Особые «ниши» применения блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана при артериальной гипертензии
Важная роль активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в формировании патофизиологических процессов при артериальной гипертензии (АГ), приводящих к развитию сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сосудистое ремоделирование, застойная сердечная недостаточность, нефропатия), обусловливает применение как препаратов выбора ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) [1]. Несколько лет после внедрения в клиническую практику БРА рассматривали как препараты для замещения иАПФ в случае их непереносимости, поскольку иАПФ отнесли к основным лекарственным средствам, доказавшим способность улучшать прогноз пациентов с АГ. Сравнительная оценка представителей двух классов в многоцентровых клинических исследованиях показала эффективное влияние БРА на жесткие конечные точки сердечно-сосудистого континуума при АГ, безопасность и перспективность применения. Препараты класса БРА не только проявляют подобные иАПФ свойства, а в связи с особенностями фармакокинетики оказывают другие положительные эффекты, обусловленные селективной и более полной блокадой АТ1 рецепторов [2, 3]. Исследователи отмечают следующие преимущества БРА по сравнению с иАПФ: лучшая переносимость, обусловленная отсутствием влияния на образование брадикинина; более стабильное продолжительное угнетение ангиотензина II и альдостерона (отсутствие эффекта «ускользания»); дополнительные положительные эффекты, опосредованные стимуляцией АТ2-рецепторов к ангиотензину(репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация); способность блокировать альтернативные пути трансформации ангиотензина I в ангиотензин II.
Во многих национальных рекомендациях БРА заняли прочные позиции по лечению АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1,4,5,6,7]. К доказанным свойствам препаратов класса БРА относят стабильный длительный контроль АД, органопротективный (кардио-, нефро-, нейропротекция) эффект, улучшение гликемического профиля у пациентов с АГ.
Различия в фармакокинетических и фармакодинамических характеристиках представителей класса БРА: лозартана, валсартана, кандесартана, телмисартана, эпросартана, ирбесартана, олмесартана, а также их дополнительные свойства, определяют уникальность каждого препарата и особые «ниши» для клинического использования.
Лозартан (СЕНТОР, ОАО Гедеон Рихтер) - бифениловое производное тетразола, первый БРА, который с 1995 г. получил официальное признание для клинической практики как антигипертензивный препарат у пациентов с АГ. При однократном приеме лозартана в дозе 50-100 мг уровень АД контролируется в течение суток. Применение препарата не сопровождается артериальной гипотонией. Антигипертензивный эффект лозартана достигает максимума через 4-8 недель от начала терапии.
Помимо антигипертензивного действия, сопоставимого с иАПФ, отмечено положительное влияние лозартана при АГ и гипертрофии левого желудочка на регресс изменений миокарда, при этом уменьшение массы миокарда наблюдали у симптомных и бессимптомных пациентов. При ультразвуковом исследовании сердца у пациентов, получавших лозартан, уменьшалась эхоплотность миокарда, а также изменялись биохимические маркеры фиброза, в то время как лечение атенололом сопровождалось менее выраженным эффектом [8,9]. В 2009 г опубликован анализ результатов субисследования LIFE в группах с лозартаном или атенололом, полученных при эхокардиографии (ЭхоКГ) пациентов (n=960) с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка. Эхокардиографию выполняли исходно, далее через 1, 2, 3, 4, 5 лет лечения. Отметили, что у пациентов, получавших лозартан (женщин и мужчин в возрасте до 65 лет и старше, в случаях с умеренной и тяжелой исходной гипертрофией), определялось большее снижение индекса ММЛЖ по сравнению с группой, получавшей атенолол (–21,7 ± 21,8 и –17,7 ± 19,6 г/м2 , соответственно; р = 0,021) (рис.1). Различия в регрессировании гипертрофии левого желудочка были обусловлены уменьшением концентричности левого желудочка в обеих группах и меньшего увеличения внутреннего диаметра левого желудочка при терапии лозартаном [10].
Рисунок 1 – Лозартан эффективнее атенолола снижает индекс массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) у пациентов с АГ
К новым показаниям для назначения лозартана у пациентов с АГ относится пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий повышает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в 2-5 раз и ассоциируется со значительным увеличением риска эмболического инсульта (рис.2). В исследовании LIFE лечение лозартаном пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка привело к снижению риска развития фибрилляции предсердий на 33% по сравнению с атенололом (р<0,001) [11, 12]. Подобные результаты получены при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью, осложнившейся фибрилляцией предсердий. 
