Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ЭНБРЕЛ (ENBREL)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюВозможно применение при нарушениях функции почекВозможно применение при нарушениях функции печениC осторожностью применяется для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: PFIZER H.C.P. CORPORATION, (США)
Представительство: Pfizer H.C.P. Corporation
Активное вещество: этанерцепт
Форма выпуска, состав и упаковка

ЭНБРЕЛ
Препарат отпускается по рецепту лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 25 мг: фл. 4 шт. в компл. с растворителем, иглой д/и, адаптером для флакона и салфетками спиртовыми
Рег. №: № 10302/14 от 23.12.2014 - Действующее

Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения в виде массы белого цвета.

1 фл.
этанерцепт 25 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, сахароза, трометамол (в виде смеси трометамола и трометамола гидрохлорида).

Растворитель: вода д/и - 1 мл.

Флаконы бесцветного стекла (тип I) (1) в комплекте с растворителем (шприц одноразовый 1 мл), 1 иглой инъекционной в футляре пластиковом, 1 адаптером для флакона и 2 салфетками спиртовыми - упаковки пластиковые (4) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ЭНБРЕЛ основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). Фактор некроза опухоли (ФНО) является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Повышение концентрации ФНО также обнаружено в синовиальных оболочках и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, а также в плазме и синовиальных тканях пациентов с анкилозирующим спондилитом. Инфильтрация воспалительными клетками, включая Т-клетки пораженных участков кожи при бляшечном псориазе, приводит к повышению в них концентрации ФНО по сравнению с кожей, не вовлеченной в патологический процесс. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми рецепторами фактора некроза опухоли (ФНОР) на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба ФНОР присутствуют в организме в связанной с мембраной и свободной форме. Растворимые ФНОР регулируют биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно как гомотримеры, их биологическая активность зависит от перекрестной сшивки ФНОР, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют большее сродство к ФНО, чем мономерные рецепторы, и, поэтому являются значительно более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с их клеточными рецепторами. Кроме того, использование области Fc-фрагмента иммуноглобулина, как элемента связывания в структуре димерного рецептора, удлиняет Т1/2 из сыворотки.

Механизм действия

Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также изменения кожи в виде псориатических бляшек возникают за счет воздействия провоспалительных молекул, вовлеченных в систему, контролируемую ФНО. Механизм действия этанерцепта, по-видимому, заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с рецепторами ФНО на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал по нисходящей (например, цитокины, молекулы адгезии или протеиназы). И эти ответы могут либо стимулировать, либо контролировать ФНО.

Клиническая эффективность и безопасность

В данном разделе представлены данные, полученные в ходе 4 рандомизированных контролируемых исследований у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, 1 исследования у взрослых пациентов с псориатическим артритом, 1 исследования у взрослых пациентов с анкилозирующим спондилитом, 1 исследования у взрослых пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом, 4 исследований у взрослых пациентов с бляшечным псориазом, 3 исследований у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом и 1 исследования у детей с бляшечным псориазом.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом

Оценку эффективности препарата Энбрел проводили в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В данном исследовании принимали участие 234 взрослых пациента с ревматоидным артритом в активной фазе, у которых терапия как минимум одним, но не более чем четырьмя болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (DMARD) была неэффективной. В данном исследовании в течение 6 последовательных месяцев 2 раза в неделю вводили п/к либо Энбрел в дозе 10 мг или 25 мг, либо плацебо. Результаты данного контролируемого исследования выражались в виде процента улучшения течения ревматоидного артрита с использованием для этой цели критериев эффективности Американской коллегии ревматологов (АCR).

Показатели ответа на лечение по критериям ACR20 и ACR50 через 3 и 6 мес были выше у пациентов, получавших Энбрел, чем у пациентов, получавших плацебо (ACR20: Энбрел - 62% и 59%, плацебо - 23% и 11% через 3 и 6 мес соответственно; ACR50: Энбрел - 41% и 40%, плацебо - 8% и 5% через 3 и 6 мес, соответственно; р<0.01 Энбрел vs плацебо во всех временных точках как для ACR20, так и для ACR50). Приблизительно 15% пациентов, получавших Энбрел, достигли ответа ACR70 через 3 и 6 мес по сравнению с менее чем 5% пациентов в группе плацебо. У пациентов, получавших Энбрел, клинический ответ, как правило, проявлялся через 1-2 недели после начала лечения и практически всегда отмечался к 3 мес. Была выявлена зависимость эффекта от дозы препарата; эффект дозы 10 мг носил промежуточный (между плацебо и дозой 25 мг) характер. Энбрел значительно превосходил плацебо по всем компонентам критериев ACR, а также по другим показателям активности ревматоидного артрита, не включенным в критерии ответа ACR (например, утренняя скованность). В ходе исследования каждые 3 мес производилось заполнение опросника оценки состояния здоровья (HAQ), который включал в себя подразделы оценки нарушения жизнедеятельности, жизненного тонуса, умственного здоровья, общего состояния здоровья и состояния здоровья, связанного с артритом. У пациентов, получавших Энбрел, было отмечено улучшение по всем подразделам опросника оценки состояния здоровья (HAQ) в 3 и 6 мес по сравнению с пациентами контрольной группы.

После прекращения терапии препаратом Энбрел в течение месяца возможно обострение заболевания. По данным открытых исследований эффективность повторного назначения препарата в течение 24 мес после прекращения терапии сравнима с эффективностью препарата у больных, не прерывавших лечение. В открытых расширенных исследованиях с участием пациентов, непрерывно получавших Энбрел, продолжительный стойкий ответ наблюдался в течение 10 лет.

Сравнение эффективности препарата Энбрел и метотрексата проводили в рандомизированном исследовании с активным контролем с рентгенографической оценкой в слепом режиме в первичной конечной точке. В исследовании принимало участие 632 пациента с активным ревматоидным артритом (с длительностью заболевания <3 лет), ранее не получавших метотрексат. Энбрел в дозах 10 мг или 25 мг вводился п/к 2 раза в неделю в течение 24 мес. В течение первых 8 недель исследования доза метотрексата повышалась с 7.5 мг в неделю до максимальной - 20 мг в неделю, применение которой продолжалось до 24 мес. Клиническое улучшение, включая начало действия препарата в течение 2 недель применения Энбрела в дозе 25 мг, было схоже с клиническим улучшением, наблюдаемым в предыдущих исследованиях, и сохранялось до 24 мес. В начале исследования у пациентов имелась умеренная степень нарушения жизнедеятельности, средние значения баллов опросника HAQ варьировали от 1.4 до 1.5. Терапия препаратом Энбрел в дозе 25 мг приводила к существенному улучшению через 12 мес, причем приблизительно у 44% пациентов сумма баллов по опроснику HAQ достигла нормального значения (менее 0.5). Данный клинический результат сохранялся на 2 году исследования.

В данном исследовании оценка структурных повреждений суставов выполнялась рентгенологически и выражалась в виде изменения значения общего счета Шарпа (TSS) и его компонентов, количества эрозии и сужений суставной щели (JSN). Рентгенографическое исследование кистей рук/запястий и стоп проводилось в исходном состоянии, а также через 6, 12 и 24 мес. Энбрел в дозе 10 мг систематически оказывал меньшее влияние на структурные повреждения по сравнению с дозой 25 мг. Эффективность препарата Энбрел в дозе 25 мг значительно превышала таковую метотрексата по динамике количества эрозий в 12 и 24 мес. Различия между метотрексатом и препаратом Энбрел в дозе 25 мг в TSS и JSN не были статистически значимыми.

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем проводили сравнение клинической эффективности, безопасности и рентгенологического прогрессирования ревматоидного артрита при монотерапии препаратом Энбрел (в дозе 25 мг 2 раза в неделю), монотерапии метотрексатом (в дозе от 7.5 до 20 мг в неделю, медиана дозы препарата составляла 20 мг) и совместном применении препарата Энбрел + метотрексат у 682 взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом с продолжительностью заболевания от 6 мес до 20 лет (в среднем 5 лет), у которых ответ как минимум на 1 болезнь-модифицирующий противоревматический препарат (DMARD), кроме метотрексата, был недостаточен.

У пациентов, принимавших Энбрел в комбинации с метотрексатом, наблюдался более выраженный ответ по ACR20, 50 и 70 и улучшение индексов по шкале DAS и HAQ на 24 и 52 неделе, по сравнению с пациентами обеих групп, получавших монотерапию (полученные результаты представлены в таблице ниже). Значительное превосходство применения комбинации Энбрела и метотрексата перед монотерапией данными лекарственными средствами также отмечалось и через 24 мес.

Результаты оценки клинической эффективности через 12 мес: сравнение Энбрел vs Метотрексат vs комбинация Энбрел+метотрексат у пациентов с ревматоидным артритом с длительностью заболевания от 6 мес до 20 лет

Конечная точка Метотрексат (n=228) Энбрел (n=223) Энбрел+Метотрексат (n=231)
Ответ по ACRа
ACR20 58.8% 65.5% 74.5%t,φ
ACR50 36.4% 43% 63.2%t,φ
ACR70 16.7% 22% 39.8%t,φ
Индекс активности заболевания (DAS)
Индекс в исходном состоянииб 5.5 5.7 5.5
Индекс на 52-й неделеб 3 3 2.3t,φ
Ремиссияв 14% 18% 37%t,φ
HAQ
Исходное состояние 1.7 1.7 1.8
52-я неделя 1.1 1 0.8t,φ

а пациентов, не завершивших 12-месячный период участия в исследовании, рассматривали как пациентов, не ответивших на лечение.

б значения индекса активности заболевания (DAS) представлены в виде средних величин.

в ремиссия определялась как DAS <1.6.

Парное сравнение значений р: t=р<0.05 для сравнения Энбрел+метотрексат vs. метотрексат и φ=р<0.05 для сравнения Энбрел+метотрексат vs Энбрел.

