Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ХАРТИЛ-Д (HARTIL-D)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюПротивопоказан при нарушениях функции почекПротивопоказан при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: EGIS PLC, (Венгрия)
Активные вещества: гидрохлоротиазид + рамиприл
Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор АПФ
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту таб. 2.5 мг+12.5 мг: 28 шт.
Рег. №: № 8522/08/13 от 13.03.2013 - Действующее

Таблетки белого цвета, овальные, с риской на обеих сторонах, с гравировкой на одной стороне номеров "2.5" и "12.5" по разные стороны от риски.

1 таб.
рамиприл 2.5 мг
гидрохлоротиазид 12.5 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат.

14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту таб. 5 мг+25 мг: 28 шт.
Рег. №: № 8522/08/13 от 13.03.2013 - Действующее

Таблетки белого цвета, овальные, с риской на обеих сторонах, с гравировкой на одной стороне номеров "5" и "25" по разные стороны от риски.

1 таб.
рамиприл 5 мг
гидрохлоротиазид 25 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат.

14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата ХАРТИЛ-Д создано в 2012 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ.

Фармакологическое действие

Рамиприл и гидрохлоротиазид используются по отдельности или в комбинации для лечения артериальной гипертензии. Антигипертензивные эффекты обоих веществ дополняют друг друга, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида уменьшается рамиприлом. Комбинированный препарат рамиприла/гидрохлоротиазида обладает антигипертензивным и диуретическим эффектами.

Механизм действия

Рамиприл

Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензин-превращающий фермент; кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент катализирует преобразование ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также предотвращает деградацию активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Снижение формирования ангиотензина II и ингибирование деградации брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II стимулирует также высвобождение альдостерона, рамиприлат снижает секрецию альдостерона. Средний уровень ответа на монотерапию с назначением ингибитора АПФ был ниже в популяции чернокожих (афро-карибских) пациентов с артериальной гипертензией (популяция пациентов с гипертензией, и, как правило, с низким содержанием ренина), чем у пациентов с другим цветом кожи.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Антигипертензивный механизм действия тиазидных диуретиков полностью не установлен. Он подавляет реабсорбцию натрия и хлорида в дистальных канальцах нефрона. Усиленное выведение этих ионов почками сопровождается повышенным мочевыделением (из-за осмотического связывания воды). Увеличивается выведение калия и магния, а мочевой кислоты - уменьшается. Возможный антигипертензивный механизм действия гидрохлоротиазида: изменение баланса натрия, уменьшение объема внеклеточной воды и плазмы, изменение сопротивления почечных сосудов и пониженный ответ на норадреналин и ангиотензин-II.

Фармакодинамический эффект

Рамиприл

Применение рамиприла сопровождается заметным снижением периферического артериального сопротивления. Как правило, препарат существенно не изменяет почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Применение рамиприла сопровождается антигипертензивный действием, как в положении пациента «стоя», так и в положении «лежа», и при этом препарат не вызывает компенсаторной тахикардии.

После однократного приема рамиприла внутрь, его антигипертензивное действие отмечается в пределах 1-2 ч, достигает максимума через 3-6 ч и длится в течение 24 ч. При ежедневном приеме рамиприла его максимальный антигипертензивный эффект наблюдается в течение 3-4-х недель. Было установлено, что антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении в течение 2 лет.

Внезапная отмена рамиприла не сопровождается быстрым и чрезмерным повышением АД.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид повышает объем мочи в течение 2 ч после приема, а пик наблюдается примерно через 4 ч. Этот эффект продолжается в течение 6-12 ч.

Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня после начала лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата.

Антигипертензивный эффект также сопровождается незначительным повышением фильтрационной фракции, сопротивления почечных сосудов и активности ренина в плазме.

Комбинированное применение рамиприла /гидрохлоротиазида

Клинические исследования показали, что комбинация имеет более выраженный антигипертензивный эффект, чем ее индивидуальные компоненты. Вероятно, в результате ингибирования системы ренин-ангиотензин-альдостерон при совместном применении рамиприла и гидрохлоротиазида рамиприл компенсирует потери калия, вызываемые диуретиками тиазидной группы. Ингибитор АПФ и тиазидный диуретик являются синергистами, с другой стороны, ингибитор АПФ понижает риск развития гипокалиемии, вызванный диуретиком.