Рисунок 2 – Риск развития эмболического инсульта и других сердечно-сосудистых событий возрастает при возникновении фибрилляции предсердий у пациентов с АГ
Благоприятное действие БРА в уменьшении риска развития фибрилляции предсердий связывают с положительным влиянием на гемодинамику, поскольку на фоне лечения снижается растяжение предсердий и уменьшается их дилатация, а также снижается конечно-диастолическое давление в желудочках [13, 14]. Лозартан предотвращает или вызывает регресс структурного ремоделирования сердца и уменьшает процессы апоптоза и фиброза предсердий. Наряду с морфологической перестройкой происходит обратное развитие электрического ремоделирования в связи с прямым действием препарата на ионные потоки в предсердиях и изменением симпатического тонуса [15].
Нейрогормональная концепция развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности является обоснованием к применению БРА как нейрогормональных модуляторов. Действительно, в Рекомендациях по диагностике и лечению сердечной недостаточности 2009 г. к основной группе препаратов, эффект которых на клинику, качество жизни и прогноз доказан и не вызывает сомнений, на 2-м месте после иАПФ находятся БРА [6, 7]. За десять лет изучения класса БРА при сердечной недостаточности препараты из группы дополнительных переместили в группу основных, поскольку эффективность их применения доказана в многоцентровых клинических исследованиях и не вызывает сомнений [16]. Блокаторы рецепторов ангиотензина II рекомендуют пациентам с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса при непереносимости иАПФ (уровень доказательности I- А) а также дополнительно к фоновой терапии, в числе которой иАПФ (уровень доказательности IIb –B) [7, 16].
В исследовании HEAAL, закончившемся в 2009 г. доказано дозозависимое действие лозартана при сердечной недостаточности. Применение 150 мг/сут против 50 мг/сут лозартана у пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца приводило к снижению смертности и частоты госпитализаций пациентов (на 11%) с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса с непереносимостью иАПФ[17]. Полученные данные свидетельствуют о необходимости титрации дозы БРА для достижения целей терапии у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью. Лозартан в дозах 100 мг/сут может предупреждать развитие хронической сердечной недостаточности, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией, что обусловливает его применение для профилактики декомпенсации сердечной деятельности (уровень доказательности II А-В) [1,7].
Результаты когортных исследований и данные мета-анализов показали преимущество БРА над иАПФ в лечении женщин при сочетании АГ и хронической сердечной недостаточности [18].
Известно, что АГ часто встречается у лиц пожилого возраста с коморбидным фоном, и абсолютными или относительными противопоказаниями к назначению определенных антигипертензивных препаратов. У лиц с АГ старше 65 лет в 50% случаев выявляют хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), основными проявлениями которой является бронхиальная обструкция, сопровождающаяся одышкой и кашлем [19]. Поскольку антигипертензивный препарат в этом случае не должен усугублять обструкцию бронхиального дерева и усиливать кашель, препаратами выбора являются блокаторы кальциевых каналов и БРА. Применение БРА доказано для пациентов с АГ и ХОБЛ как лекарственных средств, снижающих системное и легочное АД, к тому же оказывающих влияние на функциональное состояние легких, улучшающееся при длительном лечении. Экспериментальные данные показали, что использование лозартана в дозе 50-100 мг позволяет предотвращать или вызывает регресс признаков воспалительных изменений в легких, вызванных ХОБЛ, улучшая тем самым функцию респираторной системы.
В клинической практике выполнены исследования, подтверждающие результаты экспериментальных наблюдений. В одном из исследований (двойное слепое рандомизированное плацебо – контролируемое) продолжительностью 48 недель у 40 мужчин и женщин (средний возраст 67 лет) с ХОБЛ и легочной гипертензией к сопоставимой в двух группах пациентов терапии ХОБЛ добавляли лозартан в дозе 50 мг/сут или плацебо. Критериями включения считали ОФВ1 / ФЖЕЛ ≤ 70%; давление в легочной артерии (Дла) по ЭхоКГ ≥ 30 мм рт.ст.; АД систолическое сидя ≥ 100 мм рт.ст.
Критериями исключения из исследования являлись систолическая дисфункция левого желудочка (ФВ<35%), инфаркт миокарда, почечная недостаточность, инфекционное обострение ХОБЛ, использование вазодилататоров, β-адреноблокаторов, калийсберегающих диуретиков. Исследование пациентов проводили исходно, затем через 3, 6, 12 месяцев.
Результаты исследования (клинические, спирография, компьютерная томография, ЭхоКГ, нагрузочное тестирование, газовый состав крови, вопросники качества жизни) показали, что в группе лозартана у 50% пациентов не выявили прогрессирования заболевания. В этой же группе пациентов отметили клинически значимое снижение системного давления и давления в легочной артерии преимущественно в случаях с исходным высоким уровнем давления [20]. Таким образом, добавление лозартана к терапии ХОБЛ помимо антигипертензивного действия на системное и легочное давление сопровождается снижением частоты обострений заболевания и улучшением функционального состояния легких.