Рентгенологическое прогрессирование через 12 мес было существенно менее выраженными в группе Энбрела, по сравнению с группой метотрексата, в то время как комбинированная терапия вызывала более выраженное замедление темпов рентгенологического прогрессирования.

Значительное превосходство применения комбинации препарата Энбрел и метотрексата перед монотерапией данными лекарственными средствами также отмечалось и через 24 мес. Спустя 24 мес также наблюдалось значительное превосходство монотерапии препаратом Энбрел над монотерапией метотрексатом.

В анализе, в котором всех пациентов, прекративших участие в исследовании по любой причине, рассматривали как пациентов с прогрессированием заболевания, процентная доля пациентов без прогрессирования (изменение значения общего счета Шарпа [TSS] ≤0.5) через 24 мес превышала таковую в группе, принимавшей Энбрел в комбинации с метотрексатом по сравнению с группами, получавшими монотерапию Энбрелом и метотрексатом (62%, 50% и 36%, соответственно; р<0.05). Отличие между монотерапией Энбрелом и метотрексатом также было статистически значимым (р<0.05). Среди пациентов, которые полностью прошли 24-месячный курс терапии в исследовании, частота отсутствия прогрессирования заболевания составляла 78%, 70% и 61% соответственно.

Оценку безопасности применения препарата Энбрел в дозе 50 мг (2 п/к инъекции по 25 мг) 1 раз в неделю проводили в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 420 пациентов с активным ревматоидным артритом. В данном исследовании 53 пациента получали плацебо, 214 пациентов получали Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю и 153 пациента - Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю. Профили безопасности и эффективности двух режимов применения препарата Энбрел на 8 неделе были сопоставимыми по их влиянию на симптомы ревматоидного артрита; данные на 16 неделе продемонстрировали отсутствие сопоставимости (не меньшей эффективности) между двумя режимами терапии.

Взрослые пациенты с псориатическим артритом

Оценка эффективности препарата Энбрел проводилась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 205 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с псориатическим артритом в активной фазе (>3 опухших суставов и >3 болезненных при пальпации суставов) как минимум в одной из следующих форм: (1) артрит дистальных межфаланговых суставов (АДМФС), (2) полиартикулярный артрит (отсутствие ревматоидных узелков и наличие псориаза), (3) мутилирующий артрит, (4) асимметричный псориатический артрит или (5) псориатический спондилит. У пациентов также имелся бляшковидный псориаз с очагом поражения, имеющим размер >2 см в диаметре. Пациенты ранее получали НПВС (86%), DMARD (80%) и кортикостероиды (24%). Пациенты, принимавшие в начале исследования метотрексат (в стабильной дозе в течение >2 мес) могли продолжать применение метотрексата в стабильной дозе <25 мг/неделю. Препарат Энбрел в дозе 25 мг (на основании результатов исследований по определению диапазона доз у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо вводили п/к 2 раза в неделю в течение 6 мес. По окончании двойного слепого исследования пациенты могли входить в долгосрочное открытое исследование дополнительного лечения продолжительностью до 2 лет.

Клинический ответ выражался в виде процента пациентов, достигших ACR20, 50 и 70 и процента улучшения по критериям ответа на терапию псориатического артрита (PsARC). Полученные результаты представлены в таблице ниже.

Терапевтический ответ у пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании

Терапевтический ответ при псориатическом артрите Процент пациентов
Плацебо (n=104) Энбрела (n=101)
ACR20
3 месяц 15 59б
6 месяц 13 50б
ACR50
3 месяц 4 38б
6 месяц 4 37б
ACR70
3 месяц 0 11б
6 месяц 1 9в
PsARC
3 месяц 31 72б
6 месяц 23 70б

а Энбрел в дозе 25 мг п/к 2 раза в неделю.

б р <0.001, Энбрел vs плацебо.

в р <0.01, Энбрел vs плацебо.

У пациентов с псориатическим артритом, получавших Энбрел, клинический ответ наблюдался во время первого визита (4 неделя) и сохранялся в течение 6 мес терапии. Энбрел значительно превосходил плацебо по всем показателям активности заболевания (р<0.001), причем данный ответ был одинаковым при проведении сопутствующей терапии метотрексатом, так и без нее. Качество жизни пациентов с псориатическим артритом оценивали в каждой временной точке, используя индекс нарушения жизнедеятельности oпpocника HAQ. У пациентов с псориатическим артритом, получавших Энбрел, в каждой временной точке отмечалось значительное улучшение индекса нарушения жизнедеятельности по сравнению с плацебо (р<0.001).

В исследовании псориатического артрита проводилась оценка рентгенологических изменений. Рентгенография кистей и запястий проводилась в исходном состоянии, а также через 6, 12 и 24 мес. Показатели модифицированного общего счета Шарпа (TSS) через 12 мес представлены в таблице ниже. В анализе, в котором всех пациентов, прекративших участие в исследовании по любой причине, рассматривали как пациентов с прогрессированием заболевания, процентная доля пациентов без прогрессирования (изменение общего счета Шарпа [TSS] ≤0.5) через 12 мес была больше в группе, принимавшей Энбрел, по сравнению с группой плацебо (73% vs 47%, соответственно; р≤0.001). Влияние препарата Энбрел на рентгенологическое прогрессирование заболевания сохранялось у пациентов, продолжавших лечение в течение второго года. У пациентов с полиартикулярным симметричным артритом наблюдалось замедление прогрессирования поражения периферических суставов.

Среднее (СО) годовое изменение общего счета Шарпа относительно исходной величины

Время Плацебо (n=104) Этанерцепт (n=101)
12 мес 1 (0.29) -0.03 (0.09)а

СО - стандартная ошибка.

а р=0.0001.

В ходе двойного слепого периода терапия препаратом Энбрел приводила к улучшению функционального статуса и данный эффект сохранялся при длительном (до 2 лет) применении препарата.

Данных об эффективности препарата Энбрел у пациентов с псориатическим спондлитом и мутилирующей формой псориатической артропатии недостаточно, что обусловлено небольшим количеством пациентов, участвовавших в исследовании.

У пациентов с псориатическим артритом исследование с использованием схемы приема препарата в дозе 50 мг 1 раз в неделю не проводилось. Данные об эффективности схемы применения препарата 1 раз в неделю в этой популяции пациентов были получены в исследовании у пациентов с анкилозирующим спондилитом.

Взрослые пациенты с анкилозирующим спондилитом

Оценку эффективности препарата Энбрел при анкилозирующем спондилите проводили в 3 рандомизированных двойных слепых исследованиях, сравнивавших применение препарата Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю с плацебо. Всего 401 пациент был включен в данные исследования, из которых 203 пациента принимали Энбрел. Самое крупное из этих исследований (n=277) включало пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с активным анкилозирующим спондилитом, критериями которого являлись количество баллов ≥30 по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) для средней продолжительности и интенсивности утренней скованности плюс ≥30 баллов по ВАШ, по крайней мере, для 2 из 3 следующих параметров: общая оценка состояния пациента; среднее количество баллов по ВАШ для ночной и общей боли в спине; средний балл для 10 вопросов по функциональному индексу анкилозирующего спондилита (BASFI). Пациенты, получавшие DMARD, НПВС или кортикостероиды, могли продолжать их применение в стабильных дозах. Пациенты с полным анкилозом позвоночника не включались в данное исследование. 138 пациентам в течение 6 мес п/к 2 раза в неделю вводили препарат Энбрел в дозе 25 мг (на основании результатов исследований по определению диапазона доз у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо.

Основным показателем эффективности (ASAS20) было ≥20% улучшение, по крайней мере, по 3 из 4 разделов шкалы оценки анкилозирующего спондилита (ASAS) (общая оценка заболевания пациентом, боль в спине, индекс BASFI и воспаление) и отсутствие ухудшения по остальным доменам шкалы. Ответы по шкалам ASAS50 и 70 определяли по тем же критериям - 50% или 70% улучшение, соответственно.

Лечение препаратом Энбрел по сравнению с плацебо приводило к значительным улучшениям по показателям ASAS20, ASAS50 и ASAS70 уже через 2 недели после начала терапии.

Терапевтический ответ у пациентов с анкилозирующим спондилитом в плацебо-контролируемом исследовании

Терапевтический ответ при анкилозирующем спондилите Процент пациентов
Плацебо (n=139) Энбрел (n=138)
ASAS20
2 недели 22 46а
3 мес 27 60а
6 мес 23 58а
ASAS50
2 недели 7 24а
3 мес 13 45а
6 мес 10 42а
ASAS70
2 недели 2 12б
3 мес 7 29б
6 мес 5 28б

а р<0.001, Энбрел vs плацебо

б р=0.002, Энбрел vs плацебо

У пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших Энбрел, клинический ответ наблюдался во время первого визита (2 недели) и сохранялся в течение 6 мес терапии, причем выраженность этого ответа у пациентов при сопутствующем приеме лекарственных средств в начале исследования и без него была одинаковой.

Аналогичные результаты были получены в 2 меньших исследованиях пациентов с анкилозирующим спондилитом.

В четвертом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 356 пациентов с активным анкилозирующим спондилитом проводили оценку безопасности и эффективности применения препарата Энбрел в дозе 50 мг (2 п/к инъекции по 25 мг) 1 раз в неделю в сравнении с применением препарата в дозе 25 мг 2 раза в неделю. Профили безопасности и эффективности препарата при его применении в дозе 50 мг 1 раз в неделю и 25 мг 2 раза в неделю были одинаковыми.

