцией желудочков, наблюдалось только у собак. Кардиотоксичность считают специфической для этого вида животных, не только потому, что она была отмечена только у собак, но также и потому, что дозы, летальные для собак (150 мг/м2), хорошо переносятся человеком. Преклинические исследования, проведенные на сенсорных нейронах крыс, указывают на то, что острые нейросенсорные симптомы, вызываемые оксалиплатином, могут быть связаны с воздействием на натриевые каналы, зависящие от напряжения.

Показано, что оксалиплатин является мутагенным и кластогенным в тест-системах млекопитающих и проявляет эмбриотоксичность у крыс. Вероятно, оксалиплатин канцерогенен, однако эксперименты по канцерогенезу не проводились.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства различных активных метаболитов не установлены. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме после 2-часового введения препарата в дозе 130 мг/м2, каждые три недели в течение 1-5 курсов, а также в дозе 85 мг/м2, каждые две недели в течение 1-3 курсов, представлена в следующей таблице:

Обзор фармакокинетических параметров платины, по оценке в ультрафильтрате после повторного введения оксалиплатина в дозах 85 мг/м2 каждые две недели или 130 мг/м2 каждые три недели

Доза Смах (мкг/мл) ППК0-48(мкг*ч/мл) ППК (мкг*ч/мл) Т1/2α (ч) Т1/2β (ч) Tl/2γ (ч) Vss (л) Сl (л/ч)
85 мг/м2
Среднее СО
0.814
0.193
4.19
0.647
4.68
1.4
0.43
0.35
16.8
5.74
391
406
440
199
17.4
6.35
130 мг/м2
Среднее СО
1.21
0.10
8.20
2.40
11.9
4.60
0.28
0.06
16.3
2.90
273
19.0
582
261
10.1
3.07

Средние значения ППК0-48 и Cmax рассчитаны по циклу 3 (85 мг/м) или по циклу 5 (130 мг/м)

Средние значения ППК Vss, Сl и ClRO-48 рассчитаны по циклу 1

Значения Cfinal, Cmax, ППК, ППК0-48, Vssи Сl рассчитаны с использованием некомпартментного анализа

Значения Т1/2α, Т1/2β и Tl/2γ рассчитаны с использованием компартментного анализа (с комбинированным использованием циклов 1-3)

В конце 2-часового введения 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и плазмой приводит к полупериодам существования в этих средах, близким к естественному обороту эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдается значительной кумуляции препарата в ультрафильтрованной плазме ни при схеме 85 мг/м2 каждые две недели, ни при схеме 130 мг/м2 каждые три недели, а состояние равновесия достигается в ней уже при первом цикле; меж- и внутри- пациентные различия в общем, низки.

Биотрансформация in vitro является результатом неферментной деградации, и не наблюдается опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.

В организме человека оксалиплатин подвергается сильной биотрансформации и исходный препарат не выявляется в ультрафильтрате плазмы к концу двухчасового вливания. Некоторые цитотоксические метаболиты, такие как монохлоро-, дихлоро- и диакво-DАСН-платина, были идентифицированы в системном кровообращении, вместе с рядом неактивных конъюгатов в более поздние моменты.

Платина выводится в первую очередь с мочой, в основном в течение первых 48 ч после введения.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Значительное снижение клиренса с 17.6±2.18 л/ч до 9.95±1.91 л/ч наблюдалось при почечной недостаточности вместе со статистически достоверным уменьшением Vd от 330±40.9 до 241±36.1 л. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучалось.

Показания к применению

Оксалиплатин в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой показан для:

— адъювантного лечения колоректального рака на III стадии (С по Дьюку) после полной резекции первичной опухоли;

— лечения метастазирующего колоректального рака.

Режим дозирования

Только для взрослых

Рекомендованная доза оксалиплатина при адъювантном лечении составляет 85 мг/м2 в/в, повторяемая каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендованная доза оксалиплатина при лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м2 в/в, повторяемая каждые две недели.

Дозировка должна устанавливаться в соответствии с переносимостью.

Оксалиплатин следует всегда применять раньше, чем фторпиримидины.

Оксалиплатин обычно применяется в виде 2-6 часовых в/в инфузий в 250-500 мл 5% раствора глюкозы, таким образом, чтобы концентрация была не менее 0.2 мг/мл.