При оценке состояния органов-мишеней у пациентов с АГ большое значение имеет состояние почек. Наличие микроальбуминурии – показателя сосудистой дисфункции, у пациентов с АГ с/без сахарного диабета, свидетельствует о повышенном риске развития нефропатии и появлении независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений [21]. Убедительные доказательства нефропротективного действия лозартана получены в нескольких многоцентровых клинических исследованиях [22,23]. Применение лозартана (исследование RENAAL) у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией привело к снижению суммарного риска удвоения сывороточного уровня креатинина, развития терминальной почечной недостаточности или смерти на 16% по сравнению с плацебо. При этом риск удвоения сывороточного креатинина снизился на 25%, а терминальной почечной недостаточности - на 28% [22].
Полученные результаты, объясняющиеся способностью препаратов класса БРА эффективно снижать не только системное АД, но и внутриклубочковое гидравлическое давление, явились основанием для рекомендаций по антигипертензивной терапии пациентов с сахарным диабетом [1]. В рекомендациях отмечено, что БРА следует включать в схемы комбинированной терапии и предпочитать при монотерапии, поскольку они препятствуют развитию и прогрессированию поражения почек, оказывая дополнительный нефропротективный эффект. Микроальбуминурия – основание для включения в схему лечения препаратов класса БРА, оказывающих антипротеинурическое действие.
Повышение концентрации мочевой кислоты в крови рассматривают как независимый фактор риска сердечно-сосудистых событий и хронических заболеваний почек, а также как переходный фактор от метаболического синдрома к нефропатии (рис.3). Отмечено, что снижение повышенного уровня мочевой кислоты сыворотки крови способствует нормализации АД у подростков с новыми случаями АГ, замедлению прогрессирования дисфункции почек при хронических болезнях почек [24].
Лозартан способен снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови путем влияния на реабсорбцию уратов в почечных проксимальных канальцах и проявлять умеренную урикозурическую активность у пациентов с АГ, начинающуюся через час после приема 50-100 мг препарата и продолжающуюся в течение 6 часов. При использовании лозартана происходит увеличение pH мочи, сохраняющееся в течение 6–часового периода наблюдения и предотвращающего осаждение мочевой кислоты с образованием камней в почках и мочевых путях. 
Рисунок 3 – Под воздействием фруктозы и оксониевой кислоты мочевая кислота – основной метаболит пуриновых нуклеотидов, на ранних стадиях приводит к обратимой АГ, на поздних – к персистирующей АГ, обусловленной хроническими заболеваниями почек
Урикозурический эффект лозартана послужил основанием для проведения вторичного анализа результатов исследования LIFE с целью оценки зависимости конечных и промежуточных результатов от уровней мочевой кислоты сыворотки крови и их динамики. В группе пациентов, получавших атенолол, отметили большее повышение уровня мочевой кислоты (44,4±72,5 мкмоль/л) по сравнению с группой с лозартаном ((17,0±69,8 мкмоль/л; р<0,0001). Вклад уровня мочевой кислоты в результаты группы с лозартаном (влияние на первичную конечную точку) составил 29% (р=0,0004). Связь между изменявшимся уровнем мочевой кислоты и повышенным сердечно-сосудистым риском оказалась сильнее у женщин (р<0,0001) по сравнению с мужчинами (р=0,066), в целом связь «пол-исход» не была статистически значимой (р=0,079) [25].
Применение БРА у пациентов с АГ и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений основано на предупреждении патологических эффектов тканевого ангиотензина II, играющего важную роль в вазоконстрикции и прямом повреждающем влиянии на ткани [26]. Благоприятное действие на подавление тканевого АПФ связано не только со снижением АД, но и с улучшением функционального состояния эндотелия, дисфункцию которого выявляют при заболеваниях и состояниях сердечно-сосудистого континуума. При исследовании биоптатов ягодичной мышцы у пациентов с АГ исходно и через год от начала лечения лозартаном либо атенололом, восстановление нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации и уменьшение отношения толщины медии к диаметру сосуда наблюдалось исключительно у пациентов, получавших лозартан, несмотря на одинаковое снижение АД [27]. Улучшение эндотелиальной функции при применении БРА оказывает положительное влияние при многих ассоциированных с АГ заболеваниях.
