ТИКЛИД
(SANOFI-AVENTIS FRANCE, Франция)
таб., покр. оболочкой, 250 мг: 20 шт.| Таблетки, покрытые оболочкой | 1 таб. |
| тиклопидина гидрохлорид | 250 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон 30, кросповидон, лимонная кислота, магния стеарат, стеариновая кислота.
Состав оболочки: гипромеллоза E-5, гипромеллоза E-15, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид.
10 шт. - блистеры (2) - упаковки.
20 шт. - флаконы (1) - упаковки.
Тиклопидин угнетает обе фазы агрегации тромбоцитов крови, вызванной АДФ, предупреждая соединение фибриногена с тромбоцитарными рецепторами GPIIb/IIIa. Препарат блокирует индуцированную АДФ секрецию адгезивных белков, а также фибриногена, митогенных факторов или селектина Р из альфа-гранул тромбоцитов. Угнетает АДФ-зависимую экспозицию места связывания фибриногена рецепторным комплексом GPIIb/IIIa. Такое действие наступает после 24-48 ч от момента введения препарата и достигает максимума в течение 3-5 дней, сохраняясь в течение еще более 72 ч с момента отмены тиклопидина. В зависимости от дозы время кровотечения может увеличиться в 2-5 раз. Причем наибольшая активность наблюдается обычно через 5-6 дней от начала терапии. Тромбоцитарные тесты, в т.ч. время кровотечения нормализуются через 4-10 дней после отмены препарата.
Гиперхолестеринемия может уменьшать антиагрегантное действие тиклопидина, вероятно, в результате стимулирующего действия АДФ на синтез тромбоксана. Некоторые исследователи считают, что механизм антиагрегантного действия тиклопидина является результатом его антиоксидантных свойств. Выведение свободных оксидных радикалов из тромбоцитов, прилегающих к эндотелию, предохраняет простациклинсинтетазу от инактивации. Вследствие этого увеличивается синтез антиагрегантного простациклина (PGI2). Установлено также, что тиклопидин усиливает тромболитическое действие PGl2, причем это действие наступает уже в первый час после введения препарата. Кроме того, препарат способствует увеличению количества рецепторов для PGI2 , не оказывая при этом влияния на количество рецепторов для тромбоксана. Кроме того, тиклопидин снижает концентрацию фибриногена в крови, снижает вязкость крови, а также количество циркулирующего бета-тромбоглобулина, тромбоцитарного фактора 4 (PF4), тромбоцитарного фактора роста (PDGF). Повышает также возможность деформации эритроцитов, увеличивает продолжительность жизни тромбоцитов. Уменьшает адгезию тромбоцитов к поверхности эндотелия, а также угнетает стимулированную химическим путем агрегацию эритроцитов. В то же время тиклопидин не блокирует ЦОГ и синтез тромбоксана или простагландинов. Не влияет на липооксигеназу.
Всасывание
После приема внутрь тиклопидин абсорбируется из ЖКТ на 80-90%. Биодоступность повышается приблизительно на 20% при приеме после приема пищи, богатой жирами. Cmax в плазме крови достигается в течение 1-3 ч.
После однократного приема внутрь в дозе 250 мг препарата Cmax в плазме крови составляла в среднем 0.31 мг/л, при дозе 500 мг - 0.61 мг/мл (здоровые добровольцы) и 0.82 мг/мл (пациенты с инфарктом миокарда); после приема в дозе 1 г – 2.3 мкг/мл. При применении препарата по 250 мг 2 раза/сут через 21 день лечения Cmax в плазме крови составляла 0.9±0.8 мкг/мл. Ни в одном из исследований не доказана корреляция между концентрацией препарата в крови и антиагрегантным действием.
Распределение
Распределение тиклопидина у человека до настоящего времени не было описано. У крыс препарат накапливается в наибольших количествах в печени, почках и жировой ткани. Связывание с белками крови, в основном альбуминами и липопротеинами, составляет 98%. В малой степени (до 5%) связывается с кислым α1-гликопротеином.
