Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ЭПИРУБИЦИН-ЭБЕВЕ (EPIRUBICIN-EBEWE)

Владелец регистрационного удостоверения: EBEWE Pharma, Ges.m.b.H.Nfg.KG. (Австрия)
Активное вещество: эпирубицин
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый антибиотик
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту концентрат д/пригот. р-ра д/в/в и внутриполостного введения 2 мг/1 мл: фл. 1 шт. 5 мл, 25 мл и 50 мл.
Рег. №: 5644/02/07/12 от 06.02.2012 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для в/в и внутриполостного введения красного цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

1 мл 1 фл.
эпирубицина гидрохлорид 2 мг 10 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота разбавленная, вода д/и.

5 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
25 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
50 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ЭПИРУБИЦИН-ЭБЕВЕ создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ.

Фармакологическое действие

Эпирубицин - активный цитотоксический антибиотик из группы антрациклинов.

Механизм действия эпирубицина основан на его способности связываться с ДНК.

Исследование клеточных структур продемонстрировали быстрое проникновение антибиотика в клетки, накопление в ядре и торможение синтеза нуклеиновых кислот, а также угнетение митотического деления. Было доказано, что эпирубицин проявляет активность в отношении большого числа экспериментальных опухолей, включая лейкозы L 1210 и Р 388, саркому SA180 (солидная и асцитная формы), меланому В 16, рак молочнойжелезы, карциному легких Льюиса и карциному толстой кишки типа 38. В экспериментах на мышах линии nude с врожденным отсутствием тимуса, которым трансплантировали опухоли человека, показана активность в отношении меланомы, рака молочной железы, легкого, предстательной железы и яичников.

Доклинические данные о безопасности

При многократном введении эпирубицина крысам, кроликам и собакам органами-мишенями являлись системы кроветворения и лимфопоэза, ЖКТ, почки, печень и органы репродуктивной системы. Эпирубицин также оказывал кардиотоксическое действие у крыс, кроликов и собак.

Эпирубицин, как и другие антрациклины, у крыс проявлял мутагенные, генотоксические, эмбриотоксические и канцерогенные свойства.

У крыс и кроликов пороков развития не наблюдали, однако, как и при применении других антрациклинов и цитотоксических препаратов, эпирубицин следует считать потенциально тератогенным препаратом.

Исследование местной переносимости у крыс и мышей показало, что экстравазация эпирубицина вызывает некроз тканей.

Фармакокинетика

У больных с нормальной функцией печени и почек достигаемые концентрации в плазме после в/в введения 60-150 мг/м2 препарата отвечают триэкспоненционной модели с очень быстрой первой фазой и медленной терминальной фазой, при этом средняя величина T1/2 составляет приблизительно 40 ч. В диапазоне этих доз фармакокинетика эпирубицина имеет линейный характер, как в рамках величины клиренса плазмы крови, таки в рамках путей метаболизма. В диапазоне доз от 60 до 120 мг/м2 отмечается экстенсивная линейная фармакокинетика, доза 150 мг/м2 служит пределом такой линейной зависимости показателей от доз. Основными метаболитами эпирубицина являются эпирубицинол (13-ОН эпирубицин) и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола.

В фармакокинетических исследованиях с участием пациентов, страдающих раком мочевого пузыря in situ, плазменные уровни эпирубицина после внутрипузырной инсталляции обычно достаточно низкие (<10 нг/мл). Поэтому предполагается, что при таком способе введения значительной системной резорбции препарата не происходит. У пациентов с повреждениями слизистой оболочки мочевого пузыря (например, опухолью, циститом, после операции), можно предполагать более высокую степень всасывания препарата. Реакция 4'-0-глюкуронидации отличает эпирубицин от доксорубицина и может быть причиной более быстрой элиминации эпирубицина и его менее выраженной токсичности. Уровни основного метаболита в плазме крови 13-ОН производного (эпирубицинола) всегда меньше и фактически параллельны уровню исходного вещества.

