Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ФРАГМИН (FRAGMIN)

Противопоказан при беременностиC осторожностью применяется при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почек
Владелец регистрационного удостоверения: PFIZER MANUFACTURING BELGIUM N.V., (Бельгия)
Представительство: ПФАЙЗЕР Эйч Си Пи КОРПОРЕЙШН
Активное вещество: дальтепарин натрия
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту р-р д/инъекц. 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл: 1 мл амп. 10 шт.
Рег. №: № 3311/98/2000/03/06/08/13 от 05.06.2013 - Действующее

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

1 мл
дальтепарин натрия 10000 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид - q.s., натрия хлорид.

1 мл - ампулы бесцветного стекла (10) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту р-р д/инъекц. 2500 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприцы 10 шт.
Рег. №: № 3311/98/03/08/13 от 05.06.2013 - Действующее

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

0.2 мл
дальтепарин натрия 2500 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид - q.s., натрия хлорид.

0.2 мл - шприцы одноразовые бесцветного стекла с иглой (5) - блистеры (2) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту р-р д/инъекц. 5000 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприцы 10 шт.
Рег. №: № 3311/98/03/08/13 от 05.06.2013 - Действующее

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

0.2 мл
дальтепарин натрия 5000 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид - q.s..

0.2 мл - шприцы одноразовые бесцветного стекла с иглой (5) - блистеры (2) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата ФРАГМИН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2009 году.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт прямого действия (низкомолекулярный гепарин). Противосвертывающий эффект дальтепарина натрия обусловлен способностью ингибировать фактор Ха и тромбин. Считается, что дальтепарин натрий обладает более выраженной способностью ингибировать фактор Ха, чем удлинять АЧТВ. Дальтепарин натрий оказывает незначительное влияние на функцию тромбоцитов и адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз по сравнению с гепарином.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность у здоровых волонтеров, измеренная по активности фактора анти-Ха, составляла 87 ± 6%. Увеличение дозы с 2500 до 10000 МЕ приводило к общему увеличению AUC фактора анти-Ха, которое было пропорционально больше на 1/3.

Распределение

Vd активности фактора анти-Ха далтепарина натрия составляет от 40 до 60 мл/кг.

Выведение

После в/в введения 40 и 60 МЕ/кг T1/2 составлял 2.1 ± 0.3 и 2.3 ± 0.4 ч, соответственно. После п/к введения T1/2 составлял от 3 до 5 ч вероятно из-за замедленной абсорбции.

Далтепарин натрия, в основном, выводится почками. Тем не менее, биологическая активность фрагментов, выводимых почками, охарактеризована плохо. Менее 5% анти-Ха активности определяется в моче.

Средние значения плазменного клиренса активности фактора анти-Ха далтепарина у здоровых волонтеров после однократной в/в болюсной дозы далтепарина натрия 30 и 120 фактор анти-Ха МЕ/кг составляли 24.6 ± 5.4 и 15.6 ± 2.4 мл/ч/кг, соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым требовался гемодиализ, после однократной в/в дозы далтепарина натрия 5000 МЕ средний T1/2 активности фактора анти-Ха составил 5.7 ± 2 ч (значительно больше, чем у здоровых волонтеров), что позволяет предположить большое накопление далтепарина натрия.

Показания к применению

— острый тромбоз глубоких вен;

— тромбоэмболия легочной артерии;

— профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;

— профилактика тромбообразования у пациентов с ограниченной подвижностью, наступившей вследствие острых состояний;

— профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;

— нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда (без зубца Q на ЭКГ);

— длительная терапия симптоматической венозной тромбоэмболии (ВТЭ; проксимальный тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии) для снижения рецидива ВТЭ у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Режим дозирования

Фрагмин нельзя вводить в/м!

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Фрагмин вводят п/к 1-2 раза/сут. Одновременно можно немедленно начать антикоагулянтную терапию антагонистами витамин К. Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического уровня (обычно не менее 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в дозах, рекомендованных для терапии в стационаре.

При введении 1 раз/сут препарат вводят п/к в дозе 200 МЕ/кг массы тела. Разовая доза не должна превышать 18 000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить.

