Полимодальность эффектов препарата Кавинтон: экспериментальные и клинические доказательства
За последние 15 лет данные, накопленные в нейронауках, привели к полной реорганизации знаний в этой области и к иному пониманию функционирования нервной системы. Изменения в фундаментальных представлениях о базовых физиологических и патологических процессах, протекающих в нервной ткани, заставили по-новому взглянуть на клинику, патогенез и лечение многих неврологических заболеваний.
Независимо от причинного фактора, механизмы повреждения нейронов могут носить специфический и неспецифический характер. К неспецифическим механизмам альтерации относятся: нарушения энергообеспечения нейронов; расстройства синтеза белка; дисбаланс ионов и жидкости в нейронах; повреждение мембран в результате перекисного окисления липидов; апоптоз. Патогенетическую основу большинства форм специфического повреждения нейронов составляют нарушения специфических для нейрона процессов метаболизма нейромедиаторов (синтеза, аксонального транспорта, секреции, удаления и утилизации). Механизмы повреждения нейронов тесно взаимосвязаны и нередко потенцируют друг друга, образуя порочный круг, в связи с чем для лечения неврологических расстройств перспективным будет препарат, препятствующий возможно большему числу механизмов альтерации нейронов, при этом положительно влияющий на уровень мозгового кровотока и микроциркуляции. Одним из лекарственных средств, обладающих подобными эффектами, является Кавинтон [1].
Основным показанием для применения Кавинтона являются хронические расстройства мозгового кровообращения [1, 2], однако активно обсуждается вопрос об использовании препарата как при острых нарушениях мозгового кровообращения [3], так и при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера) [4, 5].
Кавинтон был синтезирован в конце 60-х годов XX века и зарегистрирован как лекарственный препарат под коммерческим названием Кавинтон (Гедеон Рихтер) в 1978 г. Препарат является полусинтетическим производным алкалоида винкамина, содержащегося в растении барвинке (Vinca minor L. и Vinca erecta Rgl. et Schmalth) семейства кугровых (Apocynaceae). Выделенный из барвинка алкалоид винкамин (метиловый эфир винкаминовой кислоты) - девинкан - был предложен для применения в качестве сосудорасширяющего средства. В результате клинических исследований было установлено, что девинкан особенно эффективен при нарушениях мозгового кровообращения, в дальнейшем на его основе венгерскими учеными был создан препарат Кавинтон. В настоящий момент Кавинтон широко используется в клинической практике в 47 странах мира, в том в Венгрии, Японии, Германии, Польше и России [6].
Основой сосудистого эффекта Кавинтона является воздействие на метаболизм циклических нуклеотидов в клетках гладкой мускулатуры сосудистой стенки путем торможения Са2/кальмодулин-зависимой фосфодиэстеразы 1-го типа [7]. Этот эффект приводит к преобладанию цАМФ над цГМФ, что способствуют релаксации сосудов головного мозга, снижает агрегацию тромбоцитов [8] и патологически увеличенную вязкость крови [9], нормализует деформируемость эритроцитов [10, 11].
Важным представляется тот факт, что Кавинтон избирательно повышает мозговой кровоток [12-14], уменьшает сопротивление мозговых сосудов без воздействия на системное кровообращение (практически не влияя на артериальное давление, минутный объем, частоту сердечных сокращений, общее периферическое сопротивление) [15, 16]. Он не вызывает феномена «обкрадывания», а наоборот, улучшает кровоснабжение пораженной области, причем кровоток в интактной зоне мозга сохраняется неизменным [16-18].
При пероральном приеме Кавинтона у пациентов пожилого и старческого возраста с явлениями сенильной деменции в течение 3 нед в дозе 15-30 мг в сутки параллельно с увеличением концентрации АТФ в эритроцитах наблюдается усиление сродства гемоглобина к кислороду и его способности отдавать кислород [19]. Препарат активизирует дефицитный обмен веществ и увеличивает энергетическую емкость мозга путем улучшения утилизации глюкозы, кислорода и темпов синтеза АТФ. При помощи позитронно-эмиссионной томографии было показано увеличение доставки глюкозы (захвата и высвобождения) через гематоэнцефалический барьер [20, 21].