В клинической практике у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском часто применяют комбинации лекарственных препаратов. По мнению Лопатина Ю.М., в Российской популяции в 70% случаев для достижения целевого уровня АД используют два и более антигипертензивных препарата. Рациональной, аддитивной и эффективной комбинацией является сочетание лозартана и гидрохлортиазида. Потенцирующее действие гидрохлортиазида с другими антигипертензивными препаратами доказано во многих клинических исследованиях для пациентов с АГ различной степени и риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
На фармацевтическом рынке Республики Беларусь появилась фиксированная комбинация лозартана и гидрохлортиазида – препарат КО-СЕНТОР (ОАО Гедеон Рихтер), содержащий различные дозы лозартана и гидрохлортиазида – 50 и 12,5; 100 и 25; 100 и 12,5 мг; соответственно. Суммация антигипертензивного действия компонентов препарата, направленность влияния на различные звенья патогенеза АГ, нейтрализация нежелательных реакций (повышение уровня мочевой кислоты при приеме гидрохлортиазида нейтрализует урикозурический эффект лозартана), метаболическая нейтральность и безопасность применения позволяют рекомендовать препарат для лечения пациентов с АГ, в том числе с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Таким образом, БРА, несмотря на небольшой период применения в клинике, заняли достойное место в лечении пациентов с АГ. В рекомендациях ESH-ESC (Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертензии) по диагностике и лечению АГ отмечены ситуации, в которых назначение БРА особенно целесообразно [1]:
– сердечная недостаточность;
– период после инфаркта миокарда;
– микроальбуминурия и протеинурия;
– диабетическая нефропатия;
– почечная недостаточность;
– гипертрофия левого желудочка;
– пароксизмальная форма фибрилляции предсердий;
– метаболический синдром.
– период после инфаркта миокарда;
– микроальбуминурия и протеинурия;
– диабетическая нефропатия;
– почечная недостаточность;
– гипертрофия левого желудочка;
– пароксизмальная форма фибрилляции предсердий;
– метаболический синдром.
Лозартан обладает многими характерными свойствами, присущими препаратам класса БРА, вместе с тем, особенности химической структуры, фармакокинетических механизмов определяют уникальность лекарственного средства и предпочтительность назначения в особых случаях пациентам с АГ для успешного лечения заболевания и профилактики осложнений.
Литература
1. ESH-ESC Guidelines Committee 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007;25:1105-1187.
2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J Hypertens 2007;25:951-958.
3. Scmieder R.E., Hilgers K.F., Schlaich M.P. et al. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet 2007; DOI:1016/S0140–6736(07) 60242–60246.
4. Российское медицинское общество по артериальнойwww.cardiosite.ru гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальнойгипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010 г.;
5. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии. Нац. рек. Минск 2010 г.; www.cardio.by
6. Jessup M, Abraham W.T., Casey D.E. et al. 2009 focus ad update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009;119 (14):1977-2016.
7. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) 2009 г.; www.cardiosite.ru
8. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study. Circulation 2007; 116 (7): 700-705.
9. Ciulla M., Pallioti R., Esposito A. et al. Different effect of antihypertensive therapies based on losartan or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial fibrosis: results of a randomized trial. Circulation 2004; 110:552-557.
10.Devereux R., Dahlof B., Gerdts E. et al. Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension trial. Circulation 2004; 110:1456-1462.
11.Fogari R., Mugellini A., Destro M., et al. Losartan and prevention of atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47: 46–50.
12.Dahlof В., Devereux R. B., Kjeldsen A. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
13.Ducharme A., Swedberg K., Pfeffer M.A., et al. Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Am Heart J 2006;152(1):86-92.
14.Maggioni A.P., Latini R., Carson P.E., et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005;149(3):548-557.
15.Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E., et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2005;45:1832-1839.
16.Hudson M., Rahme E., Behlouli H. et al. Sex differences in the effectiveness of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failure-a population study. Eur J Heart Fail 2007;9(6-7):602-609.
17.Konstam M.A., Neaton J.D., Dickstein К. et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;374 (9704):1840-1848.
18.Cohn J.N., Tognoni G.A. A randomized tral of the angotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345(23):1667-1675.
19.Вёрткин А.Л., Адонина Е.В., Звягинцева Е.И., и др. Место блокаторов рецепторов ангиотензина в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией. http://www.rmj.ru
20.Mascitelli L., Pezzetta F. Inhibition of the rennin-angiotensin system in patients with COPD and pulmonary hypertension. Chest 2007;131:938-939.
21.Garg J.P., Bakris G.L. Microalbuminuria: marker of vascular dysfunction, risk factor for cardiovascular disease. Vasc Med 2002;7:35-43.
22.Shahinfar S., Lyle P.A., Zhang Z. et al. Losartan: lessons learned from the RENAAL study. Expert Opin Pharmacother 2006;7 (5):623-630.
23.Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics. Nephrol Dial Transplant 2001;16:Suppl 1:85-89.
24.Dawson J., Quinn T., Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk? Curr Med Chem 2007;14 (17):1879-1886.
25.Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney Int 2004;65:1041-1049.
26.Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl. L):1-20.
27.Klingbeil A.U., John S., Schneider M.P. et al. Effect of AT1 receptor blockade on endothelial function in essential hypertension. Am J Hypertens 2003;16:123-128.