Эпирубицин выводиться главным образом печенью; высокие показатели плазматического клиренса (0.9 л/мин) указывают на то, что медленный вывод является результатом широкого распределения препарата в тканях организма. С мочой за 48 ч выделяется примерно 9-10% от введенной дозы препарата.

Выведение с желчью является основным путем выведения препарата, при этом за 72 ч с желчью выводится примерно 40% от введенной дозы. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Показания к применению

Эпирубицин применяют для лечения целого ряда опухолевых заболеваний, включая следующие:

— рак молочной железы;

— распространенный рак яичников;

— рак желудка;

— мелкоклеточный рак легкого.

При введении в мочевой пузырь эпирубицин оказывает положительный леченый эффект при следующих заболеваниях:

— папиллярный переходноклеточный рак мочевого пузыря;

— интраэпителиальный рак;

— интравезикальная химиотерапия с целью профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретрального удаления опухолевого очага.

Режим дозирования

Эпирубицин предназначен только для в/в введения или введения в полость мочевого пузыря.

Эпирубицин запрещено принимать внутрь, вводить п/к, в/м или интратекально.

Безопасность и эффективность эпирубицина при применении у детей не установлена.

Следует соблюдать осторожность во избежание экстравазации препарата. В случае появления экстравазации препарата, его введение следует немедленно прекратить.

Препарат для инфузий следует готовить путем разведения 0.9% раствором натрия хлорида либо 5% раствором глюкозы.

Стандартная доза

При применении эпирубицина в качестве монотерапии рекомендуемая доза для взрослых составляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела; препарат следует вводить внутривенно. Введение препарата следует повторять с интервалом в 21 день, в зависимости от гематологических показателей и функции костного мозга пациента.

При появлении признаков токсичности, включая тяжелую нейтропению/нейтропеническую лихорадку и тромбоцитопению (которые могут сохраняться вплоть до 21 дня), может потребоваться изменение дозы препарата или отсрочка введения следующей дозы.

Высокая доза

При монотерапии рака легкого высокими дозами эпирубицина препарат следует применять в соответствии со следующей схемой:

—– мелкоклеточный рак легкого (ранее не леченный): 120 мг/м2 в первый день лечебного цикла, с трехнедельным перерывом между циклами лечения.

При терапии высокими дозами эпирубицин следует вводить в/в в виде болюсной инъекции продолжительностью 3-5 мин или в виде инфузий продолжительностью до 30 мин.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии пациентов на ранних стадиях рака молочной железы и с наличием метастазов в лимфоузлах эпирубицин рекомендуется вводить в/в в дозах от 100 мг/м2 (однократное введение в первый день цикла лечения) до 120 мг/м2 (дозу делят на 2 введения - в 1-е и 8-е сутки цикла лечения) с 3-4-недельным перерывом между циклами, в комбинации с в/в введением циклофосфамида и 5-фторурацила и пероральным приемом тамоксифена.

У пациентов с нарушением функции костного мозга вследствие предшествующей химиотерапии, лучевой терапии, возраста или опухолевой инфильтрации костного мозга рекомендуется применять более низкие дозы препарата (60-75 мг/м для стандартной терапии и 105-120 мг/м2 для высокодозовой терапии). Общую дозу препарата в расчете на цикл можно вводить как одномоментно, так и разделив на несколько введений в течение 2-3 дней.

Для монотерапии и комбинированной химиотерапии различных опухолей эпирубицин обычно используют в следующих дозах:

Показание для терапии Доза эпирубицина (мг/м2)
Монотерапия Комбинированная терапия
Распространенный рак яичников 60-90 50-100
Рак желудка 60-90 50
Мелкоклеточный рак легкого 120 120
Рак мочевого пузыря 50 мг/50 мл или 80 мг/50 мл (внутриэпителиальный рак)
Профилактика:
50 мг/50 мл в неделю на протяжении 4 недель, затем ежемесячно на протяжении 11 месяцев

Общую дозу препарата на цикл обычно вводят одномоментно или разделяют на несколько введений в течение 2-3 дней, с последующим 21-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Если эпирубицин применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, его дозу следует соответствующим образом снижать. Обычно используемые дозы препарата представлены в таблице выше.

