Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ТЕНОФ (TENOF)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениC осторожностью применяется для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: ФАРМАТЕХ, ЗАО (Республика Беларусь)
Представительство: ФАРМАТЕХ ЗАО
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту таб., покрытые оболочкой, 300 мг: 30 шт.
Рег. №: № 14/12/2320 от 23.12.2014 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой светло-голубого цвета, каплевидной формы, двояковыпуклые, с гравировкой "H" на одной стороне и "123" - на другой; допускается шероховатость поверхности.

1 таб.
тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг,
 что соответствует содержанию тенофовира дизопроксила 245 мг

Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай II светло-голубой Y-30-10671-A (алюминиевый лак на основе индигокармина (E132), триацетин (E1518), титана диоксид (E171), лактозы моногидрат, гидроксипропилметилцеллюлоза).

30 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ТЕНОФ основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы. Тенофовир дизопроксила фумарат — это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовир дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный T1/2 10 ч в активизированном состоянии и 50 ч в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В путем конкуренции прямого связывания с природным субстратом диоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В исследованиях in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Активность в отношении ВИЧ

Активность в отношении ВИЧ in vitro

Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC50 - 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л и 1.1 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовир также активен против ВИЧ-1 А, С, D , E , F , G и О, а также против ВИЧВаl в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro в отношении ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией ЕС50 в 4.9 мкмоль/л в клетках МТ-4.

Резистентность

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и замещением K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат замещение K65R.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, у которых ВИЧ экспрессировал 3 или боле замещения, связанных с aналогами тимидина (thymidine-analogue associated rnutations - TAMs), включающих замещение обратной транскриптазы M41L или L210W, продемонстрировали сниженный ответ на терапию тенофовиром дизопроксилом 245 мг (в форме фумарата).

Активность в отношении вируса гепатита В

Активность в отношении вируса гепатита В in vitro

Антивирусную активность тенофовира в отношении вируса гепатита В in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0.14 до 1.5 мкмоль/л, а значения СС50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность

Не было обнаружено замещений, вируса гепатита В, связанных с резистентностью к тенофовиру дизопроксилу фумарату. В клеточном анализе линии вируса гепатита В, экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбувидину, проявили чувствительность к тенофовиру в 0.7-3.4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.

Линии вируса гепатита В, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, проявили чувствительность к тенофовиру в 0.6-6.9 раза большую, чем вирус дикого типа. Линии HBV, экспрессирующие связанные с адефовиром замещения rtA181V и rtN236T, проявили чувствительность к тенофовиру в 2.9-10 раз большую, чем вирус дикого типа.

Вирусы, содержащие замещение rtA181T , оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1.5 раза больше, чем у вируса дикого типа.

Демонстрация благоприятного воздействия тенофовира дизопроксил фумарата при компенсированном и декомпенсированном заболевании основывается на вирусологических, биохимических и серологических ответах у взрослых пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом В. Препаратом лечили пациентов, которые ранее не получали лечения, а также тех, которые ранее лечились ламивудином, адефовира дипивоксилом, и пациентов с замещениями, резистентными к ламивудину и/или адефовира дипивоксилу, согласно исходным данным. Благоприятное воздействие также было продемонстрировано на основании гистологических результатов, полученных у пациентов с компенсированным заболеванием.

Фармакокинетика

Тенофовира дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент - тенофовира дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксил фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Введение многоразовых доз тенофовира дизопроксила фумарата с едой ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации, % [ CV , %]) значениям для тенофовира Cmax , AUC 0 и Cmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг-ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл, соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после введения натощак и в пределах 2 часов при его приеме с едой. При пероральном введении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла приблизительно 25%. Введение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой-жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а Стах - приблизительно на l4o/0.

После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной сытыми пациентами, медианное значение С1ШХ в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После перорального введения тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белком плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7% и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что ни тенофовир дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo , тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоферментов CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовир дизопроксил фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксил фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин.). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения окончательный T1/2 тенофовира составляет от 12 до 18 ч.

Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовира является входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток к моче с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 - MRP4).

Линейность-нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не испытывали воздействия повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

Исследование фармакокинетики не проводилось у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Пол

Ограниченные данные о фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значимого влияния пола.

Этническая принадлежность

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.

