A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению АГРЕПИД (AGREPID)

  • Инструкция по применению Агрепид
  • Состав препарата Агрепид
  • Показания препарата Агрепид
  • Условия хранения препарата Агрепид
  • Срок годности препарата Агрепид
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудью
Владелец регистрационного удостоверения: PHARMACEUTICAL WORKS POLFA S.A. in PABIANICE, (Польша)
Активное вещество: тиклопидин
Код ATX: Кроветворение и кровь (B) > Антикоагулянты (B01) > Антикоагулянты (B01A) > Ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин) (B01AC) > Ticlopidine (B01AC05)
Клинико-фармакологическая группа: Антиагрегант

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту таб., покр. оболочкой, 250 мг: 20 шт.
Рег. №: 8483/08/09 от 30.01.2008 - Аннулированное
Таблетки, покрытые оболочкой 1 таб.
тиклопидина гидрохлорид 250 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон 30, кросповидон, лимонная кислота, магния стеарат, стеариновая кислота.

Состав оболочки: гипромеллоза E-5, гипромеллоза E-15, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид.

10 шт. - блистеры (2) - упаковки.
20 шт. - флаконы (1) - упаковки.


Описание лекарственного препарата АГРЕПИД основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2009 году. Дата обновления: 09.02.2009 г.

Фармакологическое действие

Тиклопидин угнетает обе фазы агрегации тромбоцитов крови, вызванной АДФ, предупреждая соединение фибриногена с тромбоцитарными рецепторами GPIIb/IIIa. Препарат блокирует индуцированную АДФ секрецию адгезивных белков, а также фибриногена, митогенных факторов или селектина Р из альфа-гранул тромбоцитов. Угнетает АДФ-зависимую экспозицию места связывания фибриногена рецепторным комплексом GPIIb/IIIa. Такое действие наступает после 24-48 ч от момента введения препарата и достигает максимума в течение 3-5 дней, сохраняясь в течение еще более 72 ч с момента отмены тиклопидина. В зависимости от дозы время кровотечения может увеличиться в 2-5 раз. Причем наибольшая активность наблюдается обычно через 5-6 дней от начала терапии. Тромбоцитарные тесты, в т.ч. время кровотечения нормализуются через 4-10 дней после отмены препарата.

Гиперхолестеринемия может уменьшать антиагрегантное действие тиклопидина, вероятно, в результате стимулирующего действия АДФ на синтез тромбоксана. Некоторые исследователи считают, что механизм антиагрегантного действия тиклопидина является результатом его антиоксидантных свойств. Выведение свободных оксидных радикалов из тромбоцитов, прилегающих к эндотелию, предохраняет простациклинсинтетазу от инактивации. Вследствие этого увеличивается синтез антиагрегантного простациклина (PGI2). Установлено также, что тиклопидин усиливает тромболитическое действие PGl2, причем это действие наступает уже в первый час после введения препарата. Кроме того, препарат способствует увеличению количества рецепторов для PGI2 , не оказывая при этом влияния на количество рецепторов для тромбоксана. Кроме того, тиклопидин снижает концентрацию фибриногена в крови, снижает вязкость крови, а также количество циркулирующего бета-тромбоглобулина, тромбоцитарного фактора 4 (PF4), тромбоцитарного фактора роста (PDGF). Повышает также возможность деформации эритроцитов, увеличивает продолжительность жизни тромбоцитов. Уменьшает адгезию тромбоцитов к поверхности эндотелия, а также угнетает стимулированную химическим путем агрегацию эритроцитов. В то же время тиклопидин не блокирует ЦОГ и синтез тромбоксана или простагландинов. Не влияет на липооксигеназу.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь тиклопидин абсорбируется из ЖКТ на 80-90%. Биодоступность повышается приблизительно на 20% при приеме после приема пищи, богатой жирами. Cmax в плазме крови достигается в течение 1-3 ч.

После однократного приема внутрь в дозе 250 мг препарата Cmax в плазме крови составляла в среднем 0.31 мг/л, при дозе 500 мг - 0.61 мг/мл (здоровые добровольцы) и 0.82 мг/мл (пациенты с инфарктом миокарда); после приема в дозе 1 г – 2.3 мкг/мл. При применении препарата по 250 мг 2 раза/сут через 21 день лечения Cmax в плазме крови составляла 0.9±0.8 мкг/мл. Ни в одном из исследований не доказана корреляция между концентрацией препарата в крови и антиагрегантным действием.

Распределение

Распределение тиклопидина у человека до настоящего времени не было описано. У крыс препарат накапливается в наибольших количествах в печени, почках и жировой ткани. Связывание с белками крови, в основном альбуминами и липопротеинами, составляет 98%. В малой степени (до 5%) связывается с кислым α1-гликопротеином.