Нейропротективные эффекты Кавинтона, вероятнее всего, опосредованы несколькими механизмами. Ингибирование вольтажзависимых натриевых каналов на фоне приема Кавинтона в условиях эксперимента приводит к замедлению накопления натрия в клетке, снижая тем самым токсический эффект оксидантного стресса при аноксии и повреждения при реперфузии [22-24]. Антиоксидантный эффект препарата проявляется вследствие снижения активности перекисного окисления липидов в синаптосомах [25, 26]. В условиях экспериментальной ишемии Кавинтон снижал размеры очага некроза нервной ткани на 60% [22]; по антиоксидантной активности в исследованиях на животных Кавинтон достоверно превосходил пентоксифиллин и пирацетам [27, 28].
Также на фоне приема Кавинтона отмечено снижение эксайтотоксичности и апоптоза за счет блокирования NMDA-рецепторов и снижения поступления ионов Ca2+ в клетку [29-31].
Дополнительным важным фактором является усиление структурной динамики дендритов клеток коры в виде увеличения и удлинения шипиков, что приводит к увеличению пластичности нейронов, особенно в области гиппокампа [32, 33], и, вероятно, лежит в основе усиления когнитивных функций на фоне приема Кавинтона [34]. Эффект, повидимому, является следствием блокирования поступления ионов кальция и натрия в клетку и усиления активности элементов цитоскелета нейронов [35, 36].
Помимо сосудистого и нейропротективного эффекта Кавинтон обладает влиянием на нейромедиаторные системы мозга, усиливая внутримозговой обмен норадреналина и серотонина [37] и стимулируя восходящую норадренергическую систему, в в частности голубое ядро ствола [38].
Исследования эффективности Кавинтона
На настоящий момент проведено 7 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, продемонстрировавших эффективность Кавинтона.
Впервые исследование Кавинтона в сравнении с плацебо было проведено G. Lipani в 1984 г.[39]. В исследование были включены 44 пациента с хронической ишемией мозга, транзиторными ишемическими атаками и умеренными когнитивными расстройствами, распределенных в 2 группы: 22 больных получали Кавинтон в дозе 30 мг в сутки в течение 1 мес, затем 15 мг в сутки в течение последующих 2 мес, другие 22 пациента в течение 3 мес получали плацебо. Оценка результатов проводилась с использованием шкалы общего клинического впечатления (ClinicalGlobalImpression- CGI), шкалы клинической гериатрической оценки Сандоз (SandozClinicalAssessmentGeriatricScale- SCAG), миниопросника психического статуса, (MiniMentalStateExapiretion- MMSE), показателей неврологического статуса. Были получены достоверные отличия показателей в группе Кавинтона по сравнению с плацебо на 30-й и 90-й дни исследования.
В исследование M. Peruzzaи M. DeJakobis[40] были включены 40 пациентов с дегенеративными заболеваниями центральной нервной системы, разделенных на 2 группы по 20 человек. Дизайн и методы оценки были аналогичны исследованию G. Lipani. По шкале CGIв конце лечения наблюдалось снижение балльной оценки у 80% больных, получавших Кавинтон, против 0 в группе плацебо (p<0,001). Аналогичные различия были получены по шкалам SCAGи MMSE. При оценке неврологического статуса наблюдалось достоверное (p<0,001) улучшение клинической картины в основной группе, наиболее выраженное в двигательной и речевой сферах.
Аналогичное по дизайну и числу пациентов (n=40) исследование было проведено Е. Manconiи соавт. [41]. В конечной точке исследования у 87% больных основной группы, лечившихся Кавинтоном, наблюдалось снижение балла по шкале CGIпротив 11% в группе плацебо (p<0,001); при оценке неврологического статуса выраженные улучшения наблюдались у 59% больных, получавших Кавинтон, против 6% в группе плацебо (p<0,001). Аналогичные различия были получены по шкалам SCAG и MMSE.
В исследование Е. Fenzl и соавт. [42] вошел 201 пациент с умеренным психоорганическим синдромом ишемического и нейродегенеративного характера; 105 больных основной группы получали Кавинтон в дозе 60 мг в сутки в течение 1 года, 96 больных группы сравнения получали плацебо. В оценке результатов использовались шкала CGI, короткий синдромальный тест (Syndromeshorttest-SST) и индекс активности (Condition-index-CI).