Педиатрические пациенты

ВИЧ-1: Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 подростков (возраст от 12 до < 18 лет) с массой тела > 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD ) значения Стах и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкг-ч/мл, соответственно. Экспозиция к тенофовиру, которая была достигнута у подростков, получавших пероральные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата), была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата).

Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция к тенофовиру у подростков (возраст от 12 до <18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) в режиме один раз в сутки.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики таблеток тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг не проводились.

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и вирусом гепатита В пациентам с нарушениями функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению КК (нормальная функция почек - при КК>80 мл/мин; небольшие нарушения - при КК 50-79 мл/мин; умеренные - при КК 30-49 мл/мин и тяжелые - при КК 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV ) экспозиция к тенофовиру увеличилась с 2185 (12%) нг-ч/мл у лиц с CrCl >80 мл/мин до, соответственно, 3064 (30%) нг-ч/мл, 6009 (42%) нг-ч/мл и 15985 (45%) нг- ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек ( ESRD ) ( CrCl <10 мл/мин), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Сmах 103 нг/мл и среднего значения AUC 0-48 ч 42857 нг- ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в дозе 245 мг был изменен у пациентов с КК <50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих ESRD и нуждающихся в диализе (см. раздел "Способ применения и дозы"). Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с КК <10 мл/мин и у пациентов с ESRD , контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.

Нарушения функции печени

Разовую дозу тенофовира дизопроксила 245 мг вводили пациентам, не инфицированным ВИЧ и вирусом гепатита В, с разными степенями нарушений функции печени, определяемыми соответственно классификации Чайлд-Пью. Не отмечалась существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира у пациентов с нарушением функции печени, что указывало на отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV ) значения Сmax и AUC 0-∞ > тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг-чд/мл, соответственно, у лиц без нарушений функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг-ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг-ч/мл у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) человека, которые не воспроизводятся, T1/2тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 ч, тогда как в стимулированных фитогемагглютинином РВМС этот показатель составлял приблизительно 10 ч.

Показания к применению

Инфекция ВИЧ-1

Лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Лечение подростков, инфицированных ВИЧ-1, в возрасте от 12 до 18 лет, у которых отмечалась резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или их токсическое воздействие, что исключало возможность применения препаратов первой линии.

Гепатит В

Для лечения хронического гепатита B y взрослых:

— с компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза;

— с признаком ламивудин-резистентного вируса гепатита В;

— с декомпенсированным заболеванием печени.

Для лечения хронического гепатита B y подростков в возрасте от 12 до 18 лет:

— с компенсированным заболеванием печени и признаками активного иммунного заболевания, т.е. активной репликации вируса, постоянным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза.

Режим дозирования

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт проведения терапии ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита В.

Взрослые

Для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, уже получавших антиретровирусную терапию, выбор препарата должен базироваться на проверке индивидуальной вирусной резистентности и/или данных анамнеза о проводимой ранее терапии.

Для лечения ВИЧ-инфекции или хронического гепатита В рекомендованная доза составляет 300 мг (1 таб.) 1 раз/сут внутрь, во время приема пищи.

Оптимальная продолжительность лечения хронического гепатита B неизвестна. Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо до исчезновения эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления каких-либо поздних рецидивов виремии.

Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.

Подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Лечение ВИЧ-1-инфекции: для подростков в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела более 35 кг рекомендованная доза составляет 300 мг (1 таб.) 1 раз/сут внутрь, во время приема пищи.

Хронический гепатит В: для подростков в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела более 35 кг рекомендованная доза составляет 300 мг (1 таб.) 1 раз/сут внутрь, во время приема пищи. Оптимальная продолжительность лечения на настоящее время не установлена.

Таблетку необходимо проглотить. При затруднении глотания 1 таблетку растворяют приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и принимают сразу же после растворения таблетки.

Пропуск приема препарата

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 ч от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат вместе с пищей и вернуться к обычному режиму приема.

Если после пропуска приема дозы прошло более 12 ч и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 ч после приема препарата у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 ч после приема препарата, то еще одну таблетку принимать не следует.

Пациенты пожилого возраста

В настоящее время нет данных, на основании которых можно дать рекомендации по режиму дозирования для пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Пациенты с нарушением функции почек

Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому у пациентов в нарушением функции почек наблюдается усиление действия тенофовира. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (КК<50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности относительно незначительных нарушений функции почек (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. Поэтому применение тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с нарушениями функции почек возможно в случаях, когда предполагаемая польза лечения превышает потенциальный риск. Для пациентов с КК<50 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами препарата.