Метаболизм

Тиклопидин быстро биотрансформируется в печени в реакциях N-деалкилирования, N-окисления, а также окисления тиофенового кольца. До настоящего времени идентифицировано 13 метаболитов тиклопидина, из которых 1 оказывает более сильное антиагрегантное действие, чем неизмененный препарат, несмотря на то, что в тестах, проведенных in vitro, это действие не подтвердилось.

Выведение

В исследованиях, проведенных с меченым радиоактивностью тиклопидина, обнаружено, что препарат приблизительно на 60% выводится почками, причем только 1% составляет неизмененная форма. Выведение с калом составляет около 23%, при этом приблизительно 1/3 составляет неизмененный препарат.

После однократного введения в дозе 250 мг T1/2 тиклопидина составляет от 7.9 ч у молодых добровольцев до 12.6 ч у лиц пожилого возраста, что свидетельствует о существенном значении возраста. У добровольцев пожилого возраста также наблюдалось большее значение AUC. После многократного применения препарата по 250 мг 2 раза/сут конечный T1/2 составляет, по данным разных авторов, 20-86 ч, или 4-5 сут, что являлось следствием сниженного клиренса тиклопидина.

Предполагают, что такая активность могла быть результатом угнетения тиклопидина собственного печеночного метаболизма или насыщения ферментов, принимающих участие в биотрансформации препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В тоже время, вероятно, что существенное влияние на фармакокинетику тиклопидина оказывали заболевания почек, несмотря на то, что в одном из исследований наблюдался сниженный плазменный клиренс тиклопидина у пациентов с малой и умеренной почечной недостаточностью, причем это изменение существенно не влияло на агрегацию тромбоцитов.

Показания к применению

  • профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов после перенесенного инсульта и с преходящими эпизодами ишемии мозга, в т.ч. односторонней преходящей слепоты;
  • профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с ИБС, облитерирующим атеросклерозом периферических сосудов, особенно в виде перемежающейся хромоты;
  • профилактика тромбоза у пациентов при проведении гемодиализа;
  • повышенная чувствительность или отсутствие терапевтического эффекта на фоне действия ацетилсалициловой кислоты (учитывая риск развития острой нейтропении и/или агранулоцитоза при применении Агрепида).

Режим дозирования

Лечение Агрепидом следует начинать в условиях стационара.

Назначают внутрь по 250 мг 2 раза/сут во время приема пищи.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения:

  • 2.4% (чаще в течение первых 3 месяцев лечения) - нейтропения, в т.ч. в 0.8% случаев - тяжелая нейтропения (< 450 клеток/мкл);
  • возможно - тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны свертывающей системы крови:

  • 10% - геморрагические осложнения, связанные с увеличением времени кровотечения и сниженной агрегацией тромбоцитов, в т.ч. носовые кровотечения, кровотечения из ЖКТ, гематурия, кровоподтеки и петехии на коже, продолжительные менструальные кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы:

  • в раннем периоде лечения - диарея, тошнота (проходят в течение 1-2 недель;
  • при тяжелом течении этих реакций следует прекратить лечение тиклопидином);
  • в течение первых 4 недель лечения возможно повышение активности ЩФ, аминотрансфераз и концентрации билирубина;
  • очень редко (в течение первых месяцев лечения) - гепатит и застойная желтуха (обычно после отмены препарата течение благоприятное).

Со стороны обмена веществ:

  • в течение первых 4 месяцев лечения возможно повышение содержания в сыворотке триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП на 8-10%. При продолжении лечения дальнейших изменений концентрации липидов крови не наблюдается. Соотношение отдельных фракций, особенно ЛПВП к ЛПНП остается неизменным. Результаты клинических исследований показали, что указанные изменения не влияют на повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Дерматологические реакции:

  • часто – макуло-папулезная сыпь, крапивница, часто с сопутствующим зудом. Чаще кожные проявления наступали во время первых 3 месяцев лечения и развивались приблизительно на 11 день. После прекращения лечения кожные изменения проходили в течение нескольких дней. Кожная сыпь может иметь генерализованный характер.

Аллергические реакции:

  • очень редко - отек Квинке, васкулит.

Противопоказания к применению

  • геморрагические диатезы;
  • заболевания, которые могут протекать с геморрагическими осложнениями, особенно обострение язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
  • гематологические заболевания, протекающие с продленным временем кровотечения, тромбоцитопения, нейтропения или агранулоцитоз;
  • острые геморрагические нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. геморрагический инсульт мозга и внутричерепное кровотечение;
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность применения препарата Агрепид у беременных женщин не установлена.