Показатели CGI через 6 и 12 мес лечения были достоверно ниже в группе Кавинтона, а индекс активности достоверно выше. Клиническое улучшение в неврологическом статусе через 12 мес наблюдалось у 86,7% пациентов основной группы против 54,2% в группе плацебо (p<0,001).
Исследование R. Balestreri и соавт. [43] соответствовало по дизайну ранее проведенным итальянским исследованиям [40-42], существенным отличием данного исследования явилось включение только пациентов с хронической ишемией (n=80). Снижение балла по шкале CGI через 90 дней лечения Кавинтоном составило 44% против 13% в группе плацебо (p<0,001). Улучшение наблюдалось также по шкалам SCAG и MMSB, при этом показатели были достоверно выше в основной группе.
В исследовании Н. Fuchs и H. Erzigkeit [44] было проведено сравнение 3 групп пациентов с умеренным психоорганическим синдромом без дифференцировки по этиологии (n=165): 2 основных групп, получавших Кавинтон в дозах 60 и 30 мг в сутки (55 и 56 больных соответственно), и группы плацебо (n=54). Длительность исследования составила 16 нед. При оценке результатов использовались шкалы CGI, SSTи CI. После 16 нед. лечения показатель CGI был достоверно ниже в обеих основных группах по сравнению с группой плацебо (p<0,001). Уровень CI достоверно не отличался.
L. Blahaи соавт. [45] провели исследование в 4 параллельных группах (n=213), в течение 12 нед получавших Кавинтон в дозах 60, 30 и 15 мг в сутки и плацебо (53, 55, 50 и 55 больных соответственно). В дополнение к шкалам CGIи SSTбыла использована шкала депрессии (Erlangendepressionscale- EDS). Через 3 мес терапии показатель CGIбыл достоверно ниже во всех группах, получавших Кавинтон, по сравнению с плацебо (p<0,001). Показатель по шкале EDS в группах лечения был ниже, чем в группе плацебо, однако достоверность отличий имела пороговые значения.
Результаты всех 7 исследований обобщены в метаанализе, включившем данные о 731 пациенте [46].
Отдельно были проанализированы данные имевших сходный дизайн итальянских исследований (n=204) по показателю CGI, при этом было получено достоверное снижение на 1,22 балла (доверительный интервал, ДИ - 1,01-1,43; p<0,001) в основной группе по сравнению с группой плацебо на 30-й день и на 1,1 балла (ДИ - 0,89-1,31; p<0,001) на 90-й день исследования.
Вторая часть мета-анализа включила в себя результаты 3 исследований пациентов с умеренным психоорганическим синдромом на фоне хронической ишемии мозга, проводившихся в Германии (n=527). Учитывая различия в дизайне исследований, в анализ были включены лишь результаты первых 12 нед лечения, при этом оценивалась достоверность отличий всех групп, леченных Кавинтоном (30 и 60 мг в сутки) против групп плацебо. По шкале CGIбыло выявлено достоверное снижение балла по сравнению с плацебо - на 0,52 балла (ДИ - 0,35-0,7; p<0,001). Аналогичные результаты продемонстрировали данные короткого SST-снижение на 0,66 балла (ДИ 0,08-1,24; р=0,027). Показатели CI также улучшились, однако отличались по уровню статистической значимости в ряду исследований (от p<0,001 до р=0,073). Показатель депрессии EDS отличался в группах лечения, однако эффект находился на уровне пороговых значений.
Эффективность Кавинтон доказана также в ряде открытых и сравнительных исследований.
Szobor и M. Klein [47] исследовали эффективность Кавинтона в группе пациентов с церебральным атеросклерозом, гипертонической энцефалопатией, хронической недостаточностью мозгового кровообращения. В исследование были включены 100 пациентов, которые получали Кавинтон в дозе 30-45 мг в сутки перорально и в виде комбинации (перорально и инфузионно). По результатам исследования выявлено значимое улучшение клинического состояния в исследуемой группе.