Детская популяция

В одном слепом, рандомизированном клиническом исследовании с контролем плацебо, в которое было включено 244 пациента с гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет (в 73% первичная гипертензия) рамиприл назначался в низких, средних и высоких дозах, при которых концентрация рамиприлата в плазме - в пересчете на кг массы тела - соответствовала дозам для взрослых в 1.25 мг, 5 мг и 20 мг. Через 4 недели было установлено, что с точки зрения понижения систолического давления рамиприл был неэффективен по конечной точке исследования. В то же время в самой высокой дозе он понижал диастолическое давление. У детей с высоким артериальным давлением рамиприл как в средних, так и в высоких дозах вызывал значительное понижение систолического и диастолического давления.

Этот эффект отсутствовал в 4-недельном, рандомизированном, двойном, слепом исследовании с повышением и отменой доз, в которое было включено 218 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет (в 75% первичная гипертензия). Во всех трех дозах, основанных на массе тела, (низкой: 0.625 мг/2.5 мг, средней: 2.5 мг/10 мг и высокой: 5 мг/20 мг) как диастолическое, так и систолическое давление в определенной, но статистически недостоверной мере вернулось к исходному уровню. В данной педиатрической популяции ответ на лечение рамиприлом не имел линейной дозовой зависимости.

Данные доклинических испытаний безопасности

В экспериментах на крысах и мышах комбинация рамиприла и гидрохлоротиазида в дозах, достигающих 10000 мг/кг, не вызывала токсических эффектов. В экспериментах с многократными дозами на крысах и обезьянах были лишь выявлены нарушения электролитного баланса. Мутагенность и карциногенность комбинации не исследовались, так как индивидуальные компоненты не считались опасными.

В экспериментах по репродуктивной токсичности на крысах и кроликах было показано, что комбинация является несколько более токсичной, чем ее индивидуальные компоненты, однако, ни в одном исследовании не было выявлено тератогенных свойств комбинации.

При однократном применении рамиприла у крыс очень молодого возраста были выявлены необратимые поражения почек.

Фармакокинетика

Рамиприл

Всасывание

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается в ЖКТ: судя по уровню радиоактивности мочи после приема внутрь меченого рамиприла, всасывание составляет не меньше 56% препарата, прием пищи не влияет на всасывание. После приема внутрь биодоступность активного метаболита рамиприлата при дозах рамиприла в 2.5мг и 5 мг составляет 45%.

Cmax рамиприлата как единственного активного метаболита рамиприла определяется через 2-4 ч после приема. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме при однократном приеме обычных доз определяется, примерно, на 4-й день.

Распределение

Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73%, а для рамиприлата эта величина составляет 56%.

Метаболизм

Помимо практически полного превращения в единственный активный метаболит рамиприлат, рамиприл и рамиприлат также в небольших количествах глюкуронизируются, а рамиприл также превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла и в дикетопиперазиновую кислоту.

Элиминация

Метаболиты в первую очередь выводятся почками. Снижение концентрации рамиприлата в плазме имеет многофазный характер. В связи с прочным связыванием рамиприлата с АПФ, с характерным насыщением и его медленной диссоциацией с АПФ, рамиприлат в низких концентрациях имеет конечную фазу выведения с длительным периодом полураспада.

Эффективный T1/2 рамиприлата в пределах терапевтического диапазона доз составляет 13-17 ч после многократного приема суточных доз рамиприла 5-10 мг. При более низких дозах в 1.25 мг - 2.5 мг этот период был более длительным.

После однократного приема внутрь концентрация рамиприла и его метаболита в материнском молоке не достигла измеряемого уровня. Эффект многократного применения рамиприла не изучался.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек выведение рамиприлата почками снижается. Почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. За счет этого концентрация рамиприлата в плазме бывает выше, а его выведение осуществляется дольше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Нарушение функции печени замедляет превращение рамиприла в рамиприлат в связи с понижением активности эстераз, что приводит к повышению концентрации рамиприла в плазме. В то же время Cmax рамиприлата в плазме не отличается от таковой, определяемой у здоровых лиц.

Грудное вскармливание

После однократного перорального приема 10 мг рамиприла повышение его концентрации в плазме крови не достигло измеряемого уровня.

Дети и подростки

Фармакокинетический профиль рамиприла исследовали у 30 детей гипертоников в возрасте от 2 до 16 лет с массой тела ≥10 кг. Рамиприл, назначавшийся в дозах 0.05-0.2 мг/кг, быстро и в значительной мере метаболизировался до рамиприлата, максимальная концентрация которого определялась через 2-3 ч после приема препарата. Клиренс рамиприлата в значительной мере зависит от массы тела (р<0.01) и от дозы (р<0.001). Клиренс и Vd увеличивался пропорционально возрасту детей во всех дозовых группах. У детей экспозиция в 0.05 мг/кг соответствовала дозе 5 мг рамиприла у взрослых. Более высокая экспозиция в 0.2 мг/кг соответствовала максимальной рекомендуемой дозе рамиприла для взрослых 10 мг.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь 70% гидрохлоротиазида всасывается в ЖКТ. Среднее время достижения Cmax в плазме – 1.5-5 ч.