Чаще всего оксалиплатин применяют в комбинации с 5-фторурацилом в непрерывной инфузий. Для повторяемого каждые две недели лечения применяли режим дозировки, состоящий из болюса 5-фторурацила и непрерывной инфузий.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Оксалиплатин не изучался в отношении применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек лечение следует начинать с рекомендованной дозы. Для пациентов со слабым нарушением деятельности почек нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушенной функцией печени

Оксалиплатин не изучался в отношении применения у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени. В подгруппах пациентов с аномалиями действия печени не наблюдали усиления острой токсичности оксалиплатина. В ходе клинической разработки не проводили изменений дозировки у пациентов с нарушениями функции печени.

Пожилые пациенты

Не было обнаружено усиления токсичности оксалиплатина при применении его как средства монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов старше 65 лет. Следовательно, коррекции дозировки для данной группы пациентов не требуется.

Способ применения

Оксалиплатин применяется в виде внутривенной инфузий.

Применение оксалиплатина не требует гипергидрации.

Оксалиплатин, разбавленный 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации не ниже 0.2 мг/мл, следует вводить или в периферическую вену или в центральную венную систему вливания в течение 2-6 ч, и всегда до 5-фторурацила.

В случае транссудации, введение оксалиплатина следует немедленно прекратить.

Обращение с препаратом:

Оксалиплатин следует разбавлять перед применением. Для разбавления концентрата должны применяться только рекомендованные растворители.

Работа с цитотоксическими препаратами сестринского и врачебного персонала требует большой осторожности для защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов для инфузий цитотоксических веществ должно проводиться специализированным персоналом, подготовленным с учетом информации об используемых препаратах, в условиях, обеспечивающих защиту окружающей среды и особенно - защиту здоровья работающего с ними персонала. Оно требует отдельного помещения для приготовления этих препаратов. В этом помещении запрещается курить, есть или пить.

Персонал должен использовать соответствующую защитную одежду, включая халаты с длинными рукавами, защитные маски, шапочки, защитные очки, стерильные одноразовые перчатки, стерильные простыни для защиты рабочего стола, контейнеры и мешки для сбора отходов.

С экскрементами и рвотными массами следует обращаться с осторожностью.

Беременных женщин следует предупредить и избегать их работы с цитотоксическими веществами.

Все разбитые контейнеры должны считаться загрязненными отходами, с ними следует обращаться с осторожностью. Уничтожение загрязненных отходов производится сжиганием в твердых контейнерах, снабженных соответствующими этикетками (см. Обращение с отходами).

При попадании концентрата или раствора для вливания на кожу, его следует немедленно и тщательно смыть водой.

При попадании концентрата или раствора для вливания на слизистые оболочки, его
следует немедленно и тщательно смыть водой.

Особые предосторожности применения

Не применятьинъекционные материалы, содержащие алюминий.

Не применятьнеразбавленным.

Не разбавлять растворами, содержащими хлориды.

Не смешивать и не назначать одновременно с другими препаратами в одной и той же системе вливания (в особенности с 5-фторурацилом, основными растворами, трометамолом и препаратами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательного вещества). Оксалиплатин может применяться одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной системы вливания, с развилкой непосредственно перед местом введения, так как препараты нельзя смешивать в одном флаконе.

Фолиновую кислоту следует разбавлять изотоническими растворами для вливаний, такими как 5% раствор глюкозы, но никогда не физиологическим раствором или щелочными растворами.

После введения оксалиплатина систему следует промыть.

Применять только рекомендованные растворители.

Вновь приготовленный раствор, содержащий следы осадка, применять нельзя; его следует уничтожить в соответствии с требованиями по удалению токсических отходов.

Растворение препарата

— для растворения препарата применяются следующие растворители: вода для инъекций или 5% раствор глюкозы.

— для флакона 50 мг: 10 мл растворителя добавляют во флакон для получения раствора оксалиплатина концентрацией 5.0 мг/мл.

— для флакона 100 мг: 20 мл растворителя добавляют во флакон для получения раствора оксалиплатина концентрацией 5.0 мг/мл.

С микробиологической и химической точки зрения, вновь приготовленный раствор должен быть немедленно разведен в 5% растворе глюкозы.

Перед использованием проводят визуальный контроль. Использовать только прозрачный раствор без частиц.

Препарат для однократного применения. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

Разведение перед инфузией

Отбирают необходимое количество вновь приготовленного раствора из флакона и разбавляют 5% раствором глюкозы до 250-500 мл для получения концентрации, большей 0.2 мг/мл.

Вводят в виде в/в инфузий.

Физико-химическая стабильность раствора для инфузий показана в течение 24 ч при температуре от 2 до 8°С.

С микробиологической точки зрения, раствор должен быть использован немедленно.

Если раствор не использован немедленно, условия и срок хранения находятся под ответственностью применяющего его сотрудника, срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8°С, если разбавление происходило не при асептических, контролированных и валидированных условиях.

