Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

РОЗУЛИП® ПЛЮС (ROSULIP PLUS)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудью
Владелец регистрационного удостоверения: EGIS Pharmaceuticals, PLC (Венгрия)
Представительство: ЭГИС ОАО
Активные вещества: эзетимиб + розувастатин
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат
Форма выпуска, состав и упаковка

РОЗУЛИП ПЛЮС
Препарат отпускается по рецепту капс. 10 мг+10 мг: 30 шт.
Рег. №: № 10401/15 от 01.09.2015 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета; каждая капсула содержит две таблетки.

1 капс.
розувастатин (в форме розувастатина цинка) 10 мг
эзетимиб 10 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту капс. 20 мг+10 мг: 30 шт.
Рег. №: № 10401/15 от 01.09.2015 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого цвета; каждая капсула содержит две таблетки.

1 капс.
розувастатин (в форме розувастатина цинка) 20 мг
эзетимиб 10 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата РОЗУЛИП® ПЛЮС основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Комбинированный гиполипидемический препарат.

Розувастатин

Розувастатин – это избирательный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина по снижению уровней холестерина является печень.

Розувастатин повышает число рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, что способствует захвату и катаболизму ЛПНП, а также подавляет синтез ЛПОНП в печени, тем самым снижая общее число ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает AпoB, Хс-не-ЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает AпoA-I (см. таблицу 1). Розувастатин также снижает отношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и AпoB/AпoA-I.

Таблица 1. Зависимость "доза-ответ" у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип II a и II b) (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня, %)

Доза Плацебо 5 мг 10 мг 20 мг 40 мг
N 13 17 17 17 18
Хс-ЛПНП -7 -45 -52 -55 -63
Общий Хс -5 -33 -36 -40 -46
Хс-ЛПВП 3 13 14 8 10
ТГ -3 -35 -10 -23 -28
ХС-не-ЛПВП -7 -44 -48 -51 -60
AпoB -3 -38 -42 -46 -54
AпoA-I 0 4 4 5 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, 90% максимального ответа достигается после 2 недель терапии. Максимальный ответ обычно достигается после 4 недель лечения и сохраняется в дальнейшем.

Эзетимиб

Эзетимиб – это представитель нового класса гиполипидемических соединений, избирательно подавляющий всасывание холестерина и родственных ему растительных стеролов в кишечнике. Эзетимиб активен при приеме внутрь, и его механизм действия отличается от такового у других классов соединений, снижающих содержание холестерина (например, статины, секвестранты желчных кислот [смолы], производные фиброевой кислоты и растительные станолы). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов, белок, сходный с белком Наймана-Пика типа С1 (NPC1L1 – Niemann-PickC1-Like1), ответственный за захват холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб располагается в щеточной каемке эпителия тонкой кишки и подавляет там всасывание холестерина, что снижает поступление холестерина из кишечника в печень. В то же время статины уменьшают синтез холестерина в печени: в совокупности эти разные механизмы действия дополняют друг друга в отношении снижения содержания холестерина. В 2-недельном клиническом исследовании, проводившемся у 18 пациентов с гиперхолестеринемией, эзетимиб уменьшал всасывание холестерина из кишечника на 54% по сравнению с плацебо.

Был проведен ряд доклинических исследований по определению избирательности действия эзетимиба на подавление всасывания холестерина. Эзетимиб подавлял всасывание [14C]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования позволили установить, что сердечно-сосудистые заболеваемость и смертность имеют прямую корреляцию с содержанием общего Хс и Хс-ЛПВП и обратную корреляцию с содержанием Хс-ЛПВП. Благоприятное влияние эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пока не установлено.

Совместное применение розувастатина и эзетимиба

В 6-недельном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании в параллельных группах оценивали безопасность и эффективность эзетимиба (10 мг), добавленного к терапии постоянной дозой розувастатина, в сравнении с повышением дозы розувастатина (с 10 до 20 мг или с 5 до 10 мг) (n=440). Объединенные данные показывают, что добавление эзетимиба к терапии 5 мг или 10 мг розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 21%. В противоположность этому, повышение дозы розувастатина с 10 мг до 20 мг приводило к снижению холестерина ЛПНП на 5.7% (различие между группами составляет 15.2%, p<0.001). При индивидуальном анализе было показано, что при применении комбинации эзетимиб+розувастатин 5 мг наблюдалось более значительное снижение содержания холестерина ЛПНП по сравнению с приемом розувастатина в дозе 10 мг (различие на 12.3%, p<0.001), а при применении комбинации эзетимиб+розувастатин 10 мг наблюдалось более значительное снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с приемом розувастатина в дозе 20 мг (различие на 17.5%, p<0.001).