Распределение

Примерно 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид в незначительной мере метаболизируется в печени.

Элиминация

Гидрохлоротиазид практически полностью (>95%) выводится почками в неизменной форме.

В течение 24 ч после однократного перорального приема выводится 50-70% препарата. T1/2 гидрохлоротиазида 5-6 ч.

Пациенты с нарушением функции почек

При нарушении функции почек выведение гидрохлоротиазида снижается. Почечный клиренс гидрохлоротиазида обнаруживает высокую корреляцию с клиренсом креатинина, что приводит к повышению его концентрации в плазме. Уэтих больных понижение уровня гидрохлоротиазида происходит медленнее, чем у больных с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Не наблюдается значительных изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида у больных с циррозом печени. Фармакокинетику гидрохлоротиазида не исследовали у пациентов с сердечной недостаточностью.

Рамиприл и гидрохлоротиазид

Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет не биодоступность каждого из препаратов. Доказано, что фиксированная комбинация биологически эквивалентна препаратам, содержащим ее индивидуальные компоненты.

Показания к применению

— лечение гипертонии.

Этот комбинированный препарат с установленной дозой рамиприла и гидрохлоротиазида показан для лечения пациентов, у которых артериальная гипертензия не контролируется в достаточной мере с помощью монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Режим дозирования

Взрослые: назначать комбинированный препарат Хартил®-Д рекомендуется после индивидуального подбора доз обоих компонентов и достижения желаемого АД. Лечение комбинированным препаратом с установленной дозой рамиприла и гидрохлоротиазида обычно начинают с подбора дозы одного из компонентов препарата.

Обычно лечение начинают с наиболее низкой дозы препарата (начальная доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида). По необходимости, дозу можно постепенно увеличивать до достижения желаемого АД. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

У больных, принимающих диуретики одновременно с Хартил®-Д, в начале совместной терапии может развиться гипотензия. Поэтому, следует соблюдать осторожность в начале лечения или взвесить возможность понижения дозы диуретика или его отмены перед началом применения препарата Хартил®-Д.

В связи с тем, что Хартил®-Д содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, т.е., когда клиренс креатинина менее 30 мл/мин.

У больных с нарушениями функции почек может возникнуть необходимость понижения дозы Хартил®-Д. Для пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин после монотерапии рамиприлом, комбинированный препарат рамиприла и гидрохлоротиазида следует назначать в самой низкой дозе. Максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени Хартил®-Д следует назначать только при тщательном врачебном наблюдении, максимальная суточная доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида.

Прием препарата Хартил®-Д противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Пожилым пациентам следует назначать более низкие дозы препарата, а последующая коррекция дозировки должна быть более мягкой, из-за большего риска возникновения нежелательных эффектов, в особенности у ослабленных лиц преклонного возраста.

Не рекомендуется назначать Хартил® детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности препарата для этой возрастной группы. Эффективность и безопасность рамиприла у детей еще не доказаны. На основании этих данных нельзя разработать специальные рекомендации по дозировке препарата у детей и подростков.

Способ применения:

Препарат для приема внутрь. Хартил®-Д следует принимать ежедневно один раз в день, в одно и то же время, обычно утром, запивая достаточным количеством жидкости. Хартил®-Д можно принимать вне зависимости от приема пищи, так как это не влияет на всасывание препарата. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая и не разламывая.

Побочное действие

Во время приема ингибиторов АПФ, в том числе рамиприла, в комбинации с гидрохлоротиазидом отмечен ряд побочных реакций.

В начале курса лечения и после увеличения дозы наблюдалась выраженная гипотензия и повышенный диурез. Рамиприл может вызвать длительный, непродуктивный кашель, а гидрохлоротиазид может вызвать изменения метаболизма глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Рамиприл и гидрохлоротиазид оказывают противоположный эффект на уровень калия в крови. К серьезным побочным эффектам относятся ангионевротический отек, анафилактические реакции, нарушения функции почек и печени, панкреатит, серьезные реакции со стороны кожных покровов, а также нейтропения/агранулоцитоз.

Ниже приведены побочные эффекты в соответствии с их частотой: очень частые - ≥1/10; частые - ≥1/100, < 1/10; нечастые - ≥1/1000, < 1/100; редкие - ≥1/10 000, < 1/1000; очень редкие - < 1/10 000, частота неизвестна.