В исследовании Е. Burtsev и соавт [2], опубликованном в 1992 г., подведены итоги 10-летнего исследования применения Кавинтона у пациентов с различными формами цереброваскулярных заболеваний. Обзор включил в себя данные 967 пациентов. Наилучший результат получен у пациентов с ранними формами хронических заболеваний (вегетативная дисфункция, ранние стадии дисциркуляторной энцефалопатии).
Исследования безопасности Кавинтона
В открытом клиническом исследовании, проведенном T. Perenyi и соавт. [48], 100 пациентов получали Кавинтон в дозе 15 мг/сут в течение 1 года.
ЭКГ-мониторинг не выявил значимых изменений и случаев аритмии. Аналогичные результаты имело и исследование, проведенное в Японии в рамках III фазы клинического исспытания Кавинтона, включившее около 8000 пациентов в 1420 центрах [49].
Для уточнения аритмогенного влияния Кавинтона C. Farsangи соавт. [50] было проведено 2-летнее двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, включившее данные о 85 пациентах, страдавших различными хроническими заболеваниями сердца. По результатам исследования был сделан вывод, что ни Кавинтон, ни плацебо не влияли на частоту сердечных сокращений, длительность интервалов P-Q, Q-R-S, Q-Tи S-T, не вызывали экстрасистол и не изменяли формы пика Т, т.е. длительный пероральный прием Ка-винтона не приводит к возникновению аритмий.
В 1998 г. по результатам метаанализа венгерской и международной литературы было установлено, что ни пероральное, ни внутривенное лечение Кавинтоном не оказывало какого-либо значимого эффекта на сердечный ритм и проводимость даже при наличии факторов риска аритмии [46].
Тем не менее, в случаях наличия хроническихзаболеваний сердца (особенно при гипертрофии левого желудочка, ишемии или малой фракции выброса левого желудочка), при электролитных нарушениях (гипокалиемия, гипомагниемия), удлинении интервала Q-T, применении лекарственных препаратов, являющихся блокаторами калиевых каналов (амиодарон, соталол) или ингибиторами цитохрома Р450 (циметидин, кларитромицин, флуоксетин и др.), парентеральную терапию Кавинтоном следует проводить под контролем ЭКГ. Поскольку Кавинтон обычно применяют в повышающихся дозах (начиная с 20-25 мг и доходя до 60 мг в сутки), рекомендуется проведение ЭКГ после первой инфузии и после достижения максимальной дозы. В случае удлинения интервала Q-T (что в норме бывает редко) следует рассмотреть возможность снижения дозы Кавинтона или отмены препарата.
Важным аспектом применения Кавинтона является отсутствие влияния на функцию печени, в том числе на систему ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, а также отсутствие влияния на нормальные и патологически измененные функции почек [46]. В специально проведенных исследованиях не обнаружено взаимодействия Кавинтона с бета-блокаторами (хлоранолол, пиндолол), клопамидом, метилдопой, дигоксином и гипотиазидом. Препарат может быть использован в обычных дозах у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, у него отсутствует кумулятивный эффект.
Кавинтон для инфузий химически не совместим с гепарином, поэтому эти препараты нельзя вводить в одном шприце, хотя возможно последовательное введение.
Е.И. Чукановой в 2003 г. было проведено фармакоэкономическое исследование нейрометаболических препаратов [51], включившее данные о 532 пациентах с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии. Показано, что применение Кавинтона способствует регрессу или стабилизации прогрессирования неврологических расстройств, при этом препарат имеет хороший профиль переносимости, стоимость курсового лечения и коэффициент «затраты/эффективность» оказались наиболее благоприятными по сравнению с другими препаратами.
Таким образом, несмотря на длительную историю применения Кавинтона в широкой клинической практике (более 30 лет), интерес к изучению механизмов его действия среди биохимиков, молекулярных биологов, клиницистов не угасает, при этом с каждым годом выявляются ранее неизвестные свойства препарата, открывающие новые перспективы его применения. Именно множественность точек приложения Кавинтона в сочетании с высокой клинической эффективностью и безопасностью применения позволяют ему длительно и успешно конкурировать с постоянно возрастающим числом новых лекарственных средств на фармакологическом рынке.
