Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

СЕРТИКАН (SERTICAN)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печени
Владелец регистрационного удостоверения: NOVARTIS PHARMA, AG (Швейцария)
Представительство: НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ
Активное вещество: эверолимус
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту таб. 250 мкг: 60 шт.
Рег. №: № 7693/06/11 от 13.04.2011 - Действующее

Таблетки от белого до желтоватого цвета с вкраплениями, круглые, плоские со скошенными краями, с тиснением "C" с одной стороны и "NVR" - с другой.

1 таб.
эверолимус 250 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е321), магния стеарат, лактоза, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

10 шт. - блистеры (6) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту таб. 750 мкг: 60 шт.
Рег. №: № 7693/06/11 от 13.04.2011 - Действующее

Таблетки от белого до желтоватого цвета с вкраплениями, круглые, плоские со скошенными краями, с тиснением "CL" с одной стороны и "NVR" - с другой.

1 таб.
эверолимус 750 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е321), магния стеарат, лактоза, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

10 шт. - блистеры (6) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту таб. диспергируемые 250 мкг: 60 шт.
Рег. №: № 9673/06/11 от 26.04.2011 - Действующее

Таблетки диспергируемые от белого до желтоватого цвета с вкраплениями, круглые, плоские, со скошенными краями, с гравировкой "JO" с одной стороны и "NVR" - с другой.

1 таб.
эверолимус 250 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный.

10 шт. - блистеры (6) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата СЕРТИКАН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2007 году.

Фармакологическое действие

Селективный иммунодепрессант. Является ингибитором активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях аллотрансплантации грызунов и нечеловекообразных приматов.

Иммунодепрессивное действие обусловлено ингибированием пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном, и следовательно клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, что обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста Т-клеток с их рецепторами. Блокирование этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование p70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста, поскольку фосфорилирование p70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR). На основании этих данных предполагается, что комплекс эверолимус-FKBP -12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP - основной регуляторный белок, который управляет метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Следовательно, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. При доклинических исследованиях на моделях аллотрансплантации, комбинация эверолимуса и циклосоприна была более эффективной, чем каждого препарата в отдельности.

Действие эверолимуса не ограничивается Т-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулируемых фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулируемых фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, играющей главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата внутрь Cmax эверолимуса в плазме крови достигается через 1-2 ч. Концентрации эверолимуса в крови у пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе в диапазоне доз 0.25-15 мг. Относительная биодоступность диспергируемой таблетки по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.9 (90% CI 0.76-1.07), исходя из соотношения AUC.

При приеме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и 16% соответственно. Чтобы минимизировать вариабельность Сертикан следует принимать или только с приемом пищи или только без него.

Распределение

Соотношение содержания эверолимуса кровь/плазма является зависимым от концентрации и находится в пределах от 17% до 73% в диапазоне концентраций от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых людей и пациентов с умеренной печеночной недостаточностью связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, Vd, связанный с терминальной фазой (Vz/F), составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и Р-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, являются моногидроксилирование и О-деалкилирование. Вследствие гидролиза циклического лактона образуются 2 главных метаболита. Эверолимус является основным циркулирующим в крови компонентом. Ни один из главных метаболитов не играет значительной роли в развитии иммунодепрессивной активности эверолимуса.

Выведение

После однократного приема меченного радиоизотопом эверолимуса пациентами, перенесшими трансплантацию и получающими циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) обнаруживается в кале и лишь незначительная часть (5%) выводится с мочой. Неизмененное активное вещество не было обнаружено ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза/сут одновременно с циклосприном в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Tmax составляет 1-2 часа. При дозах 0.75 и 1.5 мг 2 раза/сут средние значения Cmax составляют 11.1±4.6 и 20.3±8.0 нг/мл, средние значения AUC - 75±31 и 131±59 нг × ч/мл соответственно. При дозах 0.75 и 1.5 мг 2 раза/сут минимальные концентрации (Cmin) в крови составляют в среднем 4.1±2.1 и 7.1±4.6 нг/мл соответственно. Биодоступность эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Cmin в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0.86 и 0.94.

Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после приема внутрь клиренс препарата (CL/F) составляет 8.8 л/час (вариабельность между пациентами - 27%), центральный Vd (Vc/F) - 110 л (вариабельность между пациентами - 36%). Остаточная вариабельность концентраций препарата в крови составляла 31%. T1/2 - 28±7 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У 8 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести среднее (класс В по шкале Чайлд-Пью) значение AUC эверолимуса было в 2 раза выше, чем у 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировала с концентрацией альбумина в сыворотке. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к повышению, по сравнению со здоровыми субъектами, если билирубин составлял > 34 ммоль/л, протромбиновое время > 1.3 МНО (удлинение >4 сек) и/или концентрация альбумина составляла <35 г/л. Влияние эверолимуса на AUC при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучено, но будет, по-видимому, таким же или даже более выраженным, чем при печеночной недостаточности умеренной степени тяжести.

Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон КК - 11-107 мл/мин) не оказывало влияния на фармакокинетические параметры эверолимуса.

CL/F эверолимуса характеризовался линейной зависимостью от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии CL/F составлял 10.2±3.0 л/ч/м2, T1/2 - 30±11 ч. 19 пациентов в возрасте от 1 года до 16 лет с почечным трансплантатом de novo получали Сертикан в форме растворимых таблеток в дозе 0.8 мг/м2 (максимально – 1.5 мг) 2 раза/сут с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87±27 нг × ч/мл и была сходна с таковой у взрослых, получающих препарат в дозе 0.75 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии концентрация составляла 4.4±1.7 нг/мл.

У взрослых в возрастном диапазоне 16-70 лет максимальное снижение клиренса после приема препарата внутрь составило 0.33%. Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции, после приема внутрь CL/F препарата был в среднем на 20% выше у чернокожих пациентов, перенесших трансплантацию.

Зависимость "концентрация-эффект". Средняя минимальная концентрация (Cmin) эверолимуса в течение 6 месяцев после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца

Трансплантация почек
Cmin (нг/мл) ≤ 3.4 3.5-4.5 4.6-5.7 5.8-7.7 7.8-15
Отсутствие отторжения 68% 81% 86% 81% 91%
Тромбоцитопения (<100×109/л) 10% 9% 7% 14% 17%
Трансплантация сердца
Cmin (нг/мл) ≤ 3.5 3.6-5.3 5.4-7.3 7.4-10.2 10.3-21.8
Отсутствие отторжения 65% 69% 80% 85% 85%
Тромбоцитопения (<75×109/л) 5% 5% 6% 8% 9%
Показания к применению
— профилактика отторжения трансплантата у взрослых больных с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца (в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и кортикостероидами).
Режим дозирования

Лечение Сертиканом должны проводить только врачи, имеющие опыт иммунодепрессивной терапии и ведения больных после трансплантации органов и которые имеют доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови.

Взрослым, перенесшим трансплантацию почки и сердца, рекомендуемая начальная доза составляет 750 мкг 2 раза/сут, лечение следует начинать как можно скорее после трансплантации. Сертикан следует принимать либо с пищей, либо между приемами пищи и в то же самое время что и циклоспорин (в виде микроэмульсии). Сертикан предназначен только для приема внутрь.

Таблетки Сертикана следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды и не измельчая перед приемом. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, имеются также диспергируемые таблетки.

Пациентам, получающим Сертикан, может потребоваться коррекция дозы в зависимости от концентрации препарата в плазме крови, переносимости, индивидуальной реакции на лечение, изменений сопутствующей терапии и клинической картины. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами 4-5 дней.

Чернокожие пациенты. Частота доказанных биопсией эпизодов острого отторжения трансплантата была значительно выше у чернокожих пациентов, чем у нечернокожих. Ограниченная информация указывает на то, что чернокожим пациентам может быть необходима более высокая доза Сертикана для достижения эффективности, подобной таковой в нечернокожих пациентов при применении рекомендуемой для взрослых дозы. В настоящее время данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по применению эверолимуса у чернокожих пациентов.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентовс печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить приблизительно до половины обычной дозы при наличии двух из следующих факторов: билирубин > 34 мкмоль/л (>2 мг/дл), альбумин <35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1.3 МНО (пролонгирование >4 сек). Дальнейшее титрование дозы должно основываться на "Мониторинге терапевтических концентраций".

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) изучение фармакокинетики эверолимуса не проводилось.

Мониторинг терапевтических концентраций

Рекомендуется контроль терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови.

Исходя из данных анализа эффективности и безопасности, пациенты, у которых Cmin эверолимуса в цельной крови достигали > 3.0 нг/мл, имели более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем пациенты, у которых Cmin составляли менее 3.0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтических концентраций - 8 нг/мл. При концентрациях более 12 нг/мл действие эверолимуса не изучено. Указанные рекомендуемые диапазоны концентрации эверолимуса основаны на данных, полученных хроматографическими методами.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью; при одновременном назначении сильных индукторов или ингибиторов CYP3А4, а также после окончания их приема; при значительном уменьшении дозы циклоспорина либо прекращении его приема. Концентрации эверолимуса могут быть немного снижены после применения диспергируемых таблеток.

Оптимально, чтобы коррекция дозы Сертикана производилась на основании более чем одного определения Cmin, измеренной не ранее чем на 4-5 день после последнего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, концентрации эверолимуса могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорина (т.е. Cmin<50 нг/мл).