Метаболизм
Тиклопидин быстро биотрансформируется в печени в реакциях N-деалкилирования, N-окисления, а также окисления тиофенового кольца. До настоящего времени идентифицировано 13 метаболитов тиклопидина, из которых 1 оказывает более сильное антиагрегантное действие, чем неизмененный препарат, несмотря на то, что в тестах, проведенных in vitro, это действие не подтвердилось.
Выведение
В исследованиях, проведенных с меченым радиоактивностью тиклопидина, обнаружено, что препарат приблизительно на 60% выводится почками, причем только 1% составляет неизмененная форма. Выведение с калом составляет около 23%, при этом приблизительно 1/3 составляет неизмененный препарат.
После однократного введения в дозе 250 мг T1/2 тиклопидина составляет от 7.9 ч у молодых добровольцев до 12.6 ч у лиц пожилого возраста, что свидетельствует о существенном значении возраста. У добровольцев пожилого возраста также наблюдалось большее значение AUC. После многократного применения препарата по 250 мг 2 раза/сут конечный T1/2 составляет, по данным разных авторов, 20-86 ч, или 4-5 сут, что являлось следствием сниженного клиренса тиклопидина.
Предполагают, что такая активность могла быть результатом угнетения тиклопидина собственного печеночного метаболизма или насыщения ферментов, принимающих участие в биотрансформации препарата.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В тоже время, вероятно, что существенное влияние на фармакокинетику тиклопидина оказывали заболевания почек, несмотря на то, что в одном из исследований наблюдался сниженный плазменный клиренс тиклопидина у пациентов с малой и умеренной почечной недостаточностью, причем это изменение существенно не влияло на агрегацию тромбоцитов.
Лечение Агрепидом следует начинать в условиях стационара.
Назначают внутрь по 250 мг 2 раза/сут во время приема пищи.
Со стороны системы кроветворения: 2.4% (чаще в течение первых 3 месяцев лечения) - нейтропения, в т.ч. в 0.8% случаев - тяжелая нейтропения (< 450 клеток/мкл); возможно - тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны свертывающей системы крови: 10% - геморрагические осложнения, связанные с увеличением времени кровотечения и сниженной агрегацией тромбоцитов, в т.ч. носовые кровотечения, кровотечения из ЖКТ, гематурия, кровоподтеки и петехии на коже, продолжительные менструальные кровотечения.
Со стороны пищеварительной системы: в раннем периоде лечения - диарея, тошнота (проходят в течение 1-2 недель; при тяжелом течении этих реакций следует прекратить лечение тиклопидином); в течение первых 4 недель лечения возможно повышение активности ЩФ, аминотрансфераз и концентрации билирубина; очень редко (в течение первых месяцев лечения) - гепатит и застойная желтуха (обычно после отмены препарата течение благоприятное).
Со стороны обмена веществ: в течение первых 4 месяцев лечения возможно повышение содержания в сыворотке триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП на 8-10%. При продолжении лечения дальнейших изменений концентрации липидов крови не наблюдается. Соотношение отдельных фракций, особенно ЛПВП к ЛПНП остается неизменным. Результаты клинических исследований показали, что указанные изменения не влияют на повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Дерматологические реакции: часто – макуло-папулезная сыпь, крапивница, часто с сопутствующим зудом. Чаще кожные проявления наступали во время первых 3 месяцев лечения и развивались приблизительно на 11 день. После прекращения лечения кожные изменения проходили в течение нескольких дней. Кожная сыпь может иметь генерализованный характер.
Аллергические реакции: очень редко - отек Квинке, васкулит.
Безопасность применения препарата Агрепид у беременных женщин не установлена.
Не следует применять тиклопидин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
В экспериментальных исследованиях показано отрицательное влияние тиклопидина на плод при введении в высоких или токсических дозах у мышей и крыс. Изучение тератогенного действия проводилось на мышах (в дозах до 200 мг/кг/сут), крысах (в дозах до 400 мг/кг/сут) и кроликах (в дозах до 200 мг/кг/сут). Препарат оказывал токсическое действие, но без тератогенных эффектов, в дозах 400 мг/кг/сут у крыс, 200 мг/кг/сут - у мышей, 100 мг/кг/сут - у кроликов.