При нарушении функции печени

Основным путем выведения эпирубицина является гепатобилиарная система. У пациентов с нарушением функции печени дозу препарата следует снижать в зависимости от сывороточного уровня билирубина следующим образом:

Уровень билирубина в сыворотке Снижение дозы
24-51 мкмоль/л 50%
>51 мкмоль/л 75%

Нарушение функции почек

Умеренное нарушение функции почек не требует снижения дозы эпирубицина, поскольку данным путем выводится незначительное его количество. Тем не менее, у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл может потребоваться коррекция дозы препарата.

Введение препарата в полость мочевого пузыря

Эпирубицин можно вводить в полость мочевого пузыря для лечения поверхностных раковых опухолей и внутриэпителиальных раковых опухолей мочевого пузыря. Препарат не следует вводить в полость мочевого пузыря для лечения инвазивных опухолей, прорастающих в стенку мочевого пузыря. Для таких случаев более пригодными являются системная терапия или хирургическая операция. Также внутрипузырное введение эпирубицина успешно применяют после выполнения трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря с целью профилактики рецидива.

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуется применять следующие режимы, ориентируясь на представленную ниже таблицу разведений: 8 еженедельных инсталляций по 50 мг/50 мл (разведенных физиологическим раствором или дистиллированной стерильной водой).

При появлении симптомов местного токсического действия: дозу рекомендуется снизить до 30 мг/50 мл.

Внутриэпителиальный рак: в зависимости от индивидуальной переносимости доза препарата может быть увеличена до 80 мг/50 мл.

Для профилактики: обычно назначают инсталляции препарата в дозе 50 мг/50 мл 1 раз в неделю в течение 4 недель, с последующим назначением этой же дозы 1 раз в месяц в течение 11 месяцев.

Таблица разведений для приготовления растворов для инстилляций в полость мочевого пузыря.

Необходимая доза эпирубицина Объем концентрата 2 мг/мл эпирубицина Необходимый для разведения объем стерильной воды для инъекций или 0.9% стерильного физиологического раствора Общий объем для инсталляции в мочевой пузырь
30 мл 15 мл 35 мл 50 мл
50 мл 25 мл 25 мл 50 мл
80 мл 40 мл 10 мл 50 мл

Раствор следует удерживать внутри пузыря в течение 1-2 ч. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациентов следует предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 ч перед инсталляцией. Во время инсталляции пациент должен переворачиваться с боку на бок, и по окончании процедуры инсталляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Побочное действие

Во время применения эпирубицина наблюдались и сообщались следующие побочные эффекты, со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), и неизвестно (невозможно установить согласно имеющимся данным).

Можно ожидать, что побочные эффекты возникнут более чем у 10% пациентов, получающих лечение препаратом. Наиболее частыми побочными эффектами являются угнетение функции костного мозга, побочные эффекты со стороны ЖКТ, анорексия, алопеция, инфекции.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – инфекции; неизвестно - септический шок, сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы): редко - острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз.

Патология крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения и нейтропения, анемия и лихорадочная нейтропения); нечасто – тромбоцитопения; неизвестно - кровотечение и гипоксия тканей в результате миелосупрессии.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, дегидратация; редко – гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы: редко – головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: неизвестно - конъюнктивит, кератит.

Нарушения со стороны сердца: редко - застойная сердечная недостаточность (одышка, отеки, гепатомегалия, асцит, отек легких, экссудат в плевральных полостях, ритм галопа), кардиотоксичность (например, нарушения на ЭКГ, аритмии, кардиомиопатии), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса.