В каждой категории побочные эффекты приводятся в порядке уменьшения их тяжести

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, снижение количества эритроцитов, понижение гемоглобина, гемолитическая анемия, тромбоцитопения; частота неизвестна - недостаточность функции костного мозга, нейтропения, (и агранулоцитоз), панцитопения, эозинофилия, уменьшение жидкости, связанное с гемоконцентрацией.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические и анафилактоидные реакции, связанные с рамиприлом, а также анафилактичесие реакции, связанные с гидрохлоротиазидом, повышенный титр противоядерных антител.

Нарушения обмена веществ и питания: часто – плохо контролируемый сахарный диабет, развившийся в результате применения гидрохлоротиазида, понижение толерантности к глюкозе, повышение сахара крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, ухудшение подагры, повышение уровня холестерина и триглицеридов в крови; нечасто - анорексия, пониженный аппетит, низкий уровень калия в крови, связанный с применением гидрохлоротиазида, жажда; очень редко – повышение уровня калия в крови, связанное с применением рамиприла; частота неизвестна – понижение уровня натрия в крови, глюкозурия, связанная с применением гидрохлоротиазида, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, обезвоживание.

Психические нарушения: нечасто – депрессивное настроение, апатия, беспокойство, нервозность, нарушения сна, включая сонливость; частота неизвестна - спутанность сознания, беспокойство, нарушения концентрации внимания.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто – ощущение вращения (вертиго), парестезия, тремор, нарушения равновесия, чувство жжения, нарушение или потеря вкусовых ощущений; частота неизвестна - церебральная ишемия, включая ишемический инсульт, транзиентная ишемическая атака, нарушение психомоторных функций, нарушение обоняния.

Нарушения со стороны органов зрения: нечасто - нарушения зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит; очень редко - ксантопсия, повышенная слезоточивость, связанная с применением гидрохлоротиазида.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах; частота неизвестна - нарушение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто – ишемия миокарда, в том числе и стенокардия, тахикардия, аритмия, сердцебиение, периферические отеки; частота неизвестна - инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гипотония, ортостатическое падение АД, синкопы, покраснение лица; частота неизвестна – тромбоз, обусловленный тяжелой потерей жидкости, стеноз сосудов, гипоперфузия, болезнь Рейно, васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенья: часто - непродуктивный кашель, бронхит; нечасто - синусит, затрудненное дыхание, заложенный нос; частота неизвестна - бронхоспазм, включая ухудшение астмы, аллергический альвеолит, не кардиогенный отек легких, связанный с применением гидрохлоротиазида.

Нарушения со стороны ЖКТ: нечасто - воспалительный процесс ЖКТ, нарушение всасывания, ощущение дискомфорта в животе, несварение, гастрит, тошнота, запоры, гингивит, связанный с применением гидрохлоротиазида; очень редко - тошнота, афтозный стоматит, глоссит, понос, боль в верхней части живота, сухость во рту; частота неизвестна - панкреатит (в исключительно редких случаях были сообщения о фатальных случаях, связанных с ингибитором АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкой кишки, сиалоаденит, связанный с применением гидрохлоротиазида

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - застойный или цитолитический гепатит (лишь в исключительно зедких случаях с фатальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина. Холецистит с холелитиазом, связанный с применением гидрохлоротиазида; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, желтуха, вызванная застоем желчи, поражение клеток печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек, в исключительно редких случаях обструкция дыхательных путей с фатальным исходом, связанная с ангионевротическим отеком, псориазоформный дерматит, гипергидроз, высыпания, в особенности макуло-папулезного типа, зуд, алопеция; очень редко - прилив крови, усиленное потоотделение, отек; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение псориаза, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка, связанная с гидрохлоротиазидом.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – миалгия; частота неизвестна - артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, связанная с гидрохлоротиазидом, жесткость мышц и суставов, тетания.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – нарушение функции почек, включая почечную недостаточность, повышенное выделение мочи, повышение остаточного азота и сывороточного креатинина; частота неизвестна - ухудшение имеющейся протеинурии, интерстициальный нефрит, связанный с гидрохлоротиазидом.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - преходящая эректильная дисфункция; частота неизвестна - снижение либидо, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, слабость; нечасто - боль в грудной клетке, температура.

Дети и подростки

Безопасность рамиприла в детской популяции изучали в двух клинических исследованиях в группе, состоящей из 325 детей и подростков в возрасте от 2 до 16 лет. Побочные эффекты по характеру и тяжести были сходными с таковыми, наблюдаемыми у взрослых, однако частота нижеприведенных побочных эффектов была выше в детской популяции:

Частые (≥1/100, <1/10) у детей: тахикардия, заложенный нос, ринит и конъюнктивит, у взрослых эти эффекты встречались нечасто (≥1/1000, <1/100).