6-недельное рандомизированное исследование было спланировано для оценки эффективности и безопасности розувастатина в дозе 40 мг (в качестве монотерапии или в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг) у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском при ИБС (n=469). Достижение целевых уровней холестерина ЛПНП, установленных ATP III (Adult Treatment Panel – 3-й рекомендации экспертной группы по лечению гиперхолестеринемии у взрослых) (<100 мг/дл), было достоверно более частым у пациентов, принимавших розувастатин и эзетимиб, по сравнению с приемом одного только розувастатина (соответственно 94.0% и 79.1%, p<0.001). Розувастатин в дозе 40 мг эффективно улучшал профиль липидов в данной популяции пациентов высокого риска.

В открытом рандомизированном 12-недельном исследовании оценивали уровень снижения ЛПНП в каждой из групп лечения (розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг). Снижение холестерина относительно исходного уровня составило 59.7% при применении комбинации с низкой дозой розувастатина, что немного выше, чем при применении комбинации с низкой дозой симвастатина: 55.2% (p<0.05). Применение комбинации с высокой дозой розувастатина снижало уровень холестерина на 63.5%: в сравнении со снижением на 57.4% при применении комбинации с высокой дозой симвастатина (p<0.001).

Пациенты детского возраста: Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представить результаты исследования Розулип® Плюс для лечения гиперхолестеринемии во всех подгруппах пациентов детского возраста.

Фармакокинетика

Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом

Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к повышению AUC розувастатина в 1.2 раза (у пациентов с гиперхолестеринемией). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении неблагоприятных эффектов.

Розувастатин

Всасывание: максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение:Розувастатин интенсивно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и удаления ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Метаболизм: Розувастатин подвергается метаболизму в ограниченной степени (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека показывают, что розувастатин является плохим субстратом для метаболизма, опосредованного цитохромом P450. CYP2C9 является основным изоферментом, с меньшей ролью 2C19, 3A4 и 2D6. Основными выявленными метаболитами являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметиловый метаболит приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а лактоновую форму считают клинически неактивной. Розувастатин составляет свыше 90% общей активности ГМГ-КоА-редуктазы в кровотоке.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится с калом в неизмененном виде (как всосавшееся, так и невсосавшееся активное вещество, а остаток выводится с мочой.

Около 5% розувастатина выводится в неизмененном виде с мочой. T1/2 из плазмы составляет около 19 ч. Время полувыведения не увеличивается с повышением дозы. Среднее геометрическое значение клиренса в плазме составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации: 21.7%).

В захвате розувастатина печенью (как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) участвует мембранный транспортер OATP-C. Данный транспортер играет важную роль в экскреции розувастатина печенью.

Линейность: Системное воздействие розувастатина возрастает пропорционально дозе. Ежедневный прием в течение нескольких дней не влияет на параметры фармакокинетики.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст и пол пациентов не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и у подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной с таковой у взрослых добровольцев (см. ниже «Пациенты детского возраста»).

Исследования фармакокинетики показывают, что у пациентов восточноазиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUCи Cmaxпримерно в 2 раза выше по сравнению с лицами европеоидной расы; у индийцев отмечают повышение медианы AUCи Cmaxприблизительно в 1,3 раза.

Популяционный анализ фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между участниками европеоидной и негроидной расы.

В исследовании у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести заболевания почек небольшой или умеренной выраженности не влияли на концентрации в плазме розувастатина или его N-десметилового метаболита. У пациентов с тяжелым нарушением почечной функции (CrCl30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами отмечали 3-кратное повышение концентрации препарата в плазме и 9-кратное повышение концентрации N-десметилового метаболита. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у лиц, находящихся на гемодиализе, были на 50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

В исследовании у пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести не было данных о повышении воздействия розувастатина у лиц со значением менее 7 баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у 2 участников со значениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью наблюдали повышение системного воздействия розувастатина, как минимум, в 2 раза по сравнению с участниками с более низкими значениями по шкале Чайлда-Пью.

Отсутствует опыт применения розувастатина у лиц со значением более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью.