Установлено, что тиклопидин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.
В ходе лечения возможно развитие геморрагических и гематологических осложнений, иногда с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Риск геморрагических осложнений повышается в случае одновременного применения пероральных антикоагулянтов и антиагрегантов.
Не следует назначать тиклопидин в случае повышенного риска кровотечений. Проведение люмбальной пункции у пациентов, получающих тиклопидин, повышает риск субарахноидального кровоизлияния.
Не следует назначать тиклопидин одновременно с гепарином, пероральными антикоагулянтами или другими антиагрегантами. В исключительных случаях комбинированного применения данных препаратов следует соблюдать особую осторожность, контролируя клиническое состояние пациента и результаты лабораторных исследований, в т.ч. время кровотечения.
С осторожностью рекомендуется применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью. В таких случаях может потребоваться уменьшение суточной дозы тиклопидина, необходим контроль времени кровотечения.
С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени, учитывая повышенный печеночный метаболизм лекарственного средства. В случае наступления гепатита или желтухи лечение тиклопидином следует прекратить.
Перед применением препарата следует провести полное исследование морфологии крови, в т.ч. определение количества тромбоцитов. В ходе первых 3 месяцев лечения тиклопидином следует повторять данное исследование каждые 2 недели. В случае прекращения лечения в данном периоде, исследование морфологии крови следует провести через 2 недели.
Следует обратить особое внимание на возможность развития побочного действия в течение первых 3 месяцев применения препарата. В случае развития нейтропении (повышения температуры, ангины, изъязвлений слизистой ротовой полости), тромбоцитопении и/или нарушений свертываемости (увеличение продолжительности или нетипичное кровотечение, кровоподтеки, пурпура, дегтеобразный стул) или желтухи, следует немедленно отменить препарат. Врач должен принять решение о возобновлении применения тиклопидина на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований.
В случае подозрения на тромбоцитопеническую тромботическую пурпуру (синдром Мошковиц) следует проконсультироваться со специалистом. Данное заболевание можно подозревать в случае повышения температуры тела, появлении слабости, бледности, петехий или пурпуры, темной окраски мочи, желтухи или неврологических изменений. Эти симптомы могут развиваться в различной последовательности в течение часов или дней и могут предшествовать изменениям результатов лабораторных исследований. Также важно изучение мазка крови - наличие гистиоцитов подтверждает диагноз.
В случае запланированной хирургической операции, по крайней мере, за 10 дней препарат следует отменить. В ситуации, когда необходимо проведение операции по ургентным показаниям, может возникнуть необходимость во в/в введении метилпреднизолона или переливании концентратов тромбоцитов.
При гиперхолестеринемии возможно уменьшение антиагрегантной эффективности тиклопидина.
Внезапная отмена лекарственного продукта не вызывает существенных нарушений функции организма.
Пожилой возраст не является противопоказанием к применению препарата Агрепид.
Использование в педиатрии
Не рекомендуется применять Агрепид у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
До настоящего времени не доказано, что препарат в существенной мере нарушает способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов.
Результаты экспериментальных исследований
После в/в введения тиклопидина в дозах от 1 до 10 мг/кг наблюдалось повышение минутного объема, сердечного выброса, а также ЧСС и снижение среднего АД и сосудистого сопротивления у собак. В другом эксперименте, также у собак, не наблюдалось изменения сопротивления коронарных сосудов и коронарного кровотока после введения препарата в дозе 6 мг/кг.