Нечастые (≥1/1000, <1/100) у детей: дрожь и крапивница, у взрослых эти эффекты встречались редко (≥1/10000, <1/1000).

Общий уровень безопасности рамиприла у детей не отличается в значительной мере от такового, определенного у взрослых.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к рамиприлу и другим ингибиторам АПФ, к гидрохлоротиазиду и другим тиазидам или производным сульфонамида, а также к любому другому компоненту препарата;

— ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический, либо связанный с приемом ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА));

— экстракорпоральное лечение, сопровождающееся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями;

— тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл) без гемодиализа;

— тяжелые нарушения функции печени, печеночная энцефалопатия;

— выраженный двусторонний (или односторонний у больных с одной почкой) стеноз почечной артерии;

— 2-й и 3-й триместры беременности;

— период лактации;

— клинически выраженные нарушения водно-электролитного баланса, которые могут ухудшиться при лечении препаратом Хартил®-Д.

Применение при беременности и кормлении грудью

Хартил®-Д не рекомендуется применять в первом триместре беременности и нельзя применять во втором и третьем триместрах беременности. Эпидемиологические данные по тератогенному риску применения ингибиторов АПФ в первом триместре беременности неоднозначны, однако, некоторое повышение риска не исключено. Если постоянное лечение ингибиторами АПФ не является абсолютно необходимым, то пациенткам, планирующим беременность, следует назначить антигипертензивное средство, профиль безопасности которого во время беременности достаточно изучен. При подтверждении беременности лечение ингибиторами АПФ должно быть немедленно прекращено и, при необходимости, начата альтернативная терапия.

Известно, что прием ингибиторов АПФ и БРА на протяжении второго и третьего триместров может вызвать поражение плода (угнетение функции почек, олигогидрамнион, гипоплазия черепа) и новорожденного (почечная недостаточность новорожденных, гипотензия, гиперкалиемия). Рекомендуется ультразвуковое исследование почек и черепа, если пациентка принимала ингибитор АПФ во втором или третьем триместре беременности.

У матерей, принимающих ингибиторы АПФ, следует тщательно контролировать наличие гипотонии, олигурии и гиперкалиемии.

Гидрохлоротиазид может уменьшить объем плазмы и понизить маточно-плацентарный кровоток. Длительный прием гидрохлоротиазида в течение третьего триместра беременности может вызвать ишемию плода и плаценты и риск задержки роста. В отдельных случаях применение препарата незадолго до родов может вызвать гипогликемию и тромбоцитопению у новорожденных. Гидрохлоротиазид нельзя применять при отеках и гипертонии беременных, а также при преэклампсии в связи с опасностью уменьшения объема плазмы и развития гипоперфузии плаценты; кроме того, препарат неблагоприятно влияет на эти заболевания.

Препарат Хартил®-Д противопоказан при грудном вскармливании. В терапевтических дозах и рамиприл, и гидрохлоротиазид выделяются в грудное молоко человека в количествах, способных влиять на организм младенца. За отсутствием достаточных данных о применении рамиприла при грудном вскармливании, применять рамиприл не рекомендуется. Следует избрать альтернативную терапию, профиль безопасности которой в период лактации достаточно изучен. Имеются сообщения о подавлении лактации в связи с приемом гидрохлоротиазида. У ребенка могут наблюдаться гиперчувствительность к лекарственным препаратам группы сульфонамидов, гиперкалиемия и ядерная желтуха. Из-за возможности серьезных побочных эффектов обоих препаратов у грудных детей не следует принимать Хартил®-Д при кормлении грудью, либо, при необходимости приема препарата матерью, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Прием препарата Хартил®-Д противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени Хартил®-Д следует назначать только при тщательном врачебном наблюдении, максимальная суточная доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида.

Применение при нарушениях функции почек

В связи с тем, что Хартил®-Д содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, т.е., когда клиренс креатинина менее 30 мл/мин.

У больных с нарушениями функции почек может возникнуть необходимость понижения дозы Хартил®-Д. Для пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин после монотерапии рамиприлом, комбинированный препарат рамиприла и гидрохлоротиазида следует назначать в самой низкой дозе. Максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Применение у пожилых пациентов

Пожилым пациентам следует назначать более низкие дозы препарата, а последующая коррекция дозировки должна быть более мягкой, из-за большего риска возникновения нежелательных эффектов, в особенности у ослабленных лиц преклонного возраста.

Применение у детей

Не рекомендуется назначать Хартил®-Д детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности препарата для этой возрастной группы. Эффективность и безопасность рамиприла у детей еще не доказаны. На основании этих данных нельзя разработать специальные рекомендации по дозировке препарата у детей и подростков.