Рекомендованные дозы циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не следует применять в течение длительного времени одновременно с высокими дозами циклоспорина. Вследствие снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, которые принимают Сертикан, улучшается функция почек. Уменьшение дозы циклоспорина следует начать через 1 месяц после трансплантации. Основываясь на опыте, полученном в исследовании А2306, рекомендованы следующие диапазоны концентраций циклосоприна (в соответствии с протоколом):

Период лечения 0-4 неделя 9-12 неделя 13-52 неделя
Концентрация* 700-900 нг/мл 550-650 нг/мл 350-450 нг/мл

*-концентрация циклоспорина, измеренная через 2 ч после его приема

В этом исследовании измеренные Cmin циклоспорина в крови составляли: 1 месяц лечения - 239±114 нг/мл; 3 месяца лечения - 131+85 нг/мл; 6 месяцев лечения - 82±60 нг/мл; 12 месяцев лечения - 61±28 нг/мл. Важно обеспечить, чтобы уровни эверолимуса и циклоспорина не падали ниже терапевтического диапазона сразу после трансплантации, чтобы минимизировать риск отсутствия эффективности. Перед уменьшением дозы циклоспорина необходимо установить, что минимальные Css эверолимуса в цельной крови составляют 3 нг/мл и более. Имеются ограниченные данные, касающиеся дозы Сертикана, применяемой на фоне концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентраций циклоспорина через 2 ч после его приема менее 350 нг/мл в качестве поддерживающей терапии. Если пациент не может переносить уменьшение дозы циклоспорина, то необходимо пересмотреть длительность применения Сертикана.

Рекомендованные дозы циклоспорина при трансплантации сердца. Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, в поддерживающей фазе лечения должны получать уменьшенную дозу циклоспорина в качестве допустимой дозы, с целью улучшения функции почек. Если нарушение функции почек прогрессирует или КК составляет < 60 мл/мин, требуется коррекция режима дозирования. У пациентов, перенесших трансплантацию сердца, доза циклоспорина может быть основана на минимальных уровнях циклоспорина в крови.

Имеются ограниченные данные относительно дозы Сертикана и минимальных концентраций циклоспорина ниже 175 нг/мл в первые 3 месяца, ниже 135 нг/мл к 6 месяцу и ниже 100 нг/мл после 6 месяцев при трансплантации сердца.

Перед уменьшением дозы циклоспорина необходимо установить, что минимальная Css эверолимуса в цельной крови составляет 3 нг/мл и более.

Побочное действие

Частота побочных реакций была определена в трех клинических исследованиях (объединенные данные от 1199 пациентов), которые относились к разряду мультицентровых, рандомизированных, контролируемых, проведенных двойным слепым методом, в два из них включены пациенты с почечным трансплантатом (de novo) и в одно - пациенты с сердечным трансплантатом (de novo). Сертикан назначали в дозе 1.5 мг или 3.0 мг/сут в течение 12 мес совместно с циклоспорином (в форме микроэмульсии) и кортикостероидами.

Оценка частоты побочных реакций: очень часто ≥10%, часто ≥ 1%-< 10%, иногда ≥ 0.1%-< 1%, редко ≥ 0.01%-< 0.1%, очень редко - 0.01%.

Ниже перечислены побочные реакции, которые наблюдались в фазе III клинических испытаний (трансплантация почки или сердца), возможно или вероятно имеющие отношение к применению Cертикана.

Инфекции и инвазии: часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения1; часто - тромбоцитопения1, анемия1, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда – гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, лимфоцеле2, венозначя тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; иногда - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда - гепатит, нарушение функции печени, желтуха, изменение функциональных проб печени3.

Дерматологические реакции: часто - акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевыводящих путей; иногда - некроз почечных канальцев2, пиелонефрит.

Со стороны организма в целом: часто - отек, боль.

1- дозозависимый эффект был установлен или наблюдался значительно чаще у пациентов, получающих Сертикан в дозе 3 мг/сут.

2- при трансплантации почки.

3- повышение активности ГГТ, АСТ, АЛТ.

В контролируемых клинических испытаниях, которые проводили в течение 1 года, лимфома или лимфопролиферативные заболевания развивались у 1.4% пациентов, получавших Сертикан (1.5 мг или 3.0 мг/сут) в комбинации с другим иммунодепрессантом. Злокачественные заболевания кожи развивались у 1.3% пациентов, другие виды малигнизации - у 1.2% пациентов.

Возникновение этих побочных эффектов может зависеть от степени и продолжительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышение содержания сывороточного креатинина наблюдалось более часто у пациентов, получающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов в контрольной группе. Общая частота побочных эффектов была ниже при уменьшении дозы циклоспорина в форме микроэмульсии.