Перед использованием проводят визуальный контроль. Использовать только прозрачный раствор без частиц.

Препарат для однократного применения. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

Никогда не используйте раствор натрия хлорида для растворения или разведения препарата.

Вливание

Применение оксалиплатина не требует предварительной гидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы, для получения концентрации более 0.2 мг/мл, должен быть влит или в периферическую вену или в центральную венную систему в течение 2-6 ч. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, вливание оксалиплатина должно предшествовать введению 5-фторурацила.

Удаление отходов

В отношении всех предметов, которые использовались для растворения, разбавления и введения оксалиплатина, следует соблюдать стандартные приемы по уничтожению цитотоксических веществ, в соответствии с требованиями действующего законодательства в отношении удаления токсических отходов.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными эффектами оксалиплатина при применении его в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой были желудочно-кишечные (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и нейрологические (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В общем, эти побочные явления были более частыми и более тяжелыми при применении комбинации оксалиплатина с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой, чем при применении только 5-фторурацила/фолиновой кислоты.

Частота, указанная в таблице ниже, взята из клинических испытаний при схемах лечения метастазирующего рака и адъювантного лечения после резекции первичной опухоли (включавших 416 и 1108 пациентов в группах комбинации оксалиплатина с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой, соответственно), а также из постмаркетингового опыта.

Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась следующим образом: очень распространенные (>1/10) распространенные (>1/100, ≤1/10); нераспространенные (>1/1000, ≤1/100); редкие (>1/10000, ≤1/1000); очень редкие (≤1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения в месте применения: очень распространенные - реакции в месте введения. Экстравазация может приводить к местной боли и воспалению, которые могут быть тяжелыми и вести к осложнениям, особенно если оксалиплатин вводится в периферическую вену.

Расстройства автономной нервной системы: распространенные – гиперемия.

Организм в целом - общие расстройства: очень распространенные – температура (очень часто повышение температуры, или связанное с инфекцией (с лихорадочной нейтропенией или без нее), или изолированное повышение температуры с иммунологическим механизмом), усталость, аллергия/аллергические реакции (общие аллергические реакции, такие как сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит, ринит. Общие анафилактические реакции, в том числе бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок),астения, боль, прибавление в весе (схема адъювантного лечения); распространенные - боли в грудной клетке, снижение веса (схема лечения метастазирующего рака); редкие - иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Расстройства центральной и периферической нервной системы: очень распространенные - периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, сенсорные нарушения; распространенные - головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; редкие – дизартрия.

Желудочно-кишечные расстройства: очень распространенные - диарея, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, абдоминальные боли, запор, анорексия; распространенные - диспепсия, желудочно-пищеводный рефлюкс, икота; нераспространенные - илеус, кишечная обструкция; редкие - колит, в т.ч. диарея, вызванная Clostridium difficile.

Метаболические и алиментарные расстройства: распространенные – дегидратация; нераспространенные - метаболический ацидоз.

Расстройства костно-мышечной системы: очень распространенные - боль в спине;распространенные – артралгия, костные боли.

Расстройства тромбоцитов, кровотечения и коагуляции: очень распространенные - носовое кровотечение; распространенные - носовое кровотечение, гематурия, тромбофлебит глубоких вен, эмболия легких, ректальное кровотечение.

Психиатрические расстройства: распространенные - депрессия, бессонница, нервозность.

Расстройства защитного механизма: очень распространенные – инфекции.

Дыхательные расстройства: оченьраспространенные - диспноэ, кашель; распространенные - ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редкие - интерстициальный пневмонит, фиброз легких.

Нарушения кожи и придатков: очень распространенные - кожные нарушения, алопеция; распространенные - отслойка кожи (синдром рук и ног), эритемная сыпь, сыпь, усиленное потение, гипергидроз, нарушения ногтей/гипергидроз придатков.

Органы чувств, другие расстройства: очень распространенные - нарушения вкуса; нераспространенные – ототоксичность; редкие - глухота.

Расстройства мочеиспускательной системы: распространенные - дизурия, аномальная частота мочеиспускания.

Нарушения зрения: распространенные - конъюнктивит, аномальное зрение; редкие – временное падение зрительной активности, расстройства поля зрения, неврит оптического нерва.

Аномалии лабораторных показателей: очень распространенные – гематологические: анемия, нейтропения, тромбопения, лейкопения, лимфопения; биохимия: повышение щелочной фосфатазы и билирубина, гликемические аномалии, повышение LDH, гипокалиемия, повышение печеночных ферментов (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), аномалии нетриемии; распространенные – гематологические: лихорадочная нейтропения/нейтропенический сепсис (т.е. степень 3.4 нейтропении и документированные инфекции); биохимия - повышение креатинина.