Незначительные нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин): ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительными нарушениями функции почек режима дозирования тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз/сут.

Умеренные нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин): прием 1 таб. препарата каждые 48 ч рекомендуется на основе фармакокинетических показателей при приеме однократной дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с разной степенью нарушения функции почек, в т.ч. при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такой режим дозирования не был подтвержден в рамках клинических исследований. Поэтому клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо тщательно контролировать.

Тяжелые нарушения функции почек (КК<30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе: соответствующая коррекция дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата для пациентов этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно увеличить интервал между приемами препарата следующим образом:

- тяжелые нарушения функции почек: принимать по 1 таб. каждые 72-96 ч (2 раза в неделю);

- пациенты, находящиеся на гемодиализе: принимать по 1 таб. каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа*.

Указанная коррекция режима дозирования не была подтверждена в рамках клинических исследований. Моделирование дает основания предположить, что длительный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, к неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо тщательно контролировать.

* Как правило, введение 1 раз в неделю, допуская 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью приблизительно 4 ч каждый, или после 12 ч кумулятивного гемодиализа.

Для пациентов без гемодиализа с КК<10 мл/мин рекомендаций по режиму дозирования не имеется.

Не рекомендуется применять тенофовир дизопроксил фумарат у педиатрических пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости коррекции дозы. При прекращении приема препарата пациентам с хроническим гепатитом В с или без сопутствующей ВИЧ-инфекции требуется тщательное наблюдение с целью выявления признаков обострения гепатита.

Побочное действие

Краткие данные о профиле безопасности при инфекции ВИЧ-1 и гепатите В

Редко сообщалось о случаях нарушений функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (в т.ч. синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко - к переломам). Для пациентов, принимающих препарат, рекомендуется контролировать функцию почек.

Инфекция ВИЧ-1. Побочные реакции на лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у 1/3 пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой реакции со стороны ЖКТ от незначительной до средней степени тяжести. Приблизительно у 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом, лечение было прекращено из-за реакций со стороны ЖКТ.

С применением тенофовира дизопроксила фумарата связаны такие реакции, как лактацидоз, тяжелая гепатомегалия с жировой дегенерацией печени и липодистрофия.

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций. Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактацидозом, иногда с летальным исходом.

Гепатит В. Побочные реакции на лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться примерно у 1/4 пациентов. Во время клинических исследований по изучению пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир дизопроксил фумарат была тошнота (5.4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В.

Краткие сведения о побочных реакциях

Оценка побочных реакций на применение тенофовира дизопроксила фумарата основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.

Клинические исследования при инфекции ВИЧ-1

Оценка побочных реакций по данным клинического исследования при инфекции ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир дизопроксил фумарат (n=443) или плацебо (n=210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролированного исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали тенофовир дизопроксил (в форме фумарата) в дозе 245 мг (n=299) или ставудин (n=301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.

Клинические исследования гепатита В

Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролированных исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В с компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) ежедневно (n=426) или адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно (n=215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 240-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался во время двойного слепого активного контролированного исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого пациенты получали лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом (n=45) или эмтрицитабином плюс тенофовир дизопроксил фумарат (n=45), либо энтекавиром (n=22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9% пациентов отмечалось подтвержденное повышение содержания креатинина в сыворотке >0.5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке <2 мг/дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. После 168 недели 16% (7/45) в группе приема тенофовира дизопроксил фумарата, 4% (2/45) в группе приема эмтрицитабина с тенофовиром дизопроксилом фумаратом и 14% (3/22) в группе приема энтекавира показали усугубление печеночной недостаточности. 13% (6/45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 13% (6/45) в группе приема эмтрицитабина с тенофовиром дизопроксилом фумаратом и 9% (2/22) в группе приема энтекавира наблюдалось подтвержденное повышение содержания креатинина в сыворотке >0/5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке <2 мг/дл.

На 168 неделе уровень смертности был 13% (6/45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 11% (5/45) в группе приема эмтрицитабина с тенофовиром дизопроксилом фумаратом и 14% (3/22) в группе приема энтекавира среди пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Частота случаев гепатоцеллюлярной карциномы составляла 18% (8/45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 7% (3/45) в группе приема эмтрицитабина с тенофовиром дизопроксилом фумаратом и 9% (2/22) в группе приема энтекавира. Субъекты с высоким исходным показателем СРТ имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций.