В удалении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, принимают участие белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения воздействия розувастатина. Индивидуальные виды полиморфизма – SLCO1B1 c.521CCи ABCG2 c.421AA– ассоциированы с повышением воздействия розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TTили ABCG2 c.421CC. Данный вид генотипирования не проводят в клинической практике, но, если известно о наличии у пациента этих типов полиморфизма, рекомендуется применение более низкой суточной дозы Розулип® Плюс.

Параметры фармакокинетики розувастатина у пациентов детского возраста (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией охарактеризованы не полностью. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у 18 детей показало, что воздействие розувастатина у пациентов детского возраста, по-видимому, сходно с таковым у взрослых. Кроме того, результаты исследования показывают, что значительных отклонений от дозозависимости не ожидается.

Эзетимиб

Всасывание:После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и в значительной степени конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиба глюкуронид). Средние значения максимальной концентрации эзетимиба в плазме (Cmax) наблюдают через 1–2 ч и 4–12 ч после приема – соответственно, для эзетимиба глюкуронида и эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить нельзя, так как это вещество практически нерастворимо в водных средах, подходящих для инъекций.

Одновременный прием пищи (с высоким и низким содержанием жиров) не влиял на биодоступность эзетимиба после приема внутрь. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение:Связывание эзетимиба и его глюкуронида с белками плазмы человека составляет, соответственно, 99,7% и 88–92%.

Биотрансформация:Метаболизм эзетимиба происходит преимущественно в тонкой кишке и в печени, посредством глюкуронирования (реакция фазы II) и последующего выведения с желчью. У всех исследованных видов отмечали минимально выраженный окислительный метаболизм эзетимиба (реакция фазы I). Эзетимиб и его глюкуронид является основными производными лекарственного средства, выявляемыми в плазме. Они составляют, соответственно, 10–20% и 80–90% от общего содержания лекарственного средства в плазме. И эзетимиб, и его глюкуронид медленно выводятся из плазмы; имеются признаки существенной энтерогепатической циркуляции этих соединений. Время полувыведения эзетимиба и его глюкуронида составляет ?22 ч.

Выведение

Особые популяции пациентов

Возраст и пол пациентов:

Концентрации общего эзетимиба в плазме примерно в 2 раза выше у пожилых людей (≥65 лет) по сравнению с лицами в возрасте 18–45 лет. Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности при терапии эзетимибом являются сопоставимыми у пациентов среднего и пожилого возраста. Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Концентрации в плазме суммы всех форм эзетимиба немного выше у женщин по сравнению с мужчинами (приблизительно на 20%). Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности при терапии эзетимибом являются сопоставимыми у мужчин и женщин. Поэтому коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Почечная недостаточность:После однократного приема 10 мг эзетимиба пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; средний КК ≤30 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUC(все формы эзетимиба) у таких пациентов было приблизительно в 1,5 раза выше по сравнению со здоровыми участниками (n=9). Данный результат не считают клинически значимым. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Еще у одного пациента в этом исследовании (перенес трансплантацию почки, получал различные лекарственные средства, в том числе циклоспорин) общее воздействие всех форм эзетимиба было повышено в 12 раз.

Печеночная недостаточность:После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение AUC для всех форм эзетимиба было примерно в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью небольшой выраженности (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми лицами. В 14-дневном исследовании с ежедневным приемом эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средняя AUCдля всех форм эзетимиба была приблизительно в 4 раза выше по сравнению со здоровыми участниками (на 1-й и 14-й день исследования). У пациентов с небольшой недостаточностью функции печени коррекция дозы не требуется. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или значительной тяжести (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью) применение Розулип® Плюс у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел 4.4).

Пациенты детского возраста: Всасывание и метаболизм эзетимиба являются сходными у детей и подростков (10–18 лет) и у взрослых. На основании данных для общего содержания эзетимиба можно сделать вывод об отсутствии различий в фармакокинетике между взрослыми и подростками. Данные фармакокинетики для детей младше 10 лет отсутствуют. Клинический опыт применения препарата у детей и подростков включает пациентов с гомо- или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией

Показания к применению

Лечения первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в дополнение к гиполипидемической диете):

— при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином;

— в качестве замены терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном приеме обоих веществ в тех же дозах, что и фиксированная комбинация.