При введении 2 раза/сут препарата вводят п/к по 100 МЕ/кг массы тела. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить, но следует учитывать, что это может потребоваться при лечении определенных групп пациентов. Образцы крови следует забирать при максимальной плазменной концентрации (от 3 до 4 ч после п/к инъекции). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови составляет 0.5-1 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

Фрагмин вводят в/в.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью или известным риском развития кровотечения, как правило, требуется некоторая коррекция режима дозирования, поэтому у таких пациентов требуется частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень активности анти-Ха 0.5-1 МЕ/мл.

При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 ч - препарат вводят в/в в виде болюсной инъекции в дозе 30-40 МЕ/кг массы тела параллельно с в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч, либо однократно в/в в виде болюсной инъекции в дозе 5000 МЕ.

При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 ч - препарат вводят в/в в виде болюсной инъекции в дозе 30-40 МЕ/кг массы тела параллельно с в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч.

Пациентам с острой почечной недостаточностью или высоким риском развития кровотечения препарат вводят в/в в виде болюсной инъекции в дозе 5-10 МЕ/кг параллельно с в/в капельным введением со скоростью 4-5 МЕ/кг/ч.

При проведении экстренного гемодиализа требуется более тщательный мониторинг уровня активности анти-Ха, поскольку диапазон терапевтических доз для таких пациентов гораздо уже, чем для пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе. Уровень активности анти-Ха в плазме должен находиться в пределах 0.2-0.4 МЕ/мл.

Профилактика тромбообразования осложнений при хирургических вмешательствах

Фрагмин вводят п/к. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. Если он проводится, образцы крови следует забирать при максимальных плазменных концентрациях (от 3 до 4 ч после п/к инъекции). При применении препарата в рекомендованных дозах максимальная концентрация в плазме составляет 0.1-0.4 МЕ анти-Ха/мл.

Пациентам с риском развития тромбоэмболических осложнений препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции, затем после операции по 2500 МЕ/сут (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).

Пациентам с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (в т.ч. пациентам со злокачественными новообразованиями) Фрагмин следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).

При начале терапии за день до операции: Фрагмин вводят п/к в дозе 5000 МЕ вечером перед операцией. После операции вводят п/к по 5000 МЕ каждый вечер.

При начале терапии в день проведения: Фрагмин вводят п/к 2500 МЕ за 2 ч до операции и п/к 2500 МЕ через 8-12 ч, но не ранее чем через 4 ч после операции. Через день после операции вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.

Профилактика тромбоэмболических осложнений при ортопедических хирургических вмешательствах (например, эндопротезирование тазобедренного сустава)

Применять Фрагмин следует не более 5 недель после операции, выбрав один из следующих режимов дозирования.

При начале терапии до операции: препарат вводят п/к в дозе 5000 МЕ вечером перед операцией. После операции вводят п/к по 5000 МЕ каждый вечер.

При начале терапии в день операции: препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции и п/к 2500 МЕ через 8-12 ч, но не ранее чем через 4 ч после операции. Через день после операции вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.

При начале терапии после операции: препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ через 4-8 ч после операции, но не ранее чем через 4 ч после окончания операции. Через день после операции вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с ограниченной подвижностью

Фрагмин следует вводить п/к в дозе 5000 МЕ 1 раз/сут обычно в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности).

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q

Фрагмин вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 ч. Максимальная доза - 10 000 МЕ/12 ч. Если не имеется противопоказаний, одновременно следует проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сут.

Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней) или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуют перейти к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.

Доза Фрагмина подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

- женщинам с массой тела < 80 кг и мужчинам с массой тела < 70 кг препарат следует вводить п/к по 5000 МЕ/12 ч.

- женщинам с массой тела > 80 кг и мужчинам с массой тела > 70 кг препарат следует вводить п/к по 7500 МЕ/12 ч.

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. Если он проводится, образцы крови следует забирать при максимальных плазменных концентрациях (от 3 до 4 ч после п/к инъекции). При применении препарата в рекомендованных дозах максимальная концентрация в плазме составляет 0.1-0.4 МЕ анти-Ха/мл.