Гепатобилиарные расстройства: очень редко (≤1/10000) - синдром синусоидной обструкции печени, известный также как вено-окклюзивное заболевание печени, или гистологические аномалии, связанные с этим типом синдрома, в том числе печеночная пурпура, нодулярная регенеративная гиперплазия и перисинусоидальный фиброз. Клинические симптомы могут включать портальную гипертензию и/или повышение уровня трансаминаз.

Гематологическая токсичность:

Частота в % пациентов, по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-FU/FA85 мг/м2 каждые 2 недели Схема лечения метастазирующего рака Схема адъювантного лечения
Все степени 3-я степень 4-я степень Все степени 3-я степень 4-я степень
Анемия 82.2 3 <1 75.6 0.7 0.1
Нейтропения 71.4 28 14 78.9 28.8 12.3
Тромбоцитопения 71.6 4 <1 77.4 1.5 0.2
Лихорадочная нейтропения 5.0 3.6 1.4 0.7 0.7 0.0
Нейтропенический сепсис 1.1 0.7 0.4 1.1 0.6 0.4

Пищеварительная токсичность

Частота в % пациентов, по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-FU/FA85 мг/м2 каждые 2 недели Схема лечения метастазирующего рака Схема адъювантного лечения
Все степени 3-я степень 4-я степень Все степени 3-я степень 4-я степень
Тошнота 69.9 8 <1 73.7 4.8 0.3
Понос 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5
Рвота 49.0 6 1 47.2 53 0.5
Мукозит/стоматит 39.9 4 <1 42.1 2.8 0.1

Показана профилактика и/или лечение антиэметиками.

Тяжелый понос и/или рвота может приводить к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-FU.

Нервная система

Ограничительной является неврологическая токсичность оксалиплатина. Это затрагивает в основном периферические сенсорные нейропатии, характеризующиеся дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, и часто вызываемые холодом. Эти симптомы встречаются у до 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, увеличивается с числом курсов.

Появление боли или функциональных нарушений требует корректировки дозы или даже отмены препарата, в зависимости от продолжительности симптомов.

Функциональные нарушения, которые представляют собой трудности в выполнении точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для кумулированной дозы около 850 мг/м2 (10 курсов) составляет около 10%, достигая 20% в случае кумулированной.дозы 1020 мг/м2 (12 курсов). В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются после окончания лечения.

В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. При адъювантном лечении рака толстой кишки спустя 6 месяцев после окончания лечения у 87% пациентов не было симптомов или они были слабы. По результатам 3-годичного наблюдения примерно у 3% пациентов наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2.3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%).

В ходе лечения оксалиплатином отмечали острые нейросенсорные симптомы. Обычно они начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто встречается на холоду. Их характеризует преходящая парестезия, дизестезия или гипостезия, или даже острый синдром гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота которого оценивается в 1-2%, характеризуется субъективным чувством дисфагии и диспноэ без объективных явлений респираторного дистресса (цианоз или гипоксия), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Наблюдали также спазм челюсти, дизестезию языка, дизартрию и ощущение давления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистамины и бронходилаторы, симптомы обычно быстро обратимы и в отсутствие вмешательства. Удлинение времени вливания в последующих циклах помогает уменьшить частоту этого синдрома.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта часто заявлялись в связи с лечением оксалиплатином. Описано несколько случаев оптического неврита.

Аллергические реакции:

Частота в % пациентов, по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-FU/FA85 мг/м2 каждые 2 недели Схема лечения метастазирующего рака Схема адъювантного лечения
Все степени 3-я степень 4-я степень Все степени 3-я степень 4-я степень
Аллергические реакции/аллергия 9.1 1 <1 10.3 2.3 0.6
Противопоказания к применению

Оксалиплатин противопоказан пациентам:

— с известной аллергией к оксалиплатину в анамнезе;

— женщинам в период грудного вскармливания;

— с недостаточностью костного мозга (число нейтрофилов <2х109/л и/или число тромбоцитов <100х109/л) до начала первого курса лечения;

— с периферической сенсорной нейропатией с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;

— с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Применение при беременности и кормлении грудью

В настоящее время нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании доклинических данных, оксалиплатин, вероятно, летален и/или тератогенен для человеческого плода в рекомендованной терапевтической дозе, и, следовательно, во время беременности не рекомендуется его применение. Возможность применения может взвешиваться только после особого информирования пациентки о риске для плода и с ее согласия.

Не изучалось проникновение препарата в грудное молоко. Кормление грудью противопоказано во время лечения оксалиплатином.