Пациенты с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом

Оценку эффективности препарата Энбрел у пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом (Нр-АСпа) выполняли в рандомизированном двойном слепом 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании. В исследование было включено 215 пациентов (модифицированная популяция пациентов, включенных в исследование) с активным Нр-АСпа (в возрасте от 18 до 49 лет). При включении пациенты должны были соответствовать критериям американской классификации аксиального спондилоартрита, но не соответствовали критериям модифицированной шкалы Нью-Йорк для анкилозирующего спондилоартрита (АС). Также одним из критериев включения было наличие неадекватного ответа или непереносимости двух и более НПВС. В течение двойного слепого периода пациентам назначали Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю или плацебо в течение 12 недель. Первичным критерием эффективности (по шкале оценки при анкилозирующем спондилите ASAS40) было улучшение на 40% по не менее 3 из 4 категорий шкалы, а также отсутствие ухудшения по 4 блоку. Воспаление оценивали по результатам МРТ крестцово-подвздошного отдела и позвоночника в начале исследования и через 12 недель. После двойного слепого периода наступал открытый период, во время которого все пациенты получали Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю в течение дополнительных 92 недель.

По сравнению с плацебо лечение препаратом Энбрел привело к значительному улучшению ASAS40, ASAS20 и ASAS5/6, также отмечались значительные улучшения по ASAS частичная ремиссия и индекса активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI50). В таблице ниже приведены результаты на 12 неделе исследования.

Результат для оценки эффективности в плацебо-контролируемом исследовании Нр-АСпа: % пациентов, достигших конечной точки

Двойные слепые клинические ответы через 12 недель Плацебо (n=106-109*) Энбрел (n=103-105*)
ASAS**40 15/7 32.4b
ASAS20 36.1 52.4c
ASAS5/6 10.4 33а
ASAS частичное восстановление 11.9 24.8c
BASDAI***50 23.9 43.8b

* Для отдельных пациентов не получено данных для всех конечных точек

** ASAS = шкала оценки при анкилозирующем спондилите

*** Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом

а: р<0.001, b: р<0.01 и c: р<0.05 между Энбрелом и плацебо соответственно

Через 12 недель отмечалось значительное улучшение балла по шкале SPARCC (консорциум Канады по изучению спондилоартрита) для крестцово-подвздошного отдела, оценку результатов проводили по МРТ пациентов, получавших Энбрел. Скорректированное среднее изменение от исходного значения составило 3.8 для группы Энбрел (n=95) по сравнению с 0.8 в группе плацебо (n=105) (р<0.001).

Установлено, что применение препарата Энбрел позволяет получить значительное улучшение по сравнению с исходным значением и плацебо через 12 недель по таким показателям, как качество жизни, связанное с состоянием здоровья, и оценка функционального статуса пациента, включая BASFI (функциональный индекс при анкилозирующем спондилите), балл для общего состояния организма EuroQol 5D и индекс физического здоровья SF-36.

У пациентов с Нр-АСпа, получающих терапию препаратом Энбрел, отмечали явные клинические ответы уже во время первого визита (2 недели), которые сохранялись в течение 24 недель лечения.

Взрослые пациенты с бляшковидным псориазом

Препарат Энбрел рекомендуется применять у пациентов согласно указаниям в разделе "Показания". Пациенты, не отвечавшие на лечение в целевой популяции, определялись при недостаточном ответе (индекс PASI <50 или общая оценка врача (РGА) хуже чем "удовлетворительная") или усугублении заболевания в ходе лечения, а также к ним относились пациенты, получавшие в надлежащей дозе каждый из трех основных видов системных препаратов в течение достаточно длительного периода времени, чтобы произвести оценку эффективности.

Оценка эффективности препарата Энбрел в сравнении с другими видами системной терапии у пациентов с умеренным или тяжелым псориазом (реагирующих на другие виды системной терапии) в исследованиях, непосредственно сравнивающих Энбрел с другими видами системной терапии, не проводилась. Вместо этого эффективность и безопасность препарата Энбрел оценивали в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Первичной конечной точкой оценки эффективности во всех 4 исследованиях была процентная доля пациентов в каждой группе лечения, достигавших PASI 75 (т.е., по меньшей мере, 75% улучшение индекса распространенности и тяжести псориаза относительно исходного уровня) на 2 неделе исследования.

Исследование 1 представляло собой исследование 2 фазы у пациентов в возрасте ≥18 лет с активным, но клинически стабильным бляшковидным псориазом с поражением ≥10% площади поверхности тела. 112 пациентов были рандомизированы на получение препарата Энбрел в дозе 25 мг (n=57) или плацебо (n=55) 2 раза в неделю в течение 24 недель.

В исследовании 2 проводили оценку 652 пациентов с хроническим бляшковидным псориазом, используя те же самые критерии включения, что и в исследовании 1 с добавлением минимального индекса распространенности и тяжести псориаза (PASI), равного 10 при скрининговом обследовании. Препарат Энбрел назначался в дозах 25 мг 1 раз в неделю, 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 2 раза в неделю в течение 6 последовательных месяцев. В течение первых 12 недель лечения пациенты в двойном слепом режиме получали плацебо или одну из трех вышеуказанных доз препарата Энбрел. Спустя 12 недель пациенты группы плацебо в слепом режиме начинали прием препарата Энбрел (в дозе 25 мг 2 раза в неделю); пациенты в активных группах лечения продолжали прием препарата до 24 недели в дозе, изначально полученной при рандомизации.

В исследовании 3 проводили оценку 583 пациентов и использовали критерии, аналогичные критериям включения в исследование 2. В этом исследовании пациенты получали Энбрел в дозе 25 мг или 50 мг либо плацебо 2 раза в неделю в течение 12 недель, после чего все пациенты в открытом режиме дополнительно получали Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю еще в течение 24 недель.

В исследовании 4 проводили оценку 142 пациентов и использовали критерии, аналогичные критериям включения в исследование 2 и 3. В данном исследовании пациенты получали Энбрел в дозе 50 мг или плацебо 1 раз в неделю в течение 12 недель, после чего все пациенты в открытом режиме еще в течение 12 недель получали Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю.

В исследовании 1 на 12 неделе процент пациентов, достигших индекса PASI 75, был статистически достоверно большим в группе, получавшей Энбрел (30%), чем в группе плацебо (2%) (р<0.0001). На 24 неделе 56% пациентов в группе, получавшей Энбрел, достигли индекса PASI 75 по сравнению с 5% пациентов в группе плацебо. Основные результаты исследований 2, 3 и 4 представлены ниже.

Терапевтический ответ у пациентов с псориазом в исследованиях 2, 3 и 4

Ответ (%) Исследование 2
Плацебо (n=166) 12 недель Энбрел
25 мг 2 раза/нед. 50 мг 2 раза/нед.
(n=162) 12 недель (n=162) 24 недели (n=164) 12 недель (n=164) 24 недели
PASI 50 14 58* 70 74* 77
PASI 75 4 34* 44 49* 59
DSGAб, чисто или практически чисто 5 34* 39 49* 55
Ответ (%) Исследование 3 Исследование 4
Плацебо (n=193) 12 недель Энбрел Плацебо (n=46) 12 недель Энбрел
25 мг 2 раза/нед., (n=196) 12 недель 50 мг 2 раза/нед., (n=196) 12 недель 50 мг 1 раз/нед., (n=96) 12 недель 50 мг 1 раз/нед., (n=90) 24 неделиа
PASI 50 9* 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 3* 34* 49* 2 38* 71
DSGAб,чисто или практически чисто 39* 39* 57* 4 39* 64

* р<0.0001 по сравнению с плацебо.

а в исследованиях 2 и 4 на 24 неделе не проводили статистических сравнений с плацебо, поскольку пациенты группы,
первоначально получавшей плацебо, начинали получать Энбрел в дозе 25 мг 2 раза/нед. или 50 мг 1 раз/нед. с 13 по 24 неделю.

б шкала статистической глобальной оценки дерматологом. "Чисто" или "пратически чисто" - 0 или 1 по шкале от 0 до 5.

У пациентов с бляшковидным псориазом, получавших Энбрел, значимый клинический ответ наблюдался во время первого визита (2 недели) и сохранялся в течение 24 недель терапии по сравнению с плацебо.

В исследовании 2 также имелся период отмены исследуемого препарата, в течение которого пациенты, достигавшие как минимум на 24 неделе значения PASI 50 (улучшения на 50%), прекращали терапию. Пациенты, не получая лечение, находились под наблюдением врача с целью выявления синдрома отмены (PASI ≥150% исходного уровня) и для определения времени до рецидива заболевания (при утрате, по крайней мере, половины улучшения, достигнутого в период между исходным уровнем и 24 неделей). В течение периода отмены препарата симптомы псориаза постепенно возвращались, при этом медиана времени до рецидива заболевания составляла 3 мес. Случаев внезапного развития синдрома отмены и серьезных нежелательных явлений, связанных с псориазом, зарегистрировано не было. Были получены данные, свидетельствующие о пользе повторного лечения препаратом Энбрел пациентов, первоначально ответивших на лечение.

В исследовании 3 у большинства пациентов (77%), первоначально рандомизированных на получение препарата Энбрел в дозе 50 мг 2 раза в неделю, при снижении дозы препарата до 25 мг 2 раза в неделю на 12 неделе сохранялся ответ PASI 75 по 36 неделю включительно. У пациентов, получавших в ходе исследования препарат в дозе 25 мг 2 раза в неделю, ответ PASI 75 продолжал улучшаться с 12 по 36 недели.

В исследовании 4 на 12 неделе процент пациентов, достигших индекса PASI 75, был статистически достоверно большим в группе, получавшей Энбрел (38%), чем в группе плацебо (2%) (р<0.0001). У пациентов, получавших Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю в ходе всего исследования, клинический эффект продолжал расти, причем 71% пациентов достигли PASI 75 на 24 неделе.

В долгосрочных (продолжительностью до 34 мес) открытых исследованиях с непрерывным приемом препарата Энбрел, клинические ответы были устойчивы, а безопасность была сопоставимой с таковой в краткосрочных исследованиях.