Режим дозирования

Пациент должен получать соответствующую гиполипидемическую диету и должен продолжать соблюдение этой диеты во время лечения препаратом Розулип® Плюс.

Комбинированное лечение следует начинать только после определения требуемой дозы розувастатина или обоих компонентов препарата.

Терапию следует индивидуализировать на основании целевых уровней липидов, рекомендуемой цели терапии и ответа на лечение. При назначении дозы также следует учитывать риск неблагоприятных реакций.

Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии.

Рекомендованная суточная доза - 1 капсула внутрь, независимо от приема пищи. Розулип® Плюс не предназначен в качестве первой линии гиполипидемической терапии. Розулип® Плюс следует принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком и запивать водой.

Капсулы Розулип® Плюс 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не предназначены для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина 40 мг.

Розулип® Плюс следует принимать за ≥2 ч до или через ≥4 ч после приема секвестранта желчных кислот.

Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у пациентов младше 18 лет не установлены. На основании имеющихся данных невозможно дать какие-либо рекомендации по режиму дозирования у данной категории пациентов.

У пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Препарат Розулип® Плюс не предназначен в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

У пациентов с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК <60 мл/мин) рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг. Фиксированная комбинация доз не предназначена в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказан пациентам с умеренным нарушением функции почек. Применение любых доз розувастатина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек противопоказано.

У пациентов с небольшим нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Лечение Розулип® Плюс не рекомендуется у пациентов с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Розулип® Плюс противопоказан пациентам с острыми заболеваниями печени.

Расовая принадлежность: у пациентов монголоидной расы отмечали повышенное системное воздействие розувастатина. У пациентов восточноазиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказан у данной категории пациентов.

Известно, что при некоторых типах генетического полиморфизма повышается системное воздействие розувастатина. У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение препарата Розулип® Плюс в более низкой суточной дозе.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина у пациентов с предрасполагающими факторами к развитию миопатии составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не предназначена в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. В некоторых случаях Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказан данной категории пациентов.

Одновременная терапия другими препаратами: розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (например, OATP1B1 и BCRP). При одновременном приеме препарата Розулип® Плюс и некоторых лекарственных препаратов (например, циклоспорина и некоторых ингибиторов протеаз, в т.ч. комбинаций ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), которые могут повышать концентрации розувастатина в плазме в результате взаимодействия с этими белками-транспортерами, происходит повышение риска миопатии, в т.ч. рабдомиолиза. Следует рассмотреть возможность альтернативной терапии и, если требуется, временной отмены препарата Розулип® Плюс. Если невозможно избежать одновременного приема этих лекарственных средств и препарата Розулип® Плюс, следует тщательно оценить пользу и риск такой комбинированной терапии и то, необходима ли коррекция дозы розувастатина.

Побочное действие

Неблагоприятные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены розувастатина из-за неблагоприятных явлений составила менее 4%.

В клинических исследованиях длительностью до 112 недель 2396 пациентов принимали эзетимиб 10 мг/сут в качестве монотерапии, 11 308 – в комбинации со статином и 185 – в комбинации с фенофибратом. Неблагоприятные реакции обычно были преходящими и небольшой тяжести. Общая частота побочных эффектов была сходной в группах эзетимиба и плацебо. Частота отмены приема из-за неблагоприятных явлений была сопоставимой в группах эзетимиба и плацебо.

По имеющимся данным, 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и эзетимиба в клинических исследованиях. Согласно опубликованным данным, к неблагоприятным явлениям, связанным с применением указанной комбинации препаратов у пациентов с гиперхолестеринемией, относятся повышение трансаминаз печени, желудочно-кишечные нарушения и боль в мышцах. Известно, что и розувастатин, и эзетимиб способны вызывать данные неблагоприятные явления. Однако нельзя исключить и фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении неблагоприятных эффектов.