Применение при нарушениях функции печени
Оксалиплатин не изучался в отношении применения у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени. В подгруппах пациентов с аномалиями действия печени не наблюдали усиления острой токсичности оксалиплатина. В ходе клинической разработки не проводили изменений дозировки у пациентов с нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек

Оксалиплатин не изучался в отношении применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек лечение следует начинать с рекомендованной дозы. Для пациентов со слабым нарушением деятельности почек нет необходимости в коррекции дозы.

Применение у пожилых пациентов
Не было обнаружено усиления токсичности оксалиплатина при применении его как средства монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов старше 65 лет. Следовательно, коррекции дозировки для данной группы пациентов не требуется.
Особые указания

Оксалиплатин должен применяться только в специализированных отделениях для применения цитотоксических препаратов и под контролем клинического онколога, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов.

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата пациентами с умеренно нарушенной функцией почек, перед применением препарата следует оценить соотношение пользы и риска для пациента.

В этом случае, функцию почек следует строго контролировать, а дозировку корректировать в соответствии со степенью токсичности.

Пациентов с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует строго контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции, подобной анафилактической, вливание следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Новые попытки применения оксалиплатина у таких пациентов противопоказаны.

В случае транссудации вливание следует немедленно прекратить и начать обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологическая токсичность оксалиплатина должна строго контролироваться, особенно, если препарат комбинируется с препаратами, обладающими неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически следует проводить неврологическое обследование.

Пациентам, у которых в ходе вливания или в течение нескольких часов после двухчасового вливания развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующее вливание оксалиплатина следует проводить в течение шести часов.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина в зависимости от продолжительности и тяжести неврологических симптомов (парестезия, дизестезия):

— если симптомы продолжаются более, чем семь дней и болезненны, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (метастатическая схема) или 75 мг/м2 (схема адъювантного лечения).

— если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (метастатическая схема) или 75 мг/м2 (схема адъювантного лечения).

— если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен.

— если эти симптомы улучшаются после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии, которые могут препятствовать функциональной активности, могут присутствовать до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется как тошнота и рвота, предопределяет применение антиэметиков, как профилактической и/или лечебной меры.

Тяжелый понос и/или рвота может приводить к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемий, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинирований оксалиплатина с 5- фторурацилом.

В случае гематологических нарушений (число нейтрофилов <1.5х109/л и/или число тромбоцитов <50х109/л) задерживают назначение следующего курса до возвращения гематологических показателей к приемлемым значениям. Анализ крови с дифференциальным определением лейкоцитов должен проводиться до начала лечения и перед каждым следующим курсом.

Пациентов следует корректно проинформировать о возможности поноса/рвоты, мукозита/стоматита, а также нейтропении, после применения оксалиплатина и 5-фторурацила, таким образом, чтобы они могли срочно обратиться к лечащему врачу за необходимым лечением.

Если наблюдается мукозит/стоматит, сопровождающийся или не сопровождающийся нейтропенией, то следует задержать назначение следующего курса до восстановления после мукозита/стоматита, по крайней мере, до 1 степени и/или увеличения числа нейтрофилов до значений, превышающих 1.5х109/л.

Если оксалиплатин комбинируется с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется корректировка его дозы.

При поносе 4 степени (ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (нейтрофилов <1х109/л) или тромбоцитопении 3-4 степени (число тромбоцитов <50х109/л) доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (метастатическая схема) или 75 мг/м2 (схема адъювантного лечения), в дополнение к снижению дозы 5-фторурацила.

При появлении неожиданных респираторных симптомов, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, хрипы или видимые на рентгенограмме легочные инфильтраты, следует приостановить лечение оксалиплатином до исключения интерстициальной пневмонии дальнейшими обследованиями.

При аномальных результатах печеночных функциональных проб или портальной гипертензии, не очевидно связанной с печеночными метастазами, следует считаться с вероятностью очень редких случаев сосудистых расстройств печени, вызванных препаратом.

Передозировка

Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать ухудшения побочных эффектов. Следует установить гематологический контроль, вместе с симптоматическим лечением других токсических проявлений.

Лекарственное взаимодействие

У пациентов, получавших однократную дозу 85 мг/м2 оксалиплатина непосредственно перед применением 5-FU, не наблюдали изменений в уровне экспозиции 5-FU.

Не наблюдалось существенного изменения связывания оксалиплатина с белками in vitro при применении со следующими соединениями: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел, вальпроат натрия.

Условия отпуска из аптек

Для применения только в условиях стационара.

Условия и сроки хранения

Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности - 3 года. Не использовать по истечении срока годности.