Пациенты с ламивудин-резистентным хроническим гепатитом В

Не было обнаружено новых побочных реакций тенофовира дизопроксил фумарата во время двойного-слепого рандомизированного исследования (GS-US-174-0121), в рамках которого ламивудин-резистентные пациенты (n=280) получали лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом (n=141) или эмтрицитабином плюс тенофовиром дизопроксилом фумаратом (n=139) в течение 96 недель.

Побочные реакции с потенциальным (или, как минимум, возможным) отношением к лечению приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Таблица 1. Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основании клинического исследования и постмаркетингового анализа

Частота Побочные реакции
Со стороны обмена веществ
Очень часто Гипофосфатемия1
Нечасто Гипокалиемия1
Редко Лактацидоз
Со стороны нервной системы
Очень часто Головокружение
Часто Головная боль
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто Диарея
Рвота
Тошнота
Часто Боль в животе
Вздутие живота
Метеоризм
Нечасто Панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто Повышение активности трансаминаз
Редко Жировая дегенерация печени
Гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто Сыпь
Аллергические реакции
Редко Ангионевротический отек
Со стороны костно-мышечной системы
Нечасто Рабдомиолиз1
Мышечная слабость
Редко Остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов)1,2
Миопатия
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто Повышение содержания креатинина
Редко Острая почечная недостаточность
Почечная недостаточность
Острый тубулярный некроз
Проксимальная почечная тубулопатия (в т.ч. синдром Фанкони)
Нефрит (в т.ч. острый интерстициальный нефрит)2
Нефрогенный несахарный диабет
Общие реакции
Очень часто Астения
Часто Усталость

1- Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с применением тенофовира дизопроксила фумарата при отсутствии этого заболевания.

2- Побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксилу фумарату. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в рамках, рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n=7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В

Нарушение функции почек: рекомендуется контролировать функцию почек.

ВИЧ-1

Взаимодействие с диданозином: одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, т.к. это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином. Редко - панкреатит, лактацидоз, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и нарушения обмена веществ: комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывала перераспределение жиров в организме у ВИЧ-пациентов (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию в области груди и накопление жира в спинно-шейном участке (бычий горб).

В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было отмечено, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира дизопроксила фумарата был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира дизопроксила фумарата также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак, чем группа сравнения.

Синдром иммунной реактивации: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса). Однако, как было описано, время возникновения таких нарушений варьировало, и они могли развиваться через несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз: сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или продолжительной комбинированной антиретровирусной терапией. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Лактацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дегенерацией: при применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактацидозе, который обычно связан с жировой дегенерацией печени. Лечение аналогами нуклеозида необходимо прекратить при возникновении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза или лактацидоза, постепенно увеличивающейся гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения: в рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением ВГН более чем в 10 раз, и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2.6% пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Повышение уровня АЛТ со средним временем до проявления, составляющим 8 недель, корректировалось при продолжительном лечении. В большинстве случаев такое повышение АЛТ было связано с уменьшением вирусной нагрузки ≥2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию печени.

Обострение гепатита после прекращения лечения: после прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.

Педиатрические пациенты

Инфекция ВИЧ-1

Оценка побочных реакций основана на двух рандомизированных исследованиях (исследования GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352) с участием 184 педиатрических пациентов, инфицированных ВИЧ-1 (возраст от 2 до 18 лет), которые получали лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом (n=93) или плацебо/активный препарат сравнения (n=91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у педиатрических пациентов, лечившихся тенофовиром дизопроксилом фумаратом, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых.

Хронический гепатит В

Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-174-0115) с участием 106 подростков (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которых лечили тенофовиром дизопроксилом (в форме фумарата) в дозе 245 мг (n=52) или плацебо (n=54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у подростков, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых.

Уменьшение минеральной плотности костей наблюдалось у подростков, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерии минеральной плотности костей, наблюдаемые у субъектов, которые получали тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем эти же критерии, наблюдаемые у субъектов, которые получали плацебо.