Нарушения со стороны сосудов: часто - приступообразное ощущение жара (прилив); нечасто - флебит, тромбофлебит; неизвестно - шок, тромбоэмболии, включая эмболию легочной артерии.

Нарушения со стороны ЖКТ:часто - мукозит, эзофагит, стоматит, рвота, диарея, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – аллопеция; редко - крапивница; неизвестно - местная токсичность, сыпь, зуд, изменения кожи, эритема, приливы, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность ранее облученной кожи (местная воспалительная реакция ранее облученной области).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - окрашивание мочи в красный цвет в 1-е и 2-е сут после введения препарата.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - аменорея, азооспермия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - эритема в месте проведения, инфузии; редко - недомогание, астения, лихорадка, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - изменения уровней трансаминаз; неизвестно - асимптоматическое снижение ФВЛЖ.

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто - при интравезикальном введении наблюдался химический цистит, иногда геморрагический.

Введение препарата в полость мочевого пузыря

Поскольку при введении препарата в мочевой пузырь всасывается лишь малое количество действующего вещества, при таком способе применения тяжелые системные побочные реакции на препарат, а также аллергические реакции возникают редко. Часто наблюдаются местные реакции в виде ощущения жжения и частого мочеиспускания (поллакиурия). Периодически наблюдались случаи бактериального или химического цистита. В большинстве случаев эти побочные реакции имеют обратимый характер.

Противопоказания к применению

— гиперчувствительность к эпирубицину и любому другому компоненту препарата, а также к другим антрациклинам или антрацендионам;

— кормление грудью.

Противопоказания для в/в введения:

— стойкая миелосупрессия;

— тяжелое нарушение функции печени;

— тяжелая сердечная недостаточность;

— недавно перенесенный инфаркт миокарда;

— тяжелые аритмии;

— предшествующая терапия эпирубицином и/или другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;

— острые системные инфекции;

— нестабильная стенокардия напряжения;

— кардиомиопатия.

Противопоказания для введения препарата в мочевой пузырь:

— инфекции мочевыводящих путей;

— воспаление мочевого пузыря;

— гематурия;

— инвазивные опухоли, прорастающие в стенку мочевого пузыря;

— затруднения при катетеризации.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нарушение фертильности

Эпирубицин может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Мужчины, которые получают лечение эпирубицином, должны использовать средства эффективной контрацепции, если это необходимо, рассмотреть возможность консервации спермы, поскольку в результате терапии препаратом существует риск развития необратимого
бесплодия.

Лечение эпирубицином может вызвать аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин предменопаузального возраста.

Беременность

Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют о том, что эпирубицин при применении беременными женщинами может вызывать повреждение плода. При применении эпирубицина во время беременности или если беременность наступает на фоне терапии данным препаратом, пациентку следует информировать о возможном риске в отношении плода.

Исследований с применением препарата у беременных женщин не проводилось. Эпирубицин можно применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск в отношении плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли эпирубицин в грудное молоко у человека. В связи с тем, что большинство препаратов, включая другие препараты антрациклинового ряда, выделяются с грудным молоком, а также в связи с риском развития серьезных побочных эффектов у детей грудного возраста, следует прекратить кормление грудью до начала применения препарата.

Особые указания

Общие

Эпирубицин разрешено применять только под наблюдением врача, имеющего опыт в использовании цитотоксических препаратов.

Эпирубицин можно начинать применять лишь после полного исчезновения острых токсических проявлений (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции) предшествующей терапии цитотоксическими препаратами.

При применении высоких доз эпирубицина (например, ≥90 мг/м2 один раз в 3-4 недели) тяжесть нейтропении и стоматита/мукозита может усиливаться, несмотря на то, что в целом наблюдаемые побочные явления аналогичны явлениям, возникающим при применении стандартных доз препарата (<90 мг/м2 один раз в 3-4 недели). При лечении высокими дозами эпирубицина требуется особенное внимание в отношении возможных клинических осложнений, обусловленных глубокой миелосупрессией.