Анализ данных клинического исследования не выявил каких-либо исходных характеристик заболевания, которые могли бы помочь клиницистам в выборе наиболее подходящего режима дозирования (интермитирующего или непрерывного). Следовательно, выбор интермиттирующей или непрерывной схемы терапии должен оставляться на усмотрение врача и основываться на индивидуальных потребностях пациента.

Антитела к этанерцепту

В сыворотке некоторых пациентов, получавших препарат, были обнаружены антитела к этанерцепту. Все эти антитела не являлись нейтрализующими антителами, и, как правило, их появление носило транзиторный характер. Корреляция между выработкой антител и клиническим ответом или нежелательными явлениями, по-видимому, отсутствует.

У пациентов, получавших этанерцепт в утвержденных дозах в клинических исследованиях до 12 мес, суммарная частота выработки антител против этанерцепта составляла приблизительно 6% у пациентов с ревматоидным артритом, 7.5% - у пациентов с псориатическим артритом, 2% - у пациентов с анкилозирующим спондилитом, 7% - у пациентов с псориазом, 9.7% - у пациентов с детским псориазом и 4.8% - у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.

Как и ожидалось, доля пациентов, у которых вырабатывались антитела к этанерцепту в долгосрочных исследованиях (продолжительностью до 3.5 лет) со временем увеличивается. Тем не менее, в связи с транзиторным характером данного явления, у пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с псориазом частота выявления антител в каждой точке проведения оценки, как правило, была меньше 7%.

В долгосрочном исследовании псориаза, в котором пациенты получали препарат в дозе 50 мг 2 раза в неделю в течение 96 недель, частота выработки антител, наблюдаемая в каждой точке проведения оценки, составляла приблизительно до 9%.

Дети с ювенильным идиопатическим артритом

Оценку безопасности и эффективности препарата Энбрел проводили в исследовании, состоявшем из двух частей, с участием 69 детей с полиартикулярной формой ювенильного идиопатического артрита с различными типами манифестации заболевания (полиартрит, пауциартрит и системное начало). В исследование включались пациенты в возрасте от 4 до 17 лет с полиартикулярной формой ювенильного идиопатического артрита умеренной и высокой активности, которые трудно поддавались лечению, или у которых отмечалась непереносимость метотрексата. Пациенты продолжали получать стабильную дозу одного НПВС и/или преднизона (<0.2 мг/кг/сут или 10 мг максимум). В 1 части исследования все пациенты получали Энбрел в дозе 0.4 мг/кг (максимальная разовая доза 25 мг) п/к 2 раза в неделю. Во 2 части исследования пациенты с клиническим эффектом на 90 день были рандомизированы на продолжение приема препарата Энбрел или начало приема плацебо в течение 4 мес, после чего подвергались оценке на предмет выявления обострения заболевания. Для оценки эффективности терапии использовались критерии ACR Pedi 30 (≥30% улучшение, как минимум, по трем из шести и ≥30% ухудшение не более чем по одному из шести основных критериев ЮРА, включая количество пораженных суставов, ограничение в движении, общую оценку врачом и пациентом/родителями, оценку функциональных нарушений и СОЭ. Обострение заболевания определяли как ≥30% ухудшение по трем из шести основных критериев ЮРА и ≥30% улучшение не более чем по одному из шести основных критериев ЮРА, и минимум два пораженных сустава.

В 1 части исследования 51 пациент из 69 (74%) продемонстрировал клинический ответ и был включен во 2 часть. Во 2 части исследования у 6 из 25 (24%) пациентов, продолжавших получать Энбрел, было зарегистрировано обострение заболевания по сравнению с 20 из 26 (77%) пациентов, получавших плацебо (р=0.007). С начала 2 части исследования медиана времени до обострения заболевания составляла ≥116 дней для пациентов, получавших Энбрел, и 28 дней для пациентов, получавших плацебо. Из пациентов, продемонстрировавших клинический ответ через 90 дней и включенных во 2 часть исследования, некоторые и далее получали Энбрел и продолжали демонстрировать улучшение с 3 по 7 мес, в то время как пациенты, получавшие плацебо, не демонстрировали улучшения.

В открытом расширенном исследовании безопасности 58 детей из упомянутого выше исследования (в возрасте на момент включения от 4 лет) продолжили получать Энбрел до 10 лет. При долгосрочном применении частота серьезных нежелательных явлений и серьезных инфекций не увеличивалась.

Оценку долгосрочной безопасности монотерапии препаратом Энбрел (n=103), комбинации Энбрела и метотрексата (n=294) или монотерапии метотрексатом (n=197) проводили в течение 3 лет с участием 594 детей в возрасте от 2 до 18 лет с ювенильным идиопатическим артритом (из которых 39 детей были в возрасте от 2 до 3 лет). В целом, у пациентов, получавших этанерцепт, чаще регистрировались инфекции по сравнению с монотерапией метотрексатом (3.8 vs 2%), причем инфекции, связанные с применением этанерцепта, носили более тяжелый характер.

В другом открытом несравнительном исследовании 60 пациентов с распространенным олигоартритом (15 пациентов в возрасте от 2 до 4 лет, 23 пациента в возрасте от 5 до 11 лет и 22 пациента в возрасте от 12 до 17 лет), 38 пациентов с артритом, связанным с энтезитом (в возрасте от 12 до 17 лет) и 29 пациентов с псориатическим артритом (в возрасте от 12 до 17 лет) получали Энбрел в дозе 0.8 мг/кг (максимальная доза составляла 50 мг) 1 раз в неделю в течение 12 недель. Большинство пациентов каждого подтипа ЮИА отвечали критериям ACR Pedi 30 и демонстрировали клиническое улучшение по вторичным конечным точкам (таким как, количество болезненных при пальпации суставов и общая оценка врача). Профиль безопасности препарата был сопоставим с профилем безопасности в других исследованиях пациентов с ЮИА.

Исследования по оценке влияния продолжительной терапии препаратом Энбрел на пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, у которых не наблюдалось терапевтического ответа в течение 3 мес после начала терапии препаратом Энбрел, не проводились. Кроме того, у пациентов с ЮИА не проводились исследования по оценке влияния прекращения применения препарата или снижения его рекомендуемой дозы после длительного применения.

Дети с бляшковидным псориазом

Оценку эффективности препарата Энбрел проводили в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 211 пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени (количество баллов по шкале РGА ≥3, включая BSA ≥10% и PASI ≥12). Пациенты, соответствовавшие критериям включения в данное исследование, ранее проходили фото- или системную терапию, или местная терапия была недостаточно эффективна.

Пациенты получали Энбрел в дозе 0.8 мг/кг (до 50 мг) или плацебо 1 раз в неделю в течение 12 недель. На 12 неделе исследования положительная динамика (например, PASI 75) отмечалась у большего количества пациентов, рандомизированных на получение препарата Энбрел, по сравнению с плацебо.

Исходы бляшковидного псориаза у детей на 12 неделе терапии

Энбрел 0.8 мг/кг 1 раз в неделю (n=106) Плацебо (n=105)
PASI 75, n (%) 60 (57%)а 12 (11%)
PASI 50, n (%) 79 (75%)а 24 (23%)
sPGA "чисто" или "минимальные
поражения", n (%)
56 (53%)а 14 (13%)

sPGA - статическая глобальная оценка врача

а р<0.0001 по сравнению с плацебо.

По окончании 12-недельного двойного слепого периода лечения все пациенты дополнительно получали Энбрел в дозе 0.8 мг/кг (до 50 мг) 1 раз в неделю в течение 24 недель. Ответы, зарегистрированные в ходе открытого периода, были аналогичны ответам, наблюдавшимся в течение двойного слепого периода.

В течение периода рандомизированной отмены препарата у значительно большего количества пациентов, повторно рандомизированных на получение плацебо, регистрировался рецидив заболевания (утрата ответа PASI 75) по сравнению с пациентами, повторно рандомизированными в группу Энбрела. При продолжении терапии ответы сохранялись в течение 48 недель.

Оценку безопасности и эффективности долгосрочного применения препарата Энбрел в дозе 0.8 мг/кг (до 50 мг) 1 раз в неделю проводили в открытом расширенном клиническом исследования с участием 181 пациента в детском возрасте с бляшковидным псориазом в течение 2 лет, которое проводилось по окончании 48-недельного исследования, описанного выше. Опыт длительного применения препарата Энбрел, как правило, был сопоставим с таковым, полученным в первоначальном 48-недельном исследовании, и не выявил каких-либо новых сведений по безопасности.

Фармакокинетика

Содержание этанерцепта в сыворотке крови определяли с помощью ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA), который может выявлять как вступающие в реакцию продукты разложения, так и исходное соединение.

Всасывание

Этанерцепт медленно абсорбируется из места п/к инъекции, достигая Cmax приблизительно через 48 ч после приема однократной дозы. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При введении дозы препарата Энбрел 2 раза в неделю достигаются в 2 раза более высокие Css, чем после однократной дозы. После однократного п/к введения препарата Энбрел в дозе 25 мг средняя Cmax в плазме составляет 1.65±0.66 мкг/мл, AUC - 235±96.6 мкг×ч/мл.

Профиль средних концентраций в сыворотке крови в равновесном состоянии у пациентов, получавших лечение по поводу РА, при применении препарата Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю (n=21) в сравнении с применением препарата в дозе 25 мг 2 раза в неделю (n=16) выглядел следующим образом: Сmах - 2.4 мг/л vs 2.6 мг/л, Cmin - 1.2 мг/л vs 1.4 мг/л, и парциальная AUC - 297 мг×ч/л vs 316 мг×ч/л. В открытом, перекрестном исследовании с однократным введением препарата и двумя схемами лечения у здоровых добровольцев было установлено, что однократное введение этанерцепта в дозе 50 мг/мл биоэквивалентно двум одновременным инъекциям по 25 мг/мл.