Особые указания

Особые группы пациентов

Беременность

В период беременности не следует начинать лечение ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА). Если нет абсолютной необходимости терапии с применением ингибиторов АПФ или БРА, то пациенткам, планирующим беременность, следует изменить терапевтический режим на альтернативное антигипертензивное средство, против безопасности которого во время беременности достаточно изучен. При подтверждении беременности лечение ингибиторами АПФ или БРА должно быть немедленно прекращено и, при необходимости, начата альтернативная терапия.

Пациенты с повышенным риском возникновения гипотензии

Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой: пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой подвергаются существенному риску острого падения кровяного давления и ухудшения функции почек вследствие ингибирования АПФ, в особенности, когда ингибиторы АПФ или сопутствующие мочегонные средства назначаются впервые или впервые происходит повышение их дозы.

Гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и организация медицинского наблюдения, в том числе, мониторинг артериального давления, возможна в следующих случаях:

— у пациентов с тяжелой гипертензией;

— у пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

— у пациентов с гемодинамически выраженным затрудненным притоком или оттоком из левого желудочка (например, стеноз аорты или митрального клапана);

— у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии при функционирующей второй почке;

— у пациентов с существующими (или возможными) нарушениями водно-электролитного баланса (обезвоживанием или дефицитом солей), включая пациентов, принимающих мочегонные средства;

— у пациентов с циррозом печени и/или асцитом;

— при серьезных хирургических операциях или анестезии с применением препаратов, вызывающих гипотензию.

В целом, рекомендуется проведение коррекции состояний обезвоживания, гиповолемии или дефицита солей до начала лечения (у больных с сердечной недостаточностью, однако, необходимо тщательно взвешивать все положительные и отрицательные стороны такой коррекции в связи с возможным риском объемной перегрузки).

Хирургическое вмешательство

Рекомендуется, по возможности, прекратить применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, таких как рамиприл, за один день до операции.

Больные с риском развития кардиальной или церебральной ишемии вследствие острой гипотензии.

На начальном этапе лечения требуется организация специального медицинского наблюдения.

Первичный гиперальдостеронизм (болезнь Конна)

При первичном гиперальдостеронизме использование фиксированных сочетаний рамиприла и гидрохлоротиазида не показано. Если все же комбинация рамиприл-гидрохлоротиазид применяется у больных, страдающих первичным альдостеронизмом, то в этих случаях следует тщательно контролировать уровень калия в крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

У больных с нарушениями функции печени нарушения электролитного обмена, возникающие при применении диуретиков (в том числе и гидрохлоротиазида), могут привести к развитию печеночной энцефалопатии.

Мониторинг функции почек

Почечную функцию необходимо исследовать до начала лечения и во время курса лечения и корректировать дозировку препарата, в особенности в первые недели лечения. Для пациентов с почечной недостаточностью необходимо проведение особо тщательного контроля. Риск нарушения функции почек особенно выражен у пациентов с сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Пациенты с нарушениями функции почек

У больных с нарушениями функции почек тиазиды могут вызвать уремию. У таких пациентов эффект активных веществ может суммироваться. При выявленном прогрессировании поражения почек, которое определяется по уровню повышения непротеинового азота, следует вновь переоценить проводимую терапию и возможность отмены диуретика.

Нарушения электролитного обмена

У всех пациентов, получающих диуретики, необходимо периодически контролировать уровень электролитов в крови. Тиазиды, в том числе и гидрохлоротиазид, могут вызывать изменения в электролитном балансе (гипокалиемия, гипонатриемия и гиперхлоремический алкалоз). Хотя диуретики тиазидной группы могут вызывать гипокалиемию, одновременное применение рамиприла может компенсировать гипокалиемию, обусловленную приемом диуретика. Опасность развития гипокалиемии особенно высока при циррозе печени, быстром диурезе, недостатке электролитов, и при одновременном приеме кортикостероидов или АКТГ. Первое определение уровня калия в крови следует проводить на первой неделе после начала лечения. При обнаружении пониженного уровня калия, следует провести коррекцию.

Может развиться дилюционная гипонатриемия. Вначале понижение концентрации натрия проходит бессимптомно, поэтому ее следует периодически контролировать. У пожилых и больных циррозом печени контроль следует проводить чаще. Известно, что тиазиды повышают степень выведения магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, Хартил®-Д, наблюдалась гиперкалиемия. В группу пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или пациенты, которые принимают соли калия, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, способствующие повышению уровня калия в плазме крови, а также пациенты с такими состояниями, как обезвоживание, острая сердечная недостаточность или метаболический ацидоз. Если одновременное применение вышеупомянутых препаратов будет признано целесообразным, то рекомендуется проведение регулярного контроля уровня калия в сыворотке крови.