Определение частоты неблагоприятных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Часто
Нечасто Редко Очень редко Неизвестно
Со стороны системы кроветворения
тромбоцитопения2 тромбоцитопения5
Со стороны иммунной системы
реакции повышенной чувствительности, в т.ч.отек Квинке2 повышенная чувствительность (в т.ч. кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке)5
Со стороны эндокринной системы
сахарный диабет1, 2
Со стороны обмена веществ
снижение аппетита3
Со стороны нервной системы
головная боль2,4, головокружение2 парестезия4 полиневропатия2,
потеря памяти2
периферическая невропатия2;
нарушения сна
(в т.ч. бессонница и кошмарные сновидения)2;
головокружение5 парестезия5
Психические нарушения
депрессия2,5
Со стороны сердечно-сосудистой системы
приливы3; артериальная гипертензия3
Со стороны дыхательной системы
кашель кашель2, одышка2,5
Со стороны пищеварительной системы
запор2;
тошнота2; боль в животе2,3;
диарея3;
метеоризм3
диспепсия3; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3; тошнота3;
сухость во рту4; гастрит4
панкреатит2 диарея2;
панкреатит5 запор5
Со стороны печени и желчевыводящих путей
повышение АЛТ и/или АСТ4 повышение АЛТ и/или АСТ3; повышение КФК в крови3; повышение
ГГТ3;
отклонения биохимических показателей функции печени3
повышение печеночных трансаминаз2 желтуха2, гепатит2 гепатит5, холелитиаз5, холецистит5
Со стороны кожи и подкожных тканей
кожный зуд2,4, кожная сыпь2,4, крапивница2,4 синдром Стивенса-Джонсона2,
многоформная эритема5
Со стороны костно-мышечной системы
миалгия2,4 артралгия3; мышечные спазмы3;
боль в шее3; боль в спине4; мышечная слабость4;
боль в конечностях4
миопатия и миозит2; рабдомиолиз2 артралгия2 иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2;
поражения сухожилий, иногда с их разрывом2,
артралгия5, миалгия5; миопатия и рабдомиолиз5
Со стороны мочевыделительной системы
гематурия2
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы
гинекомастия2
Общие реакции
астения2;
утомляемость3
боль в грудной клетке3; боль3;астения4; периферические отеки4 отек2;
астения5

1При приеме розувастатина частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

2Профиль неблагоприятных реакций розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения.

3Монотерапия эзетимибом. Неблагоприятные реакции, отмечавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб (n=2396), и с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).

4Эзетимиб при совместном приеме со статином. Неблагоприятные реакции, отмечавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб и статин (n=11 308), и с большей частотой, чем при приеме одного только статина (n=9361).

5Дополнительные неблагоприятные реакции, отмеченные при пострегистрационном применении эзетимиба. Поскольку эти неблагоприятные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений не известна и не может быть рассчитана.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.

Со стороны мочевыделительной системы: у пациентов, получавших лечение розувастатином, наблюдалась протеинурия (определяли экспресс-методом), которая имела преимущественно канальцевую природу. Изменение протеинурии с "–/следы" исходно до "++" и более отмечалось у 1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме в дозах доз 10 мг и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме в дозе 40 мг. При приеме в дозе 20 мг отмечалось некоторое увеличение протеинурии степени "+" при исходном уровне протеинурии "–/следы". В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. При анализе данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. У пациентов, получавших лечение розувастатином, была отмечена гематурия; по данным клинических исследований частота данного явления низкая.

Со стороны костно-мышечной системы: у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, особенно в дозах >20 мг, отмечалось действие на скелетную мускулатуру, например, миалгия, миопатия (в т.ч. миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими. В случае повышения КФК (>5 ВГН) следует прервать лечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими.

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение печеночных трансаминаз) и почек выше при приеме 40 мг розувастатина.

При применении некоторых статинов возможны следующие неблагоприятные явления: нарушение половой функции; в исключительных случаях – интерстициальные заболевания легких.

Со стороны лабораторных показателей: в контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥3 ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0.5%) и плацебо (0.3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1.3% у пациентов, принимавших эзетимиб+статин, и 0.4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения.

В клинических исследованиях повышение КФК >10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0.2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0.1%) пациентов, принимавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0.1%), принимавших эзетимиб+статин, и у 4 из 929 пациентов (0.4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет не установлены.

Розувастатин: в 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения КФК >10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки или повышенной активности чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.