Сердечная функция

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксического эффекта, который может выражаться ранними (т.е. острыми) и/или поздними (т.е. отсроченными) проявлениями.

Ранние (острые) проявления

Ранние проявления кардиотоксического действия эпирубицина заключаются, главным образом, в синусовой тахикардии и/или таких электрокардиографических (ЭКГ) нарушениях, как неспецифические изменения зубца Т и сегмента ST. Также наблюдались тахиаритмии, включая желудочковую экстрасистолию, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также атриовентрикулярную блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Эти эффекты обычно не могут служить прогностическим фактором последующего развития поздних проявлений кардиотоксичности, редко достигают клинически значимой выраженности, и обычно не являются причиной для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (отсроченные) проявления

Отсроченные проявления кардиотоксичности обычно развиваются на поздних сроках терапии эпирубицином или в течение 2-3 месяцев после отмены терапии. Хотя описаны также и случаи более позднего возникновения проявлений (через несколько месяцев или лет после завершения терапии). Отсроченная кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или клиникой застойной сердечной недостаточности (ЗСН), которая включает одышку, отек легких, застойные отеки, кардиомегалию и гепатомегалию, олигурию, асцит, экссудат в плевральных полостях и ритм галопа. Угрожающая жизни ЗСН является наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, индуцированной антрациклинами, и представляет собой токсическое действие препарата, лимитирующее суммарную дозу.

При повышении кумулятивных доз эпирубицина более 900 мг/м2 риск развития ЗСН значительно возрастает; поэтому при превышении данной величины кумулятивной дозы следует соблюдать предельную осторожность.

Перед началом терапии эпирубицином следует обязательно выполнить оценку сердечной функции пациента, и затем в ходе терапии следует ее контролировать с целью минимизации риска развития тяжелого нарушения функции сердца. Такой риск можно снизить путем регулярного контроля показателя ФВЛЖ в ходе курса лечения, и в случае появления первых признаков нарушения функции сердца следует немедленно прекратить применение эпирубицина. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерение ФВЛЖ) относятся радиоизотопная ангиография (MUGA) и эхокардиография (ЭхоКГ). До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ и одного из следующих методов - радиоизотопного сканирования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности. Фракцию выброса левого желудочка с помощью MUGA и ЭхоКГ следует измерять в динамике, особенно при увеличении суммарных доз антрациклинового препарата. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Принимая во внимание риск развития кардиомиопатии, при превышении кумулятивной дозы дозы 900 мг/м2 следует соблюдать предельную осторожность.

К факторам риска развития токсического воздействия на сердце относят явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия в области средостения/перикарда, предшествующая терапия с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующая терапия другими препаратами, снижающими сократительную способность сердца, или оказывающими кардиотоксическое воздействие (например, трастузумаб).

Мониторинг функции сердца должен быть особенно строгим у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы препарата и у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности. Однако, кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз эпирубицина независимо от наличия факторов риска. Вероятно, что эпирубицин и другие антрациклины или антрацендионы оказывают аддитивное токсическое действие.

Гематологическая токсичность

Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызвать миелосупрессию. Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, следует проводить до и во время каждого цикла терапии эпирубицином. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основным проявлением гематологической токсичности эпирубицина и самым частым признаком острой токсичности, лимитирующей дозу данного препарата. Лейкопения и нейтропения в большинстве случаев более выражены при применении схем с высокими дозами препарата и достигают максимальной выраженности через 10-14 дней после введения препарата; однако обычно эти явления имеют преходящий характер и в большинстве случаев число лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме к 21-ому дню.

Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Клинические осложнения тяжелой миелосупрессии включают в себя лихорадку, инфекции, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, гипоксию тканей или летальный исход.