Печеночная энцефалопатия

У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, развивающееся на фоне приема диуретиков, в том числе и гидрохлоротиазида, может вызвать печеночную энцефалопатию. При печеночной энцефалопатии необходима немедленная отмена препарата.

Гиперкальциемия

Гидрохлоротиазид повышает реабсорбцию кальция в почках, что может вызвать гиперкальциемию. Это может повлиять на результаты обследования паращитовидной железы.

Ангионевротический отек

Сообщалось о возникновении ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, рамиприл. При возникновении ангионевротического отека применение Хартил®-Д должно быть прекращено.

Немедленно назначаются средства неотложной терапии. Пациент должен находиться под наблюдением, по меньшей мере, на протяжении 12-24 ч, тщательный медицинский контроль должен продолжаться вплоть до полного и стойкого исчезновения симптоматики.

Сообщалось о возникновении кишечного ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, Хартил®-Д. Эти пациенты жаловались на боли в области живота (с тошнотой или рвотой, либо без этих симптомов).

Анафилактические реакции, возникающие при десенсибилизации

Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций повышена у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ на фоне десенсибилизирующей терапии (например, яд насекомых и другие аллергены). Перед началом десенсибилизации следует взвесить возможность временной отмены Хартил®-Д.

Нейтропения/агранулоцитоз

Поступали редкие сообщения о случаях нейтропении/агранулоцитоза, а также о депрессии костного мозга. Для возможно более раннего выявления лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов. Рекомендуется более частый контроль на начальном этапе лечения и среди пациентов с нарушениями функции почек, а также пациентов с сопутствующими коллагенозами (например, системной красной волчанкой или склеродермией), и у всех пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут влиять на картину крови.

Этнические различия

Ингибиторы АПФ способствуют повышению частоты возникновения ангионевротического отека у чернокожих пациентов по сравнению с пациентами с другим цветом кожи.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективен при снижении АД у чернокожих пациентов по сравнению с пациентами с другим цветом кожи. Возможно, это происходит из-за высокой распространенности артериальной гипертензии с низким уровнем ренина в популяции чернокожих пациентов, страдающих гипертензией.

Антидопинговые тесты у спортсменов

Гидрохлоротиазид, входящий в состав данного лекарственного препарата, может дать положительную реакцию при антидопинговом контроле.

Метаболизм и эндокринные нарушения

Лечение тиазидом может нарушать толерантность к глюкозе. У больных сахарным диабетом может возникнуть необходимость изменения дозы инсулина или оральных антидиабетических средств. Лечение тиазидами может вызвать манифестацию латентного сахарного диабета. Применение тиазидов может быть связано с повышением уровней холестерина и триглицеридов. Прием тиазида может вызвать повышение содержания мочевой кислоты и способствовать развитию подагры у некоторых пациентов.

Кашель

Имеются сообщения о возникновении кашля после приема ингибиторов АПФ. Характерной особенностью кашля является его сухость и стойкость, а также его исчезновение после отмены терапии. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике кашля.

Другие указания

При аллергии или бронхиальной астме в анамнезе может развиться реакция гиперчувствительности. Также отмечались случаи обострения или активации системной красной волчанки.

Непереносимость лактозы

Данный лекарственный препарат содержит моногидрат лактозы.

При наследственных нарушениях толерантности к галактозе и непереносимости лактозы следует учитывать ее содержание в препарате: Хартил®-Д таблетки 2.5 мг/12.5 мг - 25 мг лактозы в каждой таблетке; Хартил®-Д таблетки 5 мг/25 мг - 50 мг лактозы в каждой таблетке.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Хартил®-Д может оказывать слабое или умеренное влияние на способность выполнения работ, требующих повышенного уровня внимания. Некоторые побочные реакции (например, такие симптомы гипотонии как головокружение) могут ухудшить концентрацию внимания и время реакции, что может быть опасным, когда эти способности наиболее важны (например, способность управлять автомобилем, работать с механизмами и выполнять иные потенциально опасные виды работ). Это влияние более выражено в начале лечения, после увеличения дозы и при переходе с других препаратов. Поэтому в начале курса лечения и после увеличения дозы препарата пациентам в течение нескольких часов следует воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с опасными механизмами. Продолжительность этого периода и степень ограничений по его истечении зависит от индивидуальной чувствительности пациента и определяется врачом.

Передозировка

Симптомы

В зависимости от степени передозировки могут наблюдаться симптомы вазодилатации: (характерно с выраженной гипотензией и шоком), брадикардия, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушение сознания (в том числе кома), судороги, парезы, паралитическая непроходимость кишечника.