Эзетимиб: в исследовании с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (≥3 ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК ≥ 10 ВГН, эти значения составили, соответственно 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали. Данное исследование не подходило для сравнения редких неблагоприятных лекарственных реакций.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или к вспомогательным веществам;

— активные заболевания печени, в т.ч. при стойком повышении сывороточных трансаминаз неясного генеза или при любом повышении активности сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН;

— тяжелые нарушения функции почек (КК 30 мл/мин);

— миопатия;

— одновременное применение циклоспорина;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— женщины детородного возраста, не использующие средства контрацепции;

— Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказан пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии или рабдомиолиза, в т.ч.:

-тяжелое нарушение функции почек (КК 60 мл/мин);

-гипотиреоз;

-наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;

-токсическое действие на мышцы в анамнезе при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;

-злоупотребление алкоголем;

-ситуации, при которых возможно повышение концентрации розувастатина в плазме;

-пациенты восточноазиатского происхождения;

-одновременный прием фибратов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Розулип® Плюс противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Розувастатин

Поскольку холестерин и прочие продукты биосинтеза холестерина критически важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы перевешивает преимущества приема препарата при беременности. В доклинических исследованиях на животных получены ограниченные данные, свидетельствующие о наличии репродуктивной токсичности. Если беременность наступает во время применения препарата Розулип® Плюс, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют.

Эзетимиб

Клинические данные о применении эзетимиба при беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не показано прямого или косвенного неблагоприятного воздействия эзетимиба на беременность, развитие эмбриона и плода, на роды или на постнатальное развитие.

Эзетимиб выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют.

Не имеется данных о влиянии эзетимиба на репродуктивную функцию у человека. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.

Особые указания

Влияние на скелетную мускулатуру

В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. О случаях рабдомиолиза в очень редких случаях сообщалось как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным риском рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Влияние на печень

В контролируемых исследованиях при совместном применении эзетимиба и статина отмечалось последовательное повышение трансаминаз (≥3 раза выше ВГН).

Рекомендуется определять функцию печени через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если уровень трансаминаз сыворотки в 3 раза выше ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно повышения трансаминаз), отмеченных в пострегистрационном периоде, является более высокой при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.

Эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени не установлены, поэтому применение препарата Розулип® Плюс у данной категории пациентов не рекомендуется.

Влияние на почки

У пациентов, получавших лечение розувастатином в дозе 40 мг, наблюдалась протеинурия (определяли экспресс-методом), которая имела преимущественно канальцевую природу. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было показано, что протеинурия является симптомом острого или прогрессирующего заболевания почек . Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек при пострегистрационном применении выше при приеме розувастатина в дозе 40 мг. Следует рассмотреть вопрос о необходимости мониторинга почечной функции (каждые 3 месяца или чаще) при наблюдении за пациентами, получающими розувастатин в дозе 40 мг.

Определение активности КФК

Не следует проводить определение КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.

Если отмечается значительное повышение уровня КФК (>5 ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение КФК. Если при повторном измерении будет подтверждено, что уровень КФК составляет >5 ВГН, лечение начинать не следует.

Перед началом лечения

Розулип® Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:

-почечная недостаточность;

-гипотиреоз;

-наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;

-токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;

-злоупотребление алкоголем;

-возраст >70 лет;

-ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме;

-одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5 ВГН).

Во время лечения

Пациенты должны немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует определить уровень КФК. Следует прекратить лечение при существенном повышении активности КФК (>5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при уровне КФК≤5 ВГН). Стандартный мониторинг КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.

Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в т.ч. розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением КФК в сыворотке, сохраняющемся несмотря на отмену статинов.

В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в т.ч. гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечена повышенная частота миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому комбинация препарата Розулип® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего снижения содержания липидов при комбинированном приеме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств. Розувастатин в дозе 40 мг противопоказан при одновременном приеме фибратов.

Не рекомендуется комбинация розувастатина с фузидовой кислотой: при применении такой комбинации сообщалось о случаях рабдомиолиза, в т.ч. с летальным исходом.

Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).

Расовая принадлежность пациентов

В исследованиях фармакокинетики розувастатина показано повышенное воздействие лекарственного средства на пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении препарата Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме в начале приема и при титровании дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы препарата Розулип® Плюс.

Интерстициальные заболевания легких

В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала гипогликемической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак составляет 5.6-6.9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение триглицеридов, артериальная гипертензия) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2.8% в группе приема розувастатина и 2.3% – в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак, равным 5.6-6.9 ммоль/л).

Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, получающего Розулип® Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.

Антикоагулянты

Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтам или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО.