Другие особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста: исследование тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. У пациентов пожилого возраста имеется большая вероятность нарушения функции почек, поэтому у этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек: поскольку тенофовир дизопроксил фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, получающих препарат. Не рекомендуется применять тенофовир дизопроксил фумарат у педиатрических пациентов с нарушением функции почек.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ограниченные данные, полученные при наблюдении беременных женщин (300-1000 беременностей, завершившихся рождением ребенка), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Результаты исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. При необходимости можно рассмотреть целесообразность применения тенофовира дизопроксила фумарата при беременности. Препарат следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Исследования показали, что тенофовир выделяется с грудным молоком. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточны. Поэтому препарат не следует применять в период грудного вскармливания. Не рекомендуется кормить грудью матерям, инфицированным ВИЧ и вирусом гепатита В, получавшим терапию препаратом, с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ и вируса гепатита В ребенку.

Применение при нарушениях функции печени
C осторожностью применяется при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
C осторожностью применяется при нарушениях функции почек
Применение у пожилых пациентов
C осторожностью применяется пожилыми пациентами
Применение у детей
C осторожностью применяется для детей
Особые указания

Перед тем как начать терапию тенофовиром дизопроксилом фумаратом, следует провести анализ на наличие антител к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.

Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксил фумарат предотвращает риск передачи ВИЧ другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Поэтому следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и о появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовир дизопроксил фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз/сут.

Нарушения функции почек

Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется проведение расчета КК у всех пациентов до начала лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке каждые 4 недели в течение первого года, а затем - каждые 3 месяца). Для пациентов с повышенным риском нарушения функции почек, включая пациентов, имевших ранее нарушения со стороны почек во время приема адефовира дипивоксила, следует рассмотреть необходимость проведения более частого наблюдения за функцией почек.

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до <50 мл/мин, для любого пациента, получающего тенофовир дизопроксил фумарат, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом у пациентов со снижением КК до <50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л).

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.

Не было проведено клинической оценки тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, которые выводятся тем же путем - почками, включая транспортные белки транспортеров органических анионов человека (human organic anion transporter- hOAT) 1 и 3 или MRT 4 (например, цидофовир - известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично выведения тенофовира и цидофовира почками. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся почками с участием тех же механизмов, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся почками с помощью одного и того же механизма, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Безопасность тенофовира для почек у пациентов с нарушением функции почек (КК <80 мл/мин) исследовалась только в очень ограниченной степени.

Пациенты с КК <50 мл/мин, в т.ч. пациенты, которым необходим гемодиализ

Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с нарушением функции почек ограничены. По этой причине тенофовир дизопроксил фумарат необходимо применять, только в случаях, когда потенциальная польза лечения превышает потенциальный риск. Применение тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) и у пациентов, которым необходим гемодиализ, не рекомендуется. Если ни одно альтернативное лечение недоступно, необходимо корректировать интервал дозирования и тщательно контролировать функцию почек.

Воздействие на кости

У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали тенофовир дизопроксил фумарат со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности бедренных и позвоночных костей. За 144 недели уменьшение минеральной плотности позвоночных костей и изменения биомаркеров кости по сравнению с исходными данными были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксил фумарат. Уменьшение минеральной плотности бедренных костей было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или признаков клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении или выявлении костных аномалий, необходимо получить соответствующие консультации.

Влияние на функцию почек и кости у детей

Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфата в сыворотке), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых.

Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир дизопроксил фумарат, уровень фосфата в сыворотке крови <3.0 мг/дл (0.96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на патологические изменения со стороны почек или обнаружение таких изменений необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом.

Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых.

Не рекомендуется применять тенофовир дизопроксил фумарат у детей с нарушением функции почек.

Не следует начинать терапию тенофовира дизопроксил фумаратом у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром дизопроксилом фумаратом.

Тенофовир может стать причиной уменьшения минеральной плотности костей. Влияние изменения минеральной плотности костей, связанного с тенофовира дизопроксил фумаратом на здоровье костей в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.

При выявлении костных аномалий у детей или при подозрении на таковые необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Заболевания печени

Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов, перенесших трансплантацию печени, очень ограничены. Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью >9 по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT), ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому у данной популяции пациентов необходимо тщательно контролировать показатели функции печени и почек.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения: спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а потому за ними необходимо тщательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения: также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК вируса гепатита В, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

У пациентов с некомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезные, а иногда летальные.

Сопутствующее инфицирование гепатитом С или D

Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита С или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом В

В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов c сопутствующим инфицированием ВИЧ/вирусом гепатита В тенофовир дизопроксил фумарат необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При наличии признаков ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня AЛT может быть частично обусловлено выведением через печень у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром.