Вторичный лейкоз

У больных, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в повышающихся дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

Токсическое действие на пищеварительный тракт

Эпирубицин способен вызывать рвоту. Мукозит/стоматит обычно развивается вскоре после введения препарата и в тяжелых случаях в течение нескольких дней может привести к изъязвлению слизистой оболочки. У большинства пациентов эти нежелательные явления разрешаются к третьей неделе терапии.

Функция печени

Основным путем выведения эпирубицина является гепатобилиарная система. До начала и во время терапии эпирубицином у пациентов необходимо контролировать уровень общего билирубина и АСАТ в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или АСАТ в сыворотке крови возможно замедление клиренса препарата и усиление общей токсичности. У таких пациентов рекомендуется применять более низкие дозы препарата. Эпирубицин не следует применять для лечения пациентов, страдающих печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Функция почек

До и во время терапии препаратом следует контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. У пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл необходимо корректировать дозу препарата.

Влияния в месте инъекции

При введении препарата в небольшую вену или при его повторном введении в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза. Точное соблюдение инструкций по применению препарата позволяет свести к минимуму риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация

Экстравазация во время в/в инфузии эпирубицина может привести к появлению боли, тяжелому поражению ткани (образование пузырей, выраженное воспаление подкожной клетчатки) и ее некрозу. Если во время в/в введения эпирубицина появляются первые признаки экстравазации, инфузию следует немедленно прекратить. Боль, которую при этом испытывает пациент, можно уменьшить путем охлаждения области, где произошла экстравазация. Холод на данную область стоит прикладывать на протяжении 24 ч. В течение последующего времени за пациентом необходимо установить тщательное медицинское наблюдение, поскольку через несколько недель в пораженной области может развиться некроз. Если произошла экстравазация препарата, следует обратиться за консультацией к пластическому хирургу для рассмотрения вопроса о необходимости иссечения пораженного участка ткани.

Другие

При применении эпирубицина, как и других цитотоксических средств, иногда наблюдалось развитие тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, включая тромбоэмболию легочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).

Синдром лизиса опухоли

При применении эпирубицина может наблюдаться гиперурикемия из-за интенсивного катаболизма пуриновых оснований вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток, вызванного препаратом (синдром лизиса опухоли). В связи с этим пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое применение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

Иммунодепрессивные эффекты/повышенная восприимчивость к инфекциям

Применение живых или живых аттенуированных вакцин у пациентов со сниженным иммунитетом вследствие применения химиотерапевтических препаратов, включая эпирубицин, может привести к развитию тяжелых и даже летальных инфекций.

Репродуктивная система

Эпирубицин может оказывать генотоксическое воздействие. Мужчины и женщины, получающие терапию эпирубицином должны использовать надежные методы контрацепции. Пациентам, планирующим после завершения терапии зачатие и рождение ребенка, следует рекомендовать по возможности обратиться в генетическую консультацию.

Дополнительные указания и предостережения относительно других способов введения препарата

Введение в мочевой пузырь

При внутрипузырном введении эпирубицина возможно возникновение симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря), некроз стенок и сморщивание мочевого пузыря. При внутрипузырном введении препарата особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленная массивными опухолями мочевого пузыря).

Внутриартериальное введение

Внутриартериальное введение эпирубицина (транскатетерная артериальная эмболизация для местной или регионарной терапии первичного печеночноклеточного рака или метастазов опухолей в печени) может вызвать (в дополнение к системной токсичности качественно аналогичной токсичности, наблюдаемой при в/в введении эпирубицина) местные или регионарные явления, включающие изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Сообщений о конкретных побочных явлениях, способных нарушить способность управлять автомобилем и сложными механизмами, не зафиксировано.

Эпирубицин может вызывать периодические приступы тошноты и рвоты и, таким образом, косвенно может нарушить способность управлять автомобилем или сложными механизмами.