Заболевания печени и употребление алкоголя

Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у пациентов младше 18 лет не установлены, потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Розулип® Плюс не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Исследований влияния розувастатина и/или эзетимиба на данную способность не проводили. Однако во время вождения транспортных средств или при управлении механизмами следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

Данные доклинических исследований

В исследованиях с совместным введением эзетимиба и статинов наблюдаемые токсические эффекты соответствовали таковым, обычно ассоциированным с введением статинов. Некоторые токсические эффекты были более выраженными по сравнению с введением одних только статинов, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями при применении обоих лекарственных средств. В клинических исследованиях такого взаимодействия не было. Миопатии развивались у крыс только при воздействии доз, в несколько раз превышавших терапевтическую дозу у человека (примерно в 20 раз больше AUC для статинов и в 500–2000 раз больше AUC для активных метаболитов).

Эзетимиб (± статины) не показал потенциальной генотоксичности в ряде тестов in vivo и in vitro. Эзетимиб не показал канцерогенного действия при длительных исследованиях.

Одновременное введение эзетимиба и статинов не оказывало тератогенного эффекта у кроликов. У потомства беременных крольчих отмечали небольшое число деформаций скелета (слияние грудных и хвостовых позвонков, снижение числа хвостовых позвонков).

Розувастатин: на основании доклинических данных стандартных фармакологических исследований безопасности, возможной генотоксичности и канцерогенности, не показано особой опасности для человека. Специфических исследований влияния на белок hERG не проводили. Неблагоприятные реакции, не отмеченные в клинических исследованиях, но наблюдавшиеся у животных, у которых концентрации препарата были сходными с таковыми при клиническом применении, были следующими: в исследованиях токсичности при многократном применении – гистопатологические изменения печени, вероятно, вызванные фармакологическим действием розувастатина (у мышей и крыс), а также (в меньшей степени) изменения в желчном пузыре (у собак, но не у обезьян). Кроме того, у обезьян и собак при применении в более высоких дозах отмечалось токсическое действие на семенники. У крыс отмечали явную репродуктивную токсичность: при введении в дозах, токсичных для матери, наблюдали уменьшение размеров помета, массы помета и выживаемости крысят. Системное воздействие при этом было в несколько раз выше терапевтических концентраций.

Эзетимиб: исследования токсичности эзетимиба у животных при длительном применении не выявили органов-мишеней токсического действия эзетимиба. У собак, получавших эзетимиб в течение 4 недель (≥0.03 мг/кг/сут), концентрация холестерина в пузырной желчи повышалась в 2.5-3.5 раза. Однако в исследовании на собаках, которые в течение 1 года получали эзетимиб в дозах до 300 мг/кг/сут, не было отмечено повышения частоты холестаза или других изменений печени и желчных путей. Значимость этих данных для человека неизвестна. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.

Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, не проявлял тератогенности у крыс или у кроликов, а также не влиял на пре- или на постнатальное развитие. Эзетимиб проникал через плацентарный барьер у беременных крыс и крольчих при многократном введении доз, равных 1000 мг/кг/сут. Одновременное введение эзетимиба и ловастатина приводило к гибели эмбрионов.

Передозировка

Симптомы: данных о передозировке розувастатина не имеется. Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.

В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного приема внутрь эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, они обычно не сопровождались развитием неблагоприятных явлений. Наблюдавшиеся неблагоприятные явления не были серьезными.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и уровень КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Лекарственное взаимодействие

Комбинации противопоказаны

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были, в среднем, в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме. Одновременное применение Розулип® Плюс и циклоспорина противопоказано.

В исследовании, проводившемся у 8 пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК>50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с почечной недостаточностью тяжелой степени, получал циклоспорин и ряд других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение общего воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у 12 здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина на 7-й день приводил к увеличению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только циклоспорина в дозе 100 мг. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.

Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибрата противопоказано.

Нерекомендуемые комбинации

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был связан с увеличением AUC розувастатина приблизительно в 3 раза, а Cmax примерно в 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не предназначена в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора адекватной дозы розувастатина или обоих компонентов.

Розувастатин является субстратом для некоторых белков-переносчиков, в т.ч. для транспортера захвата клетками печени OATP1B1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение препарата Розулип® Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может привести к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии.

Совместный прием розувастатина и гемфиброзила приводил к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина. На основании данных, полученных в специфических исследованиях взаимодействия, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, хотя возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (1 г/сут и выше) повышают риск развития миопатии при применении совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Это, вероятно, связано с тем, что данные лекарственные средства могут вызывать миопатию и при монотерапии.

Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на холестаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.

Исследований взаимодействия между розувастатином и фузидовой кислотой не проводили. В пострегистрационном периоде при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты сообщалось о явлениях со стороны мышечной ткани, в т.ч. о развитии рабдомиолиза (аналогично применению фузидовой кислоты с другими статинами).