Лактацидоз

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактацидозе, обычно связанном с жировой дегенерацией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактацидоза, эффекта влияния класса аналогов нуклеозида, для тенофовира дизопроксила фумарата является низким. Но, поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозида, этот риск не может быть исключен. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. В целом, лактацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения. Лечение аналогами нуклеозида должно быть прекращено при условии симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно нарастающей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы.

Необходимо соблюдать осторожность при введении аналогов нуклеозида любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение альфа-интерфероном и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующее инфицирование гепатитом С, может представлять особый риск.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с повышенным риском.

Липодистрофия

У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме неполные. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным средством, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жира в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушение метаболизма липидов. Тенофовир структурно связан с аналогами нуклеозида, поэтому нельзя исключать риск липодистрофии. Однако данные 144-недельного клинического лечения, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае тенофовира дизопроксила фумарата был меньше, чем при применении ставудина, если он вводился вместе с ламивудином и эфавирензом.

Нарушения митохондриальной функции

Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и (или) в постнатальный период. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, нарушения поведения). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида in utero , даже ВИЧ-отрицательные дети, должен пройти клиническое и лабораторное наблюдение и полное обследование относительно возможности нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации о применении антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических нарушений или усиления симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценивать и при необходимости назначать лечение.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось, в частности, относительно пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии. При появлении болей в суставах, потере гибкости суставов или затруднения во время движения пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат. Поэтому пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует назначать данный препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

Передозировка

Симптомы: признаки токсичности.

Лечение: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности. При необходимости - проведение стандартной поддерживающей терапии. При гемодиализе выводится приблизительно 10% дозы тенофовира дизопроксила фумарата. Медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, выводится ли тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Лекарственное взаимодействие

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействия, опосредованного изоферментами CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Одновременное применение не рекомендовано

Не следует применять Теноф одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат.

Не следует применять Теноф одновременно с адефовира дипивоксилом.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. таблицу 2).

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, которые способны вызывать нарушение функции почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию через транспортные белки hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или лекарственных препаратов, применяемых одновременно.

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата одновременно или после недавнего применения нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента при одновременном применении с тенофовиром дизопроксилом фумаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Взаимодействие между тенофовиром дизопроксилом фумаратом, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы, представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Взаимодействие между тенофовиром дизопроксилом фумаратом и другими лекарственными средствами

Лекарственное средство по направлениям лечения
(доза в мг)
Влияние на концентрацию препарата, среднее процентное изменение AUC, Cmax, Cmin Рекомендация относительно одновременного применения с тенофовиром дизопроксилом (в форме фумарата) 245 мг
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир
(300 q.d./100 q.d./300 q. d.)
Атазанавир:
AUC: ↓25%
Сmах: ↓28%
Cmin: ↓26%
Тенофовир:
AUC: ↑37%
Сmах: ↑34%
Cmin: ↑29%
Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая нарушения со стороны почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Лопинавир/ритонавир
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)
Лопинавир/ритонавир.
Нет существенного воздействия на
фармакокинетические параметры лопинавира/ритонавира.
Тенофовир:
AUC: ↑32%
Сmах: ↔
Cmin: ↑51%
Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая нарушения со стороны почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Дарунавир/ритонавир
(300/100 b.i.d./300 q.d.)
Дарунавир.
Нет существенного воздействия на
фармакокинетические параметры дарунавира/ритонавира.
AUC: ↑22%
Cmin: ↑37%
Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая нарушения со стороны почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает концентрацию фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Применение диданозина в уменьшенной дозе 250 мг, который назначают одновременно с терапией тенофовиром дизопроксилом фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте неудачного противовирусного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения инфекции ВИЧ-1. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.
Адефовира дипивоксил AUC: ↔
Сmах: ↔
Тенофовир дизопроксил фумарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.
Энтекавир AUC: ↔
Сmах: ↔
Не было клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с энтекавиром.

Обозначения:
↑ - увеличение
↓ - уменьшение
↔ - отсутствие изменений
q.d. - 1 раз/сут
b.i.d. - 2 раза/сут

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом, содержащем норгестимат/этинилэстрадиол.

Тенофовира дизопроксил фумарат следует принимать вместе с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.