Длительная терапия симптоматической ВТЭ для снижения рецидивов ВТЭ у пациентов со злокачественными новообразованиями

В течение первого месяца терапии следует применять Фрагмин п/к в дозе 200 МЕ/кг 1 раз/сут. Общая доза не должна превышать 18 000 МЕ/сут.

В течение 2-6 месяцев терапии следует применять Фрагмин п/к в дозе 150 МЕ/кг 1 раз/сут. Для введения препарата следует использовать шприцы с фиксированной дозой.

Определение дозы Фрагмина в зависимости от массы тела пациента для терапии в течение 2-6 месяцев

Масса тела (кг) Доза препарата (МЕ)
≤ 56 7500
57-68 10 000
69-82 12 500
83-98 15 000
≥ 99 18 000

При тромбоцитопении, индуцированной химиотерапией (количество тромбоцитов < 50 000/мкл), введение Фрагмина следует прекратить до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет превышать 50 000/мкл.

При количестве тромбоцитов 50 000-100 000/мкл, дозу Фрагмина следует снизить на 17-33% от исходной, в зависимости от массы тела пациента. Продолжать введение Фрагмина в полной дозе можно лишь после того, как число тромбоцитов превысит 100 000/мкл.

Снижение дозы Фрагмина при тромбоцитопении 50 000-100 000/мкл

Масса тела (кг) Доза препарата по схеме (МЕ) Сниженная доза препарата (МЕ) Среднее снижение дозы препарата (%)
≤ 56 7500 5000 33
57-68 10 000 7500 25
69-82 12 500 10 000 20
83-98 15 000 12 500 17
≥ 99 18 000 15 000 17

При почечной недостаточности тяжелой степени (уровень сывороточного креатинина в 3 раза превышает максимально допустимое значение) дозу Фрагмина следует изменить таким образом, чтобы поддерживался анти-Ха терапевтический уровень 1 МЕ/мл (диапазон 0.5-1.5 МЕ/мл), который определяется через 4-6 ч после инъекции препарата. Если уровень анти-Ха ниже или выше терапевтического диапазона, доза препарата должна быть снижена или повышена, для чего используют шприцы с меньшей или большей фиксированной дозой, соответственно. Определение анти-Ха следует повторять после 3-4 новых доз и проводить такую коррекцию дозы вплоть до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Побочное действие

При проведении клинических исследований наиболее часто (≥1%) наблюдались следующие побочные эффекты.

Со стороны системы кроветворения: обратимая неиммунная тромбоцитопения типа 1.

Со стороны свертывающей системы крови: геморрагии.

Со стороны обмена веществ: транзиторное повышение печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ).

Прочие: гематома и боль в месте введения, аллергические реакции.

При постмаркетинговом анализе наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты.

Со стороны системы кроветворения: иммунная индуцированная гепарином тромбоцитопения типа 2 (с/без тромботических осложнений).

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровоизлияния, некоторые из которых носили фатальный характер, спинальная или эпидуральная гематома.

Со стороны пищеварительной системы: ретроперитонеальные кровоизлияния, некоторые из которых носили фатальный характер.

Аллергические реакции: анафилактические реакции.

Дерматологические реакции: алопеция, сыпь.

Местные реакции: некроз кожи.

Противопоказания к применению

— подтвержденная или предполагаемая иммунная гепарин-индуцированная тромбоцитопения;

— активное, клинически значимое кровотечение (например, из ЖКТ на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, мозговое кровоизлияние);

— выраженные нарушения со стороны свертывающей системы крови;

— септический эндокардит;

— недавние травмы или оперативные вмешательства на ЦНС, органах зрения, слуха;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим низкомолекулярным гепаринам и/или к гепарину, и/или к препаратам, приготовленным из свиных тканей.

В связи с повышенным риском кровотечения Фрагмин в высоких дозах (применяемых, например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, заболевания коронарных артерий нестабильного течения) нельзя назначать пациентам, которым планируется проведение спинальной или эпидуральной анестезии, а также других процедур, сопровождающихся люмбальной пункцией.