В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC этанерцепта в равновесном состоянии у пациентов с анкилозирующим спондилитом составляли 466 мкг×ч/мл и 474 мкг×ч/мл при введении препарата Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю (n=154) и 25 мг 2 раза в неделю (n=148), соответственно.

Распределение

Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Среднее значение Vd составляет 7.6 л, в то время как Vd при равновесном состоянии составляет 10.4 л.

Официальных исследований зависимости фармакокинетических показателей от дозы не проводилось, однако при применении препарата явного насыщения клиренса в указанном диапазоне доз не наблюдалось.

Выведение

Из организма этанерцепт выводится медленно. T1/2 длительный (около 70 ч). У пациентов с ревматоидным артритом клиренс равен приблизительно 0.066 л/ч, что несколько ниже его значения 0.11 л/ч у здоровых добровольцев. Фармакокинетические характеристики этанерцепта у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и псориазом сходны.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Несмотря на то, что после введения этанерцепта, меченого радиоактивным изотопом, больным и здоровым добровольцам выведение радиоактивности происходит с мочой, повышения концентрации этанерцепта у пациентов с острой почечной недостаточностью не наблюдалось. Наличие почечной недостаточности не требует изменения дозы препарата.

Повышение концентрации этанерцепта у пациентов с острой печеночной недостаточностью не наблюдалось. Наличие печеночной недостаточности не требует изменения дозы препарата.

Влияние пожилого возраста изучали с помощью популяционного фармакокинетического анализа концентраций этанерцепта в сыворотке крови. Клиренс и Vd этанерцепта в группе пациентов в возрасте от 65 до 87 лет сходны с таковыми у пациентов в возрасте до 65 лет.

В исследовании применения препарата Энбрел у пациентов с полиартикулярной формой ювенильного идиопатического артрита 69 пациентам (в возрасте от 4 до 17 лет) вводили Энбрел в дозе 0.4 мг/кг 2 раза в неделю в течение 3 мес. Профили концентраций в сыворотке крови были аналогичны таковым у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. У детей младшего возраста (в возрасте 4 года) наблюдался сниженный клиренс (который повышался при нормализации массы тела) по сравнению с детьми старшего возраста (12 лет) и взрослыми. Моделирование позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10-17 лет) и взрослых пациентов концентрация этанерцепта в сыворотке крови примерно одинакова, а у детей младшего возраста она будет существенно ниже.

Детям с бляшечным псориазом (в возрасте от 4 до 17 лет) вводили этанерцепт в дозе 0.8 мг/кг (до максимальной дозы 50 мг в неделю) 1 раз в неделю в течение 48 недель. Средние минимальные Css препарата в сыворотке крови на 12, 24 и 48 неделе колебались в диапазоне от 1.6 до 2.1 мкг/мл. Средние концентрации у детей с бляшковидным псориазом были сходны с концентрациями, наблюдавшимся у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (которые получали этанерцепт в дозе 0.4 мг/кг 2 раза в неделю, максимальная доза до 50 мг в неделю). Значения этих показателей совпадали с таковыми у взрослых пациентов с псориазом, которым этанерцепт вводился в дозе 25 мг 2 раза в неделю.

Показания к применению

Ревматоидный артрит

В комбинации с метотрексатом Энбрел назначается взрослым при лечении активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным.

Энбрел может назначаться в виде монотерапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата.

Энбрел показан для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапию метотрексатом.

Установлено, что Энбрел как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом замедляет рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов и улучшает функциональную активность.

Ювенильный идиопатический полиартрит

Лечение полиартрита (с положительным или отрицательным ревматоидным фактором) и распространенного олигоартрита у детей и подростков с 2-летнего возраста при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата.

Лечение псориатического артрита у подростков с 12 лет при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата.

Лечение артрита, ассоциированного с энтезитом, у подростков с 12 лет при недостаточной эффективности или непереносимости традиционной терапии.

Применение препарата Энбрел у детей в возрасте до 2 лет не изучалось.

Псориатический артрит

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, когда ответ на предшествующую терапию болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами оказался недостаточным. Установлено, что Энбрел улучшает функциональную активность у пациентов с псориатическим артритом и замедляет рентгенологическое прогрессирование деструкции периферических суставов у пациентов с симметричными полиартикулярными формами заболевания.

Анкилозирующий спондилит

Лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом при недостаточной эффективности традиционной терапии.

Нерентгенографический аксиальный спондилоартрит

Лечение взрослых пациентов с тяжелым течением нерентгенографического аксиального спондилоартрита, у которых имеются объективные признаки воспаления, подтвержденные повышением концентрации С-реактивного белка (СРБ) и/или данными МРТ-сканирования, а также отмечался неадекватный ответ на НПВС.

Бляшковидный псориаз

Лечение взрослых с бляшковидным псориазом средней и тяжелой степени при неэффективности, противопоказаниях или непереносимости другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию (псорален и УФ А).

Бляшковидный псориаз в детском возрасте

Лечение хронического бляшковидного псориаза тяжелой степени у детей и подростков с 6 лет при недостаточной эффективности или непереносимости другой системной терапии или фототерапии.

Режим дозирования

Лечение препаратом Энбрел должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического полиартрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита или псориаза. Пациентам, получающим Энбрел, следует выдавать карту наблюдения пациента.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза препарата Энбрел составляет 25 мг 2 раза в неделю. Подтверждена безопасность и эффективность и альтернативной схемы ведения препарата - 50 мг 1 раз в неделю.

Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и нерентгенографический аксиальный спондилоартрит

Рекомендуемая доза препарата Энбрел составляет 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Для всех вышеуказанных показаний имеются данные, свидетельствующие о том, что клинический ответ, как правило, достигается в течение 12 недель после начала терапии. Непрерывную терапию следует проводить с осторожностью у пациентов без улучшения в течение этого времени.

Бляшковидный псориаз

Рекомендуемая доза препарата Энбрел составляет 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. В качестве альтернативы можно назначать Энбрел по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении не более 12 недель. При необходимости продолжения лечения Энбрел может быть назначен в дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. Терапию препаратом Энбрел следует проводить до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия (как правило, до 24 недель). Длительность терапии у некоторых пациентов может превышать 24 недели. Если спустя 12 недель лечения положительной динамики не наблюдается, то введение препарата следует прекратить. При необходимости повторного назначения препарата Энбрел, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Препарат следует вводить в дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста (>65 лет) коррекция дозы не требуется. Дозировка и способ введения препарата - аналогично таковым у взрослых в возрасте 18-64 года.

Дети

Ювенильный идиопатический артрит

Рекомендуемая доза составляет 0.4 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 25 мг) 2 раза в неделю п/к с интервалами 3-4 дня между дозами или 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг) 1 раз в неделю. Лечение препаратом следует прекратить, если после 4 мес терапии не наблюдается положительной динамики.

Официальные клинические исследования у детей в возрасте от 2 до 3 лет не проводились. Тем не менее, немногочисленные данные по безопасности, полученные из реестра данных пациентов, свидетельствуют о том, что профиль безопасности препарата у детей в возрасте от 2 до 3 лет аналогичен профилю безопасности у взрослых и у детей в возрасте 4 года и старше при применении препарата в дозе 0.8 мг/кг п/к 1 раз в неделю.

Как правило, Энбрел не применяется для лечения ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте до 2 лет.

Бляшковидный псориаз у детей (в возрасте 6 лет и старше)

Рекомендуемая доза составляет 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг) 1 раз в неделю не более 24 недель. Лечение препаратом следует прекратить, если после 12 недель терапии не наблюдается положительной динамики.

При необходимости повторного назначения препарата Энбрел следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Доза препарата - 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг) 1 раз в неделю.

Как правило, Энбрел не применяется для лечения бляшковидного псориаза у детей в возрасте до 6 лет.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции в месте введения препарата (боль, припухлость, зуд, покраснение и кровотечение в месте прокола), инфекции (верхних дыхательных путей, бронхит, мочевого пузыря и кожных покровов), аллергические реакции, образование аутоантител, зуд и повышение температуры.

При применении препарата Энбрел также регистрировались случаи серьезных нежелательных реакций. Антагонисты ФНО, такие как Энбрел, угнетают иммунную систему, поэтому их применение может оказать отрицательное влияние на защитные механизмы организма против инфекций и злокачественных новообразований. Развитие серьезных инфекций отмечается менее чем у 1 из 100 пациентов, получающих Энбрел. Сообщалось о случаях летальных и угрожающих жизни инфекций и сепсиса. При применении препарата Энбрел также были зарегистрированы случаи развития злокачественных новообразований различной локализации, включая рак молочной железы, легких, кожных покровов и лимфатических узлов (лимфома).

Были также зарегистрированы случаи серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакций, включавшие редкие сообщения о панцитопении и очень редкие - об апластической анемии. Центральные и периферические демиелинизирующие заболевания при применении препарата Энбрел наблюдались редко и очень редко, соответственно. Регистрировались редкие случаи волчанки, патологических состояний, связанных с волчанкой и васкулита.

Представленный ниже перечень нежелательных явлений основан на данных клинических исследований у взрослых и опыте пострегистрационного применения препарата.

Нежелательные реакции сгруппированы по системам органов и частоте (прогнозируемое количество пациентов, у которых может развиться реакция) с использованием следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (по имеющимся данным частоту установить невозможно).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, цистит, инфекции кожи)*; нечасто - серьезные инфекции (включая пневмонию, флегмону, септический артрит, сепсис и паразитарные инфекции)*; редко - туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные и атипичные микобактериальные инфекции и заболевания, вызванные Legionellа)*; неизвестно - инфекции, вызванные Listeria, реактивация гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - немеланомный рак кожи*; редко - лимфома, меланома; неизвестно - лейкемия, карцинома из клеток Меркеля.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения; редко - анемия, лейкопения, нейтропения, панцитопения*; очень редко - апластическая анемия*.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции, образование аутоантител*; нечасто - системный васкулит (включая васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами); редко - серьезные аллергические/анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, бронхоспазм), саркоидоз; неизвестно - синдром активации макрофагов*, усугубление симптомов дерматомиозита.