Передозировка

Острая передозировка эпирубицина может привести к развитию тяжелой миелосупрессии (преимущественно лейкопении и тромбоцитопении), токсических эффектов со стороны ЖКТ (в основном мукозит) и вызвать острые поражения сердца. При применении антрациклинов наблюдались случаи развития латентной сердечной недостаточности через несколько месяцев или лет после окончания терапии. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, и при появлении симптомов сердечной недостаточности получать соответствующее лечение.

Лечение

Симптоматическое; эпирубицин не выводится посредством гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

Эпирубицин применяется, в основном, в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Поэтому возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы крови и ЖКТ. При применении эпирубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также сердечнососудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) во время терапии необходимо контролировать функцию сердца.

Эпирубицин подвергается значительному метаболизму в печени. Нарушения функции печени, вызванные применяемыми сопутствующими препаратами могут повлиять на метаболизм, фармакокинетические параметры, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

При отсутствии тщательного контроля функции сердца антрациклины, включая эпирубицин, не следует применять в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами. Также повышенный риск кардиотоксического действия наблюдается у пациентов, получающих терапию антрациклинами, после предшествующей терапии другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с длительным T1/2, такими как трастузумаб. T1/2 трастузумаба составляет примерно 28.5 сут, и препарат может находиться в периферической крови до 24 недель. Поэтому, по возможности, врачам следует избегать применения терапии антрациклиновыми препаратами в течение периода до 24 недель после прекращения терапии трастузумабом. Если терапия антрациклинами все же начата до истечения данного срока, рекомендуется осуществлять очень тщательный контроль функции сердца.

Следует избегать применения живых вакцин у пациентов, получающих терапию эпирубицином. Допускается применение убитых, или инактивированных вакцин; однако, ответная реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Циметидин увеличивает экспозицию AUC эпирубицина примерно на 50%, поэтому на время проведения терапии эпирубицином его следует отменить.

Введение паклитаксела до эпирубицина может привести к увеличению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов в плазме крови, при этом последние не обладают активностью и токсичностью. При совместном применении с паклитакселом или доцетакселом фармакокинетика эпирубицина не изменяется в случае, если его вводить перед введением препарата из группы таксанов. Такую комбинацию можно применять в случае использования смещенного графика введения препаратов. Инфузию эпирубицина и паклитаксела следует выполнять с соблюдением, как минимум, 24-часового интервала между введением этих препаратов.

Дексверапамил может нарушать фармакокинетику эпирубицина и способен усиливать его угнетающее действие на костный мозг.

В одном из исследований было выявлено, что доцетаксел может повышать плазменные концентрации метаболитов эпирубицина, при введении непосредственно после эпирубицина.

Хинин способен ускорять начальную фазу распределения эпирубицина из крови в ткани и может оказывать влияние на сродство эпирубицина к эритроцитам.

Сопутствующее применение интерферона α-2β может вызвать снижение конечного T1/2 и общего клиренса эпирубицина.

При предварительном или сопутствующем применении препаратов, оказывающих влияние на костный мозг (т.е., цитостатических препаратов, сульфамидов, хлорамфеникола, дифенилгидантоина, производных амидопирина, противоретровирусных препаратов) необходимо помнить о вероятности значительного нарушения кроветворной функции.

Препарат для инъекций или разведенный раствор нельзя смешивать ни с одним другим препаратом.

Условия и сроки хранения

Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С.

Эпирубицин можно дополнительно развести в асептических условиях 5% раствором глюкозы или 0.9% раствором натрия хлорида для последующего осуществления в/в инфузии. Приготовленный в полностью асептических условиях раствор для инфузий сохраняет химическую стабильность при условии хранения в емкостях из ПВХ, полипропилена, полиэтилена и стекла в течение 7 дней при комнатной температуре или в течение 28 дней при температуре 2-8°С, в защищенном от света месте. С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не использован немедленно, ответственность за соблюдение времени и условий хранения перед применением возлагается на использующее лицо. И в норме такие сроки не должны превышать 24 ч при температуре хранения от 2 до 8°С.

Срок хранения - 2 года.