Применение при беременности и кормлении грудью

В случае применения дальтепарина натрия при беременности вероятность фатального воздействия считается низкой. Тем не менее, поскольку вероятность повреждающего действия не может быть исключена полностью, применение Фрагмина при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о выделении дальтепарина натрия с грудным молоком ограничены. В одном исследовании у 15 женщин в период лактации, получавших профилактические дозы дальтепарина натрия, была определена слабая активность анти-Ха в грудном молоке, эквивалент соотношения молоко/плазма < 0.025-0.024. Поскольку пероральная абсорбция низкомолекулярного гепарина очень низкая, клинические проявления, если они есть, этой слабой антикоагулянтной активности у грудных детей неизвестны.

Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с хронической почечной недостаточностью или почечной недостаточностью тяжелой степени требуется коррекция дозы Фрагмина и частый мониторинг уровня анти-Ха.
Особые указания

Препарат нельзя вводить в/м!

При проведении спинномозговой (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с использованием низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития спинальной или эпидуральной гематомы, что может привести к длительному или постоянному параличу.

Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или одновременном использовании лекарственных средств, влияющих на гемостаз (НПВС, ингибиторы функций тромбоцитов, другие антикоагулянты). Риск возрастает также при травмах и повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При появлении неврологической патологии показано неотложное проведение декомпрессии спинного мозга.

Следует соблюдать осторожность при назначении Фрагмина пациентам с повышенным риском развития кровотечений: пациентам с тромбоцитопенией, дефектами тромбоцитов, печеночной или почечной недостаточностью тяжелой степени, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертензивной или диабетической нефропатией.

Фрагмин в высоких дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, заболеваний коронарных артерий нестабильного течения) следует назначать с особой осторожностью пациентам в раннем послеоперационном периоде.

При быстром развитии на фоне терапии Фрагмином тромбоцитопении или тромбоцитопении с числом тромбоцитов <100 000/мкл рекомендуется провести тест in vitro на наличие антитромбоцитарных антител в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результаты такого теста in vitro оказываются положительными или сомнительными или тестирование вообще не было проведено, то Фрагмин следует отменить.

В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина, как правило, нет необходимости. Однако его следует проводить при применении Фрагмина у детей, пациентов с почечной недостаточностью, с массой тела ниже нормы или ожирением, у беременных женщин, а также при повышенном риске развития кровотечения или повторного тромбоза.

Для определения активности анти-Ха методом выбора являются лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует использовать тесты для определения АЧТВ или протромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности дальтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения.

Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов или синтетических полисахаридов не являются равноценными. Каждый из этих препаратов отличается по своему исходному сырьевому материалу, производственному процессу, физико-химическим, биологическим и клиническим свойствам, что обуславливает различия в биохимической идентичности, дозе и возможной клинической эффективности и безопасности. Каждое из этих лекарственных средств имеет собственную инструкцию по применению, поэтому при замене одного препарата другим требуется производить коррекцию режима дозирования.

Использование в педиатрии

Имеется ограниченная информация о безопасности и эффективности применения дальтепарина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо контролировать уровень анти-Ха активности.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние дальтепарина натрия на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами систематически не оценивалось.

Результаты доклинических исследований

Независимо от способа применения, дозы или продолжительности лечения не отмечено никакой органотоксичности. Не отмечено мутагенных эффектов. При тестировании на животных не отмечено никаких эмбриотоксических, фетотоксических или тератогенных эффектов, а также никаких эффектов на фертильность, копуляцию и пери- и постнатальное развитие.

Передозировка

Лечение. Антикоагулянтный эффект дальтепарина натрия можно устранить введением протамина сульфата. Тем не менее, протамина сульфат оказывает ингибирующий эффект на первичный гемостаз и может быть использован только в качестве экстренной помощи. Доза протамина сульфата 1 мг частично нейтрализует эффект 100 МЕ дальтепарина натрия. Хотя индуцированное удлинение времени свертывания крови полностью нейтрализовано, остается от 25% до 50% анти-Ха-активности дальтепарина натрия.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства, другие антикоагулянты, НПВС, а также ингибиторы функции тромбоцитов, возможно усиление антикоагулянтного эффекта Фрагмина.

Дальтепарин натрий совместим с изотоническим раствором хлорида натрия (9 мг/мл) или изотоническим раствором глюкозы (50 мг/мл) в стеклянных или пластиковых флаконах.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.