Со стороны нервной системы: редко - судороги, симптомы демиелинизации в ЦНС, сходные с наблюдающимися при рассеянном склерозе или состоянием локальной демиелинизации, такие как неврит зрительного нерва и поперечный миелит; очень редко - периферические демиелинизирующие заболевания, включая синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, демиелинизирующую полиневропатию и мультифокальную моторную невропатию.

Со стороны органа зрения: нечасто - увеит, склерит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - усугубление застойной сердечной недостаточности.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальные заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких)*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных ферментов, аутоиммунный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд; нечасто - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, псориазоподобная сыпь, псориаз (включая дебют заболевания или ухудшение и пустулезное поражение, в основном, ладоней и подошв); редко - кожные формы васкулита (включая лейкоцитокластический васкулит), синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - подострая форма красной волчанки, дискоидная форма красной волчанки, волчаночноподобный синдром.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - местные реакции после инъекций (включая кровотечение, образование подкожной гематомы, эритему, зуд, боль, припухлость)*; часто - лихорадка.

* см. подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

129 новых злокачественных новообразований различного вида было зарегистрировано у 4114 пациентов с ревматоидным артритом, получавших Энбрел в ходе клинических исследований продолжительностью до 6 лет, включая 231 пациента, получавшего Энбрел в комбинации с метотрексатом в 2-летнем исследовании с активным контролем. Полученные в этих клинических исследованиях значения частоты и заболеваемости соответствовали значениям, ожидаемым для исследуемой популяции. В клинических исследованиях продолжительностью до 2 лет с участием 240 пациентов с псориатическим артритом, получавших Энбрел, было зарегистрировано всего 2 случая злокачественных новообразований. В клинических исследованиях с участием 351 пациента с анкилозирующим спондилитом, продолжительность которых превышала 2 года, было зарегистрировано 6 случаев злокачественных новообразований у пациентов, получавших Энбрел. В группе, включавшей 2711 пациентов с бляшечным псориазом, получавших Энбрел в двойных слепых, открытых исследованиях продолжительностью до 2.5 лет, было зарегистрировано 30 случаев злокачественных новообразований и 43 случая немеланомного рака кожи.

В группе, состоявшей из 7416 пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и псориазом, получавших лечение препаратом Энбрел в клинических исследованиях, было зарегистрировано 18 случаев развития лимфомы.

В период пострегистрационного наблюдения также сообщалось о развитии злокачественных новообразований различной локализации (включая рак молочной железы и легких, а также лимфому).

Реакции в месте введения препарата

У пациентов с ревматическими заболеваниями, получавших Энбрел, отмечалась значительно более высокая частота развития реакций в месте введения препарата по сравнению с группой плацебо (36% vs 9%). Реакции в месте введения препарата, как правило, развивались в первый месяц применения. Средняя длительность реакций составляла приблизительно от 3 до 5 дней. В большинстве случаев лечение, в связи с развитием реакций в месте введения препарата, в группах, получавших Энбрел, не проводилось. Большинство пациентов, которым все же назначали лечение по данному поводу, получали средства для наружного применения (такие как кортикостероиды) или антигистаминные препараты внутрь. Кроме того, у некоторых пациентов отмечалось повторное развитие реакций в месте введения препарата, характеризующееся развитием реакции как в месте последней, так и предшествующей инъекции. Как правило, данные реакции носили транзиторный характер и при лечении повторно не развивались.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с бляшечным псориазом в течение первых 12 недель лечения примерно у 13.6% пациентов, получавших лечение препаратом Энбрел, развивались реакции в месте введения препарата по сравнению с 3.4% пациентов, получавших плацебо.

Серьезные инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях повышения частоты развития серьезных инфекций (фатальных, угрожающих жизни или требующих госпитализации или в/в введения антибиотиков) не отмечалось. Серьезные инфекции (включавшие абсцесс [различной локализации], бактериемию, бронхит, бурсит, воспаление подкожной клетчатки, холецистит, дивертикулит, эндокардит [подозреваемый], гастроэнтерит, гепатит В, Herpes zoster, язву нижней конечности, инфекцию ротовой полости, остеомиелит, отит, перитонит, пневмонию, пиелонефрит, сепсис, септический артрит, синусит, инфекцию кожных покровов, язву кожных покровов, инфекцию мочевыводящих путей, васкулит и раневую инфекцию) были зарегистрированы у 6.3% пациентов с ревматоидным артритом, получавших Энбрел до 48 мес. В 2-летнем исследовании с активным контролем, в котором пациенты получали монотерапию препаратом Энбрел, монотерапию метотрексатом или Энбрел в комбинации с метотрексатом, частота серьезных инфекций в разных группах была одинаковой. Тем не менее, нельзя исключать вероятность того, что применение препарата Энбрел в комбинации с метотрексатом может сопровождаться повышением частоты развития инфекций.

В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 24 недель различий в частоте развития инфекций у пациентов, получавших Энбрел и плацебо для лечения бляшечного псориаза, выявлено не было. Серьезные инфекции, развивавшиеся у пациентов, получавших Энбрел, включали: воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, пневмонию, холецистит, остеомиелит, гастрит, аппендицит, стрептококковый фасциит, миозит, септический шок, дивертикулит и абсцесс. В двойных слепых, открытых исследованиях псориатического артрита серьезная инфекция (пневмония) была зарегистрирована у 1 пациента.

При применении препарата Энбрел сообщалось о развитии серьезных и фатальных инфекций; эти инфекции были вызваны бактериями, микобактериями (включая туберкулез), вирусами и грибами. В некоторых случая у пациентов, с предрасполагающими основными заболеваниями (например, сахарным диабетом, застойной сердечной недостаточностью, с активными или хроническими инфекциями в анамнезе) помимо ревматоидного артрита, инфекции развивались в течение нескольких недель после начала лечения препаратом Энбрел. Лечение препаратом Энбрел может повышать смертность у пациентов с подтвержденным сепсисом.

При лечении препаратом Энбрел отмечалось развитие оппортунистических инфекций, включая инвазивную грибковую, паразитарную (в т.ч. вызванную простейшими), бактериальную (в т.ч. вызванную листериями и легионеллами), а также атипичную микобактериальную инфекцию. В объединенных данных клинических исследований общая частота оппортунистических инфекций у 15 402 пациентов, получавших Энбрел, составляла 0.09%. Частота явлений с поправкой на объем применения препарата составляла 0.06 явлений на 100 пациенто-лет. В период пострегистрационного применения препарата приблизительно половина всех клинических случаев оппортунистических инфекций во всем мире была обусловлена инвазивными грибковыми инфекциями. Чаще всего регистрировались инвазивные грибковые инфекции, вызванные грибками рода Pneumocystis и Aspergillus. Инвазивные грибковые инфекции лежали в основе более половины летальных исходов пациентов с оппортунистическими инфекциями. Большинство летальных исходов были зарегистрированы у пациентов с пневмонией, вызванной Pneumocystis, системной грибковой инфекцией неустановленной этиологии и аспергиллезом.

Аутоантитела

У взрослых пациентов с целью обнаружения аутоантител проводился анализ образцов сыворотки крови, взятых в разные временные точки. Среди пациентов с ревматоидным артритом, у которых проводилось определение антинуклеарных антител (AHA), доля пациентов, у которых впервые был получен положительный результат теста на антинуклеарные антитела (≥1:40), была выше у пациентов, получавших Энбрел (11%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (5%). Доля пациентов, у которых впервые отмечалась выработка антител к двухспиральной ДНК, также была выше при оценке с помощью радиоиммунологического анализа (15% пациентов, получавших Энбрел, по сравнению с 4% пациентов, получавшими плацебо) и с помощью иммунофлуоресцентного анализа на клетках Crithidia luciliae (3% пациентов, получавших Энбрел, по сравнению с отсутствием антител к двухспиральной ДНК у пациентов, получавших плацебо). Доля пациентов, получавших Энбрел, у которых отмечалась выработка антикардиолипиновых антител, увеличивалась аналогичным образом по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Влияние длительного лечения препаратом Энбрел на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.

У пациентов, включая пациентов с ревматоидным артритом с положительным ревматоидным фактором, были зарегистрированы редкие случаи образования других аутоантител в сочетании с волчаночноподобным синдромом или сыпью, сходной с подострой кожной формой красной волчанки или дискоидной формой красной волчанки (по данным клинического обследования и биопсии).

Панцитопения и апластическая анемия

В течение периода пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы случаи панцитопении и апластической анемии; некоторые из них имели летальный исход.

Интерстициальная болезнь легких

В течение периода пострегистрационного применения были зарегистрированы случаи интерстициальной болезни легких (включая пневмонию и легочный фиброз); некоторые из них имели летальный исход.

Совместное применение с анакинрой

В исследованиях, в которых взрослые пациенты одновременно получали Энбрел и анакинру, наблюдалась более высокая частота серьезных инфекций по сравнению с применением препарата Энбрел в качестве монотерапии, и у 2% пациентов (3/139) отмечалось развитие нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мм3). У одного пациента с нейтропенией наблюдалось развитие воспаления подкожной клетчатки, разрешившееся при госпитализации.

Нежелательные явления у детей с ювенильным идиопатическим артритом

В целом, частота и виды нежелательных явлений у детей с ювенильным идиопатическим артритом были схожи с таковыми у взрослых пациентов. Отличия от взрослых и другие характерные особенности приведены ниже.