Не установлено существенного влияния тиклопидина ни на ЦНС, ни на вегетативную нервную систему. В исследованиях in vitro препарат вызывал незначительное повышение сократимости изолированной кишки морской свинки и семенного протока, а также снижал моторику изолированной матки крыс. Тиклопидин при введении дозе 300 мг/сут вызывал снижение объема выделения мочи у крыс. При исследовании, продолжавшемся 2 года, канцерогенного действия у крыс тиклопидина гидрохлорид вводили внутрь в дозе 100 мг/кг массы тела (610 мг/м2), не доказано канцерогенного действия. В перерасчете на массу взрослого человека (70 кг) доза, применяемая у крыс, была в 14 раз больше дозы, рекомендуемой для терапевтического применения у людей, и в 2 раза больше в перерасчете на поверхность тела. Также не установлено канцерогенное действие у мышей после введения тиклопидина в дозе 275 мг/кг в течение 78 недель. Эта доза в 40 раз превышала дозу, применяемую в терапевтических целях у людей. Тиклопидина гидрохлорид также не проявлял мутагенное действие in vitro в тесте Ames, в тесте хромосомных аберраций на фибробластах китайского хомяка, в микроядерном тесте. Тиклопидин также не оказывал влияние на фертильность у самок и самцов после введения в дозе 400 мг/кг/сут.
Симптомы: в экспериментальных исследованиях на животных показано, что передозировка тиклопидином проявляется симптомами непереносимости со стороны ЖКТ. Возможны также кровотечение, судороги, удушье, потеря равновесия, нарушение походки.
Лечение: вызывание рвоты, промывание желудка, проведение симптоматической терапии.
НПВС и антиагреганты, в т.ч. ацетилсалициловая кислота, могут усиливать антиагрегантное действие тиклопидина и увеличивать время кровотечения.
В результате комбинированного противосвертывающего и антиагрегантного действия пероральные антикоагулянты, а также гепарин увеличивают риск развития кровотечений у пациентов, получающих тиклопидин.
Тиклопидин усиливает угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированное коллагеном, у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту. В то же время ацетилсалициловая кислота не изменяет влияние тиклопидина на агрегацию тромбоцитов индуцированную АДФ.
Тиклопидин усиливает угнетающее влияние илопроста на функцию тромбоцитов и накопление цАМФ.
Комбинированное применение салицилатов и тиклопидина повышает риск повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
Установлено положительное действие комбинированного применения тиклопидина и каптоприла на кровоснабжение нижних конечностей у пациентов с артериальной гипертензией и перемежающейся хромотой.
ГКС противодействуют увеличению времени кровотечения после применения тиклопидина, при этом не оказывая влияния на агрегацию тромбоцитов. Антацидные препараты уменьшают всасывание тиклопидина из ЖКТ .
Циметидин снижает клиренс тиклопидина, повышая Cmax и AUC , при этом не оказывая влияния на T1/2 и Тmax.
Тиклопидин снижает концентрацию циклоспорина в крови, уменьшая его эффективность, причем механизм такого взаимодействия не изучен.
Тиклопидин угнетает метаболизм теофиллина, в существенной мере увеличивая его период полувыведения и снижая клиренс, что повышает риск развития осложнений. Тиклопидин в малой степени (около 15%) снижает Cmax и AUC дигоксина, причем не доказано, что это имеет существенное клиническое значение.
В исследованиях in vitro тиклопидин не изменял степень связывания фенитоина и пропранолола с белками крови. В то же время описан случай пациента, у которого наблюдалась повышенная концентрация продолжительно принимаемого фенитоина с симптомами токсического действия лекарственного средства через месяц после введения в схему лечения тиклопидина. В случае необходимости комбинированного применения тиклопидина и фенитоина следует соблюдать осторожность. В обоснованных случаях может быть показано изменение дозирования фенитоина после определения его концентрации в крови.
Продолжительное применение фенобарбитала не влияет на антиагрегантное действие тиклопидина.
Не наблюдалось отрицательных проявлений лекарственного взаимодействия при комбинации тиклопидина с блокаторами адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов и мочегонными препаратами.
Представительство в Республике Беларусь
"ПОЛЬФА" ООО
220004 Минск
Победителей пр-т 5, оф. 504
Тел.: (375-17) 203-46-04, 289-30-54
Факс: (375-17) 227-63-94