Показатель безопасности применения Сертикана в двух открытых исследованиях был подобен таковому, описанному в 3 основных иcследованиях, за исключением того, что повышение содержания сывороточного креатинина наблюдалось реже и его средние значения были меньше, чем в III фазе других исследований.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к эверолимусу и другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к сиролимусу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Сертикана при беременности не проводилось. Сертикан не следует назначать при беременности, за исключением случаев, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 недель после прекращения лечения.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных показано токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Эверолимус и его метаболиты определялись в грудном молоке лактирующих крыс.

Применение при нарушениях функции печени
Рекомендуется тщательно контролировать концентрацию эверолимуса в цельной крови у пациентов с нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. Необходимо иметь в виду, что при повышении сывороточного креатинина может потребоваться соответствующая коррекция режима иммуносупрессии.
Особые указания

При проведении клинических испытаний Сертикан применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и кортикостероидами. Адекватных исследований Сертикана в комбинации с другими иммунодепрессантами, кроме указанных, не проводилось.

Адекватных исследований применения Сертикана у пациентов с высоким иммунологическим риском не проводилось.

Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Рекомендуется тщательно контролировать концентрацию эверолимуса в цельной крови у пациентов с нарушениями функции печени.

Не рекомендуется совместное применение Сертикана с сильными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, ритонавиром) и индукторами CYP3A4 (в т.ч. с рифампицином, рифабутином), за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии превосходит риск.

Рекомендуется мониторинг минимальной концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетового излучения и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. Сообщается также о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

При проведении клинических испытаний Сертикана противомикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii), осуществлялась в течение первых 12 мес после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплоантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.

При совместном применении Сертикана с циклоспорином в форме микроэмульсии у пациентов, перенесших трансплантацию, наблюдается повышение содержания в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих Сертикан, следует мониторировать для выявления гиперлипидемии и при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и соответствующей корригирующей диетой. У пациентов с уже имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии Сертиканом следует оценить потенциальную пользу и возможный риск лечения. У пациентов с тяжелой устойчивой гиперлипидемией, развившейся на фоне терапии Сертиканом, необходимо оценить пользу и риск продолжения лечения.

У пациентов, получающих Сертикан в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибратом, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов препаратов этих групп.

Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. Необходимо иметь в виду, что при повышении сывороточного креатинина может потребоваться соответствующая коррекция режима иммуносупрессии. На фоне терапии необходимо с осторожностью назначать другие препараты, обладающие нефротоксическим действием.

Не следует применять Сертикан у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, серьезным дефицитом лактазы или с мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Клинический опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет ограничен. Однако не имеется никаких очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у пациентов старше 65-70 лет, по сравнению с более молодыми пациентами.

Использование в педиатрии

Недостаточно опыта для рекомендаций по применению Сертикана у детей и подростков.

Имеется ограниченная информация при трансплантации почки в педиатрии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.

Передозировка

В исследованиях на животных показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг (максимальная изученная доза) перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс.

Данные о случаях передозировки у человека очень ограничены. Известен единственный факт случайного приема 1.5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом побочных эффектов не наблюдалось. При введении в однократных дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась хорошая переносимость препарата.

Во всех случаях передозировки следует принимать общие поддерживающие меры.

Лекарственное взаимодействие

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в стенке кишечника под действием изофермента CYP3A4. Эверолимус также является субстратом для Р-гликопротеина - системы активного транспорта многих лекарственных препаратов. Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и/или Р-гликопротеин, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Одновременное лечение сильными индукторами и/или ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro , эверолимус проявлял свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и CYP2D6, значительно увеличивая концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.

Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином (ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина). В исследовании препарата при введении однократной дозы здоровым субъектам, циклоспорин в виде микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и Cmax на 82% (диапазон 25-158%), по сравнению с применением одного эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может понадобиться модификация дозы эверолимуса. Сертикан оказывал лишь незначительное клиническое влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца и получавших циклоспорин в виде микроэмульсии.

Предварительное лечение здоровых субъектов рифампицином (индуктор CYP3A4) в многократных дозах приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, при этом после однократного приема Сертикана наблюдалось уменьшение Cmax на 58% и AUC - на 63%. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.

Применение Сертикана в однократной дозе у здоровых субъектов одновременно с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, также как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме в клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При лечении препаратами этой группы следует контролировать состояние пациентов для своевременного выявления симптомов рабдомиолиза.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 могут уменьшать метаболизм эверолимуса и повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов: эритромицин; блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир). Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой продырявленный; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции: эфавиренз, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов цитохрома P450 и Р-гликопротеина, поэтому их применения следует избегать.

Иммунодепрессанты могут изменять ответную реакцию на вакцинацию, поэтому вакцинация, проводимая на фоне терапии Сертиканом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света и влаги месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 2.5 года.