Как правило, инфекции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 18 лет, были легкой степени выраженности, а их виды не противоречили тем, которые обычно встречаются среди амбулаторных больных. Зарегистрированные серьезные нежелательные явления включали ветряную оспу с симптомами, характерными для асептического менингита, которые разрешились без осложнений, аппендицит, гастроэнтерит, депрессию/расстройство личности, язву кожных покровов, эзофагит/гастрит, септический шок, вызванный стрептококками группы А, тканей и послеоперационной раны.

В одном исследовании с участием детей в возрасте от 4 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом у 43 из 69 (62%) детей отмечалось развитие инфекции на фоне терапии препаратом Энбрел на протяжении 3 мес исследования (1 открытая часть исследования), при этом частота и тяжесть инфекций у 58 пациентов, завершивших 12-месячный открытый период дополнительного лечения, была аналогичной. Виды и процентное соотношение нежелательных явлений у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом были схожи с данными, наблюдавшимися в исследованиях у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, причем большинство нежелательных явлений были легкой степени тяжести. Некоторые нежелательные явления регистрировались чаще среди 69 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, получавших Энбрел в течение 3 мес, в сравнении с 349 взрослыми пациентами с ревматоидным артритом. Эти явления включали: головную боль (19% пациентов, 1.7 явления на пациенто-год), тошноту (9%, 1 явление на пациенто-год), боль в животе (19%, 0.74 явления на пациенто-год) и рвоту (13%, 0.74 явления на пациенто-год).

В клинических исследованиях ювенильного идиопатического артрита было зарегистрировано 4 случая развития синдрома активации макрофагов.

В период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы случаи воспалительного заболевания кишечника и увеита у пациентов с ЮИА, получавших лечение препаратом Энбрел, включая очень небольшое количество случаев, свидетельствовавших о возобновлении реакций при повторном назначении препарата.

Нежелательные явления у детей с бляшковидным псориазом

В ходе 48-недельного исследования, проводившегося с участием 211 детей в возрасте от 4 до 17 лет с бляшковидным псориазом, зарегистрированные нежелательные явления были схожи с явлениями, наблюдавшиеся в предыдущих исследованиях у взрослых пациентов с бляшковидным псориазом.

Предоставление сведений о подозреваемых нежелательных реакциях

Предоставление данных о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения между пользой и риском при применении данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью национальной системы регистрации нежелательных реакций.

Противопоказания к применению

— сепсис или риск возникновения сепсиса;

— повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту препарата;

— не следует начинать лечение препаратом Энбрел у пациентов при наличии у них инфекции в активной стадии, включая хронические или локализованные инфекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследованиях эмбриофетотоксичности, проведенных на крысах и кроликах, доказательств повреждающего действия на плод или новорожденных крысят получено не было. Исследования по применению препарата Энбрел у беременных женщин не проводились. Таким образом, применение препарата Энбрел при беременности не рекомендуется.

Этанерцепт проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в сыворотке крови новорожденных, рожденных от матерей, получавших Энбрел при беременности. Клиническое влияние этого факта неизвестно, однако такие дети могут иметь повышенную чувствительность к инфекциям. Как правило, не рекомендуется введение живых вакцин новорожденным в течение 16 недель после того, как их матери получили последнюю дозу препарата Энбрел.

Сообщалось, что этанерцепт выделяется с грудным молоком у женщин после п/к применения. У лактирующих крыс после п/к введения этанерцепт выделялся с молоком и определялся в сыворотке детенышей. Поскольку иммуноглобулины, как и многие другие препараты, могут выделяться с грудным молоком, следует решать вопрос либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении применения препарата Энбрел, принимая во внимание важность грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.

Доклинические данные о пери- и постнатальной токсичности этанерцепта, а также о влиянии этанерцепта на фертильность и общую репродуктивную функцию отсутствуют.

Применение при нарушениях функции печени
При нарушении функции печени нет необходимости корректировать дозу.
Применение при нарушениях функции почек
При нарушении функции почек нет необходимости корректировать дозу.
Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста (>65 лет) коррекция дозы не требуется. Дозировка и способ введения препарата - аналогично таковым у взрослых в возрасте 18-64 года.

Применение у детей

Энбрел не применяется для лечения ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте до 2 лет и для лечения бляшечного псориаза у детей в возрасте до 6 лет.

Особые указания

Инфекции

Необходимо провести обследование пациентов на предмет наличия инфекций до начала применения препарата Энбрел, в ходе лечения и после окончания курса терапии, принимая во внимание среднюю продолжительность Т1/2 этанерцепта, равную примерно 70 ч (7-300 ч).

При применении препарата Энбрел сообщалось о тяжелых инфекциях, сепсисе, туберкулезе и оппортунистических инфекциях, включая инвазивные грибковые инфекции, листериоз и легионеллез. Эти инфекции были вызваны бактериями, микобактериями, грибами, вирусами и паразитами (в т.ч. простейшими). В ряде случаев неправильная диагностика специфических грибковых и других оппортунистических инфекций приводила к запоздалому назначению необходимого лечения и, в некоторых случаях, летальному исходу. При обследовании пациентов нужно принимать во внимание возможность развития у них оппортунистических инфекций (например, эндемичных микозов).

Пациенты, у которых на фоне лечения препаратом Энбрел развиваются новые инфекции, должны находиться под тщательным наблюдением. Если у пациента развивается тяжелая инфекция, то применение препарата Энбрел следует прервать. Оценка безопасности и эффективности применения препарата Энбрел у пациентов с хроническими инфекциями не проводилась. С осторожностью следует назначать Энбрел пациентам с частыми или хроническими инфекциями в анамнезе или имеющим основное заболевание, которое может способствовать развитию инфекций (например, прогрессирующий или плохо контролируемый сахарный диабет).

Туберкулез

У пациентов, получавших Энбрел, были зарегистрированы случаи активного туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез внелегочной локализации.

До назначения препарата Энбрел все пациенты должны быть обследованы на наличие активного и латентного туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза относительно заболевания туберкулезом или наличия контактов с больными туберкулезом в прошлом, а также данных о предшествующей и/или проводимой в настоящее время иммуносупрессивной терапии. У всех пациентов следует провести соответствующие скрининговые исследования: туберкулиновый кожный тест и рентгенографию легких (перечень обследований может регулироваться действующими в регионе рекомендациями). В карте наблюдения пациента необходимо сделать отметку о проведении данных процедур. Следует учитывать возможность ложноотрицательного туберкулинового теста, особенно у пациентов в тяжелом состоянии или у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Не следует проводить терапию препаратом Энбрел при наличии у пациента активного туберкулеза. В случае наличия неактивного (латентного) туберкулеза перед началом терапии препаратом Энбрел необходимо назначение противотуберкулезной терапии в соответствии с локальными рекомендациями. В этом случае следует тщательно проанализировать соотношение пользы и риска лечения препаратом Энбрел.

Все пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу при появлении на фоне лечения препаратом Энбрел или после него симптомов, характерных для туберкулеза (например, упорного кашля, истощения/уменьшения массы тела, субфебрилитета).

Реактивация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (HBV) и получавших ингибиторы ФНО, включая Энбрел. Данные случаи включали сообщения о реактивации вируса гепатита В у anti-HBc-позитивных HBsAg-негативных пациентов. Перед началом применения препарата Энбрел необходимо провести обследование пациентов на наличие НВV-инфекции. Пациентам с положительным результатом теста на вирус гепатита В рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита В. Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Энбрел у пациентов, ранее инфицированных HBV. Необходимо проводить контроль состояния данных пациентов на предмет развития симптомов активации НВV-инфекции в ходе лечения и в течение нескольких недель после окончания курса терапии. Достоверных данных o HBV-инфицированных пациентах, получавших лечение противовирусными препаратами совместно с антагонистами ФНО, недостаточно. При появлении у них симптомов этого заболевания, следует прекратить применение препарата Энбрел и провести эффективную противовирусную терапию с соответствующим поддерживающим лечением.

Обострение гепатита С

Зарегистрированы случаи обострения гепатита С у пациентов, получавших терапию препаратом Энбрел. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Энбрел у пациентов с гепатитом С в анамнезе.

Сочетание с анакинрой

Комбинированная терапия препаратом Энбрел и анакинрой ассоциировалась с повышенным риском развития тяжелых инфекций и нейтропении. Совместное применение данных препаратов не продемонстрировало клинического преимущества и, поэтому не рекомендуется.

Сочетание с абатацептом

В клинических исследованиях одновременное применение абатацепта и препарата Энбрел сопровождалось повышением частоты развития серьезных нежелательных явлений. Совместное применение данных препаратов не продемонстрировало клинического преимущества, и поэтому не рекомендуется.

Аллергические реакции

Защитный колпачок иглы шприца содержит в своем составе латекс (сухая натуральная резина), который может вызывать развитие реакций гиперчувствительности при манипуляциях с ним или при введении препарата Энбрел лицам с известной или предполагаемой гиперчувствительностью к латексу.

Аллергические реакции часто регистрировались при применении препарата Энбрел. Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу. Кроме того, сообщалось об аллергических реакциях тяжелого течения. При любых тяжелых аллергических или анафилактических реакциях следует немедленно прекратить применение препарата Энбрел и начать соответствующее лечение.

Иммуносупрессия

При терапии антагонистами ФНО, в т.ч. препаратом Энбрел, существует возможность угнетения защитных механизмов организма человека против инфекций и злокачественных новообразований, поскольку ФНО участвует в процессах воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ. Однако в исследовании, в котором принимали участие 49 взрослых пациентов с ревматоидным артритом, не было выявлено случаев угнетения гиперчувствительности замедленного типа, падения уровня иммуноглобулина или изменения численности популяции клеток-эффекторов на фоне лечения препаратом Энбрел.

У 2 детей с ювенильным идиопатическим артритом отмечалось развитие ветряной оспы и симптомов асептического менингита, которые разрешились без осложнений. Пациентам, подвергшимся значительному воздействию вируса ветряной оспы, следует временно прекратить применение препарата Энбрел и назначить профилактическое лечение иммуноглобулином против вируса Varicella zoster.