У некоторых пациентов, например, у лиц с гиперплазией простаты, передозировка гидрохлоротиазида может вызвать задержку мочи.

Лечение

Необходимо обеспечить мониторирование больного, поддержание жизненно важных функций и симптоматическую терапию. В первую очередь следует провести первичную детоксикацию - удалить не всосавшийся препарат (сделать промывание желудка, ввести адсорбенты), и провести гемодинамическую стабилизацию больного, включающую применение α1-агонистов или ангиотензина-II (ангиотензинамида). Активный метаболит рамиприла - рамиприлат - лишь в незначительный степени удаляется из организма гемодиализом.

Лекарственное взаимодействие

Ниже перечислены эффекты взаимодействия активных компонентов препарата Хартил®-Д с другими лекарственными препаратами.

Противопоказанные комбинации

Экстракорпоральное лечение

Применение препаратов, содержащих ингибиторы АПФ, недопустимо у пациентов, находящихся на гемодиализе с применением высокопроницаемых мембран, когда кровь контактирует с отрицательно заряженной поверхностью мембран для гемофильтрации (например, полиакрилонитрил) и у пациентов при аферезе липопротеидов низкой плотности с применением сульфата декстрана из-за опасности развития угрожающих жизни анафилактоидных реакций. При необходимости такого рода вмешательств следует подумать о возможности использования мембран иного типа или перехода на антигипертензивные препараты других типов.

Применять с осторожностью

Соли копия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие вещества, повышающие уровень калия (в том числе блокаторы рецепторов ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): может развиться гиперкалиемия, в связи с чем необходим тщательный контроль уровня калия.

Антигипертензивные лекарственные препараты (например, диуретики) и другие активные вещества, понижающие АД (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, острая алкогольная интоксикация, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): следует принимать во внимание возможное понижение АД.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие активные вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин, норадреналин), которые могут ослаблять гипотензивный эффект Хартил®-Д, поэтому пациенты в таких случаях нуждаются в тщательном наблюдении.

Аллопуринол, иммуносупрессоры, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, способные изменять количество кровяных клеток: возрастает вероятность гематологических реакций.

Соли лития: ингибиторы АПФ снижают выведение лития и повышают его токсичность, поэтому необходимо контролировать уровень лития. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может увеличить опасность токсичности лития, что в свою очередь может далее повысить его токсичность, связанную с приемом ингибиторов АПФ. Не рекомендуется сочетать прием комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида с препаратами лития.

Антидиабетические препараты (в том числе и инсулин): гидрохлоротиазид ослабляет эффект антидиабетических препаратов. На начальном этапе комбинированного лечения рекомендуется тщательный контроль уровня сахара в крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ацетилсалициловая кислота: следует учитывать возможность ослабления гипотензивного эффекта Хартил®-Д. Кроме того, эффекты НПВС и ингибиторов АПФ на повышение уровня калия в сыворотке суммируются, что может привести к нарушению функции почек и развитию гиперкалиемии.

Пероральные антикоагулянты: антикоагуляционный эффект может понизиться при комбинации с гидрохлоротиазидом.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ) амфотерицин Б (парентерально), карбеноксолон, лакрица (в больших количествах), слабительные (при длительном применении) и другие вещества, повышающие выделение или понижающие уровень калия в крови: опасность развития гипокалиемии.

Сердечные гликозиды и вещества, удлиняющие интервал QT, и антиаритмические препараты: может повыситься риск проаритмической токсичности, либо - при нарушениях электролитного баланса - ухудшиться антиаритмический эффект (например, при гипокалиемии или гипомагниемии).

Метилдопа: может возникнуть необходимость гемодиализа.

Холестирамин и другие энтеральные ионообменные смолы: может уменьшиться всасывание гидрохлоротиазида. Поэтому сульфонамидные диуретики следует принимать, по крайней мере, за час до или через 4-6 ч после приема холестираминовых смол.

Миорелаксанты типа кураре: может усилиться либо продлиться действие этих лекарственных средств.

Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция: при комбинации с гидрохлоротиазидом может повыситься уровень кальция в сыворотке, в связи с чем необходим тщательный контроль уровня кальция в крови.

Карбамазепин: в связи с суммацией эффектов карбамазепина и гидрохлоротиазида, повышается риск развития гипонатриемии.

Контрастные вещества, содержащие йод: при обезвоживании, вызванном диуретиками (в том числе и гидрохлоротиазидом), повышается риск нарушения функции почек, особенно при применении контрастных веществ, содержащих значительное количество йода.

Пенициллин: выведение гидрохлоротиазида происходит в дистальных почечных канальцах, что понижает выведение пенициллина.

Хинин: гидрохлоротиазид понижает выведение хинина.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности - 3 года.