Поэтому одновременное применение розувастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется, а если применения такой комбинации не избежать, необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. Если возможно, следует приостановить терапию розувастатином.

Другие виды взаимодействия

Одновременный прием розувастатина и суспензии антацидов, содержащей гидроксиды магния и алюминия, приводил к снижению концентраций розувастатина в плазме приблизительно на 50%. Данный эффект уменьшался при приеме антацида через 2 ч после приема розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не исследовали.

Одновременный прием антацида снижал скорость всасывания эзетимиба, но не влиял на биодоступность эзетимиба. Это снижение скорости всасывания не считается клинически значимым.

Совместный прием розувастатина и эритромицина приводил к снижению AUC0-t розувастатина на 20%, а Cmax розувастатина – на 30%. Данное взаимодействие может объясняться тем, что эритромицин стимулирует моторику кишечника.

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин практически не является субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается развития лекарственного взаимодействия в результате метаболизма, опосредованного CYP3A4. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментами CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.

Антагонисты витамина К. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению МНО. Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.

Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влиял на биодоступность варфарина или на протромбиновое время, как это было показано в исследовании, проведенном у 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются сообщения о повышении МНО у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип® Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела, соответственно, на 26% и на 34%. Это повышение концентрации лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и характеризуется хорошей переносимостью.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

При одновременном применении колестирамина наблюдалось уменьшение средней AUC суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению Хс-ЛПНП при добавлении эзетимиба к терапии колестирамином.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не отмечалось.

Другие лекарственные средства

На основании данных, полученных в исследованиях лекарственного взаимодействия, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.

Взаимодействие, требующее коррекции дозы розувастатина

Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, прием розувастатина начинают с дозы 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превысило таковое при приеме розувастатина в дозе 40 мг/сут – без взаимодействующих лекарственных препаратов, в дозе 20 мг/сут – при приеме розувастатина совместно с гемфиброзилом (повышение в 1.9 раза) и в дозе 10 мг/сут – при приеме совместно с комбинацией атазанавира и ритонавира (повышение в 3.1 раза).

Таблица 2. Влияние одновременного приема других лекарственных средств на общее воздействие розувастатина (AUC; по убыванию величины взаимодействия), из опубликованных клинических исследований

Режим дозирования лекарственного средства, с которым взаимодействует розувастатин Режим дозирования розувастатина Изменение AUC розувастатина*
Циклоспорин 75–200 мг 2 раза/сут, 6 мес 10 мг 1 раз/сут, 10 сут 7.1 раза ↑
Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг 1 раз/сут, 8 сут 10 мг, однократно 3.1 раза ↑
Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 17 сут 20 мг 1 раз/сут, 7 сут 2.1 раза ↑
Клопидогрел 300 мг однократно и 75 мг через 24 ч 20 мг, однократно 2 раза ↑
Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 сут 80 мг, однократно 1.9 раза ↑
Элтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 10 сут 10 мг, однократно 1.6 раза ↑
Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 сут 10 мг 1 раз/сут, 7 сут 1.5 раза ↑
Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг 2 раза/сут,
11 сут
10 мг, однократно 1.4 раза ↑
Дронендарон 400 мг 2 раза/сут Нет данных 1.4 раза ↑
Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 5 сут 10 мг, однократно 1.4 раза ↑**
Фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут,
8 сут
10 мг, однократно
Алеглитазавир 0.3 мг, 7 сут 40 мг, 7 сут
Силимарин 140 мг 3 раза/сут, 5 сут 10 мг, однократно
Фенофибрат 67 мг 3 раза/сут, 7 сут 10 мг, 7 сут
Рифампин 450 мг 1 раз/сут, 7 сут 20 мг, однократно
Кетоконазол 200 мг 2 раза/сут, 7 сут 80 мг, однократно
Флуконазол 200 мг 1 раз/сут, 11 сут 80 мг, однократно
Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 сут 80 мг, однократно 28% ↓
Баикалин 50 мг 3 раза/сут, 14 сут 20 мг, однократно 47% ↓

*Данные, приведенные как изменение в х раз – это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % – это процентное различие относительно приема одного только розувастатина.

↑ – повышение, ↔ – без изменений, ↓ – снижение.

**Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует удалять в соответствии с местными требованиями.