Оценка безопасности и эффективности препарата Энбрел у пациентов с иммуносупрессией не проводилась.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В период пострегистрационного наблюдения были получены отчеты о различных злокачественных новообразованиях (включая карциному молочной железы и легкого, а также лимфому).

У пациентов, принимавших антагонисты ФНО в контролируемых клинических исследованиях, чаще отмечалось развитие лимфомы по сравнению с пациентами контрольных групп. С другой стороны, эти случаи были редкими, а период наблюдения за пациентами из группы плацебо был короче, чем за пациентами, получавшими лечение антагонистами ФНО. В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, проходивших лечение антагонистами ФНО, были зарегистрированы случаи лейкемии. Существует высокий риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом - затяжной, высокоактивной воспалительной болезнью, которая осложняет оценку риска.

В свете современных знаний нельзя исключить возможный риск развития лимфом, лейкемии или других гемопоэтических или солидных злокачественных новообразований у пациентов, получающих антагонисты ФНО. Необходимо соблюдать осторожность при назначении антагонистов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.

В ходе пострегистрационных исследований сообщалось о случаях образования злокачественных опухолей (некоторые со смертельным исходом) среди детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), получавших лечение антагонистами ФНО, включая Энбрел (начало терапии в возрасте ≤18 лет). Приблизительно половину случаев составляли лимфомы. Другие случаи были представлены рядом различных злокачественных опухолей, включавшим редкие виды злокачественных новообразований, как правило, связанных с иммуносупрессией. Нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, получающих лечение антагонистами ФНО.

Рак кожи

У пациентов, получавших лечение антагонистами ФНО, включая Энбрел, были зарегистрированы случаи развития меланомы и немеланомного рака кожи (НМРК). В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших Энбрел, регистрировались редкие случаи карциномы Меркеля. Для всех пациентов, входящих в группу риска, рекомендуется периодическое обследование кожных покровов.

Объединяя результаты контролируемых клинических исследований, было установлено, что у пациентов, получавших Энбрел (особенно у пациентов с псориазом), отмечалось большее количество случаев НМРК по сравнению с контрольными группами.

Вакцинация

Не следует вводить живые вакцины на фоне лечения препаратом Энбрел. Данные по вторичному инфицированию при применении живых вакцин у пациентов, получающих препарат Энбрел, отсутствуют. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с псориатическим артритом 184 пациента получили поливалентную пневмококковую полисахаридную вакцину на 4 неделе исследования. В этом исследовании у большинства пациентов с псориатическим артритом, получавших Энбрел, смог сформироваться
эффективный В-клеточный иммунный ответ на введение пневмококковой полисахаридной вакцины, но в совокупности значения титров были незначительно ниже, и лишь у нескольких пациентов было выявлено двукратное повышение титров по сравнению с пациентами, не получавшими Энбрел. Клиническая значимость данного факта неизвестна.

Образование аутоантител

Лечение препаратом Энбрел может сопровождаться образованием аутоиммунных антител.

Гематологические реакции

У пациентов, получавших Энбрел, сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии, в т.ч. со смертельным исходом. Следует проявлять осторожность у пациентов, получающих Энбрел и имеющих в анамнезе дискразию крови. Все пациенты, их родственники/сиделки должны быть проинформированы о том, что если у пациента во время применения препарата Энбрел развиваются симптомы, характерные для инфекции или гематологических нарушений (например, продолжительная лихорадка, ангина, синяки, кровотечение, бледность), им следует немедленно обратиться за медицинской помощью. У таких пациентов рекомендуется провести срочное обследование, включая полный анализ крови. При подтверждении диагноза дискразии, лечение препаратом Энбрел следует прекратить.

Неврологические нарушения

Имеются редкие сообщения о развитии демиелинизирующих заболеваний ЦНС у пациентов, получавших терапию препаратом Энбрел. Кроме того, были выявлены очень редкие случаи периферической демиелинизирующей полиневропатии (включая синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, демиелинизирующую полиневропатию и мультифокальную моторную невропатию). Несмотря на то, что клинические исследования по оценки терапии препаратом Энбрел у пациентов с рассеянным склерозом не проводились, клинические исследования других антагонистов ФНО при этом заболевании продемонстрировали повышение активности заболевания. Перед назначением препарата Энбрел пациентам с предшествующим или недавним приступом демиелинизирующего заболевания или пациентам, у которых существует повышенный риск развития демиелинизирующего заболевания, рекомендуется провести тщательную оценку соотношения между выгодой и риском, включая анализ неврологического статуса.

Комбинированная терапия

В двухгодичном контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с ревматоидным артритом комбинация препарата Энбрел и метотрексата не дала неожиданных результатов в отношении безопасности, а профиль безопасности препарата Энбрел, который назначали в комбинации с метотрексатом, был аналогичным профилям, установленным в исследованиях монотерапии данными препаратами. Долгосрочное изучение безопасности данной комбинации продолжается. Долгосрочная безопасность применения препарата Энбрел в комбинации с другими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (DMARD) не установлена.

Изучение применения препарата Энбрел в комбинации с другой системной терапией или фототерапией псориаза не проводилось.

Почечная и печеночная недостаточность

На основании фармакокинетических данных пациентам с нарушением функции почек и печени коррекция дозы препарата не требуется; клинический опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

Застойная сердечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность в отношении применения препарата Энбрел у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших Энбрел, были зарегистрированы случаи нарастания ЗСН как при наличии факторов, провоцирующих сердечную недостаточностью, так и при отсутствии таковых. Два крупных клинических исследования, направленных на оценку применения препарата Энбрел в лечении ЗСН, были прекращены досрочно из-за отсутствия эффективности. Хотя и не убедительно, но данные одного из этих исследований предполагают возможную тенденцию к нарастанию ЗСН у пациентов, получавших Энбрел.

Алкогольный гепатит

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 2 фазы, включавшем 48 госпитализированных пациентов, получавших Энбрел или плацебо по поводу алкогольного гепатита средней и тяжелой степени, эффективность препарата Энбрел подтверждена не была, а уровень смертности через 6 мес пациентов, получавших Энбрел, был значительно выше. Таким образом, не следует применять Энбрел для лечения алкогольного гепатита. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Энбрел пациентам с алкогольным гепатитом средней и тяжелой степени.

Гранулематоз Вегенера

Плацебо-контролируемое исследование с участием 89 взрослых пациентов, принимавших в течение 25 мес наряду со стандартной терапией (включавшей циклофосфамид или метотрексат и глюкокортикоиды) Энбрел, не подтвердило клиническую эффективность препарата Энбрел в лечении гранулематоза Вегенера. Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше в группе пациентов, получавших Энбрел, по сравнению с контрольной группой. Применение препарата Энбрел для лечения гранулематоза Вегенера не рекомендуется.

Гипогликемия у пациентов, получающих лечение по поводу сахарного диабета

Сообщалось о случаях гипогликемии на фоне терапии препаратом Энбрел у пациентов, принимающих противодиабетические препараты, что требовало у некоторых из данных пациентов снижения их дозы.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

В целом у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в возрасте 65 лет или старше, получавших Энбрел в исследованиях 3 фазы, не наблюдалось отличий в нежелательных явлениях, серьезных нежелательных явлениях и серьезных инфекциях по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее, при лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность и особое внимание уделять случаям инфекций.

Дети

Рекомендуется, чтобы дети до начала лечения препаратом Энбрел, по возможности, получили все прививки в соответствии с действующим календарем прививок.

Сообщалось о развитии воспалительных заболеваний кишечника и увеита у пациентов с ЮИА, получавших лечение препаратом Энбрел.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом и пользоваться техникой не проводились.

Передозировка

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом дозолимитирующей токсичности не наблюдалось. Наивысшая доза, введенная в/в у пациентов с ревматоидным артритом, составила 32 мг/м2 с последующим п/к введением 16 мг/м2 2 раза в неделю. Один пациент с ревматоидным артритом по ошибке вводил Энбрел в дозе 62 мг п/к 2 раза в неделю в течение 3 недель, при этом нежелательные эффекты отмечены не были.

Специфический антидот для препарата Энбрел неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

У взрослых пациентов на фоне комбинированной терапии препаратом Энбрел и анакинрой наблюдалось значительное повышение частоты серьезных инфекций и нейтропении по сравнению с пациентами, которым вводили только Энбрел или только анакинру (ретроспективные данные). Кроме того, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов, получавших на фоне терапии метотрексатом Энбрел и анакинру, наблюдалась более высокая частота развития серьезных инфекций (7%) и нейтропении по сравнению с пациентами, получавшими только Энбрел. Совместное применение препарата Энбрел и анакинры не продемонстрировало клинического преимущества и поэтому не рекомендуется.

В клинических исследованиях совместное применение абатацепта и препарата Энбрел сопровождалось повышением частоты развития серьезных нежелательных явлений. Данная комбинация лекарственных препаратов не продемонстрировала клинического преимущества и, поэтому не рекомендуется.

В клиническом исследовании у взрослых пациентов, которым на фоне лечения установленными дозами сульфасалазина вводили Энбрел, было зарегистрировано статистически значимое снижение среднего количества лейкоцитов по сравнению с пациентами, принимавшими только Энбрел или только сульфасалазин. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о совместном применении препарата Энбрел с сульфасалазином.

В ходе клинических исследований не наблюдалось взаимодействия при совместном применении препарата Энбрел с глюкокортикоидами, салицилатами (за исключением сульфасалазина), НПВС, анальгетиками или метотрексатом.

В исследованиях с метотрексатом, дигоксином и варфарином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.

Несовместимость

Ввиду отсутствия исследований по совместимости Энбрел нельзя смешивать с другими препаратами.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 3 года.

Как правило, раствор можно хранить не более 6 ч при температуре до 25°С в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях, прошедших валидацию.