Не следует применять тиклопидин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В экспериментальных исследованиях показано отрицательное влияние тиклопидина на плод при введении в высоких или токсических дозах у мышей и крыс. Изучение тератогенного действия проводилось на мышах (в дозах до 200 мг/кг/сут), крысах (в дозах до 400 мг/кг/сут) и кроликах (в дозах до 200 мг/кг/сут). Препарат оказывал токсическое действие, но без тератогенных эффектов, в дозах 400 мг/кг/сут у крыс, 200 мг/кг/сут - у мышей, 100 мг/кг/сут - у кроликов.

Установлено, что тиклопидин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Особые указания

В ходе лечения возможно развитие геморрагических и гематологических осложнений, иногда с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Риск геморрагических осложнений повышается в случае одновременного применения пероральных антикоагулянтов и антиагрегантов.

Не следует назначать тиклопидин в случае повышенного риска кровотечений. Проведение люмбальной пункции у пациентов, получающих тиклопидин, повышает риск субарахноидального кровоизлияния.

Не следует назначать тиклопидин одновременно с гепарином, пероральными антикоагулянтами или другими антиагрегантами. В исключительных случаях комбинированного применения данных препаратов следует соблюдать особую осторожность, контролируя клиническое состояние пациента и результаты лабораторных исследований, в т.ч. время кровотечения.

С осторожностью рекомендуется применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью. В таких случаях может потребоваться уменьшение суточной дозы тиклопидина, необходим контроль времени кровотечения.

С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени, учитывая повышенный печеночный метаболизм лекарственного средства. В случае наступления гепатита или желтухи лечение тиклопидином следует прекратить.

Перед применением препарата следует провести полное исследование морфологии крови, в т.ч. определение количества тромбоцитов. В ходе первых 3 месяцев лечения тиклопидином следует повторять данное исследование каждые 2 недели. В случае прекращения лечения в данном периоде, исследование морфологии крови следует провести через 2 недели.

Следует обратить особое внимание на возможность развития побочного действия в течение первых 3 месяцев применения препарата. В случае развития нейтропении (повышения температуры, ангины, изъязвлений слизистой ротовой полости), тромбоцитопении и/или нарушений свертываемости (увеличение продолжительности или нетипичное кровотечение, кровоподтеки, пурпура, дегтеобразный стул) или желтухи, следует немедленно отменить препарат. Врач должен принять решение о возобновлении применения тиклопидина на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований.

В случае подозрения на тромбоцитопеническую тромботическую пурпуру (синдром Мошковиц) следует проконсультироваться со специалистом. Данное заболевание можно подозревать в случае повышения температуры тела, появлении слабости, бледности, петехий или пурпуры, темной окраски мочи, желтухи или неврологических изменений. Эти симптомы могут развиваться в различной последовательности в течение часов или дней и могут предшествовать изменениям результатов лабораторных исследований. Также важно изучение мазка крови - наличие гистиоцитов подтверждает диагноз.

В случае запланированной хирургической операции, по крайней мере, за 10 дней препарат следует отменить. В ситуации, когда необходимо проведение операции по ургентным показаниям, может возникнуть необходимость во в/в введении метилпреднизолона или переливании концентратов тромбоцитов.

При гиперхолестеринемии возможно уменьшение антиагрегантной эффективности тиклопидина.

Внезапная отмена лекарственного продукта не вызывает существенных нарушений функции организма.

Пожилой возраст не является противопоказанием к применению препарата Агрепид.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применять Агрепид у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

До настоящего времени не доказано, что препарат в существенной мере нарушает способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов.

Результаты экспериментальных исследований

После в/в введения тиклопидина в дозах от 1 до 10 мг/кг наблюдалось повышение минутного объема, сердечного выброса, а также ЧСС и снижение среднего АД и сосудистого сопротивления у собак. В другом эксперименте, также у собак, не наблюдалось изменения сопротивления коронарных сосудов и коронарного кровотока после введения препарата в дозе 6 мг/кг.

Не установлено существенного влияния тиклопидина ни на ЦНС, ни на вегетативную нервную систему. В исследованиях in vitro препарат вызывал незначительное повышение сократимости изолированной кишки морской свинки и семенного протока, а также снижал моторику изолированной матки крыс. Тиклопидин при введении дозе 300 мг/сут вызывал снижение объема выделения мочи у крыс. При исследовании, продолжавшемся 2 года, канцерогенного действия у крыс тиклопидина гидрохлорид вводили внутрь в дозе 100 мг/кг массы тела (610 мг/м2), не доказано канцерогенного действия. В перерасчете на массу взрослого человека (70 кг) доза, применяемая у крыс, была в 14 раз больше дозы, рекомендуемой для терапевтического применения у людей, и в 2 раза больше в перерасчете на поверхность тела. Также не установлено канцерогенное действие у мышей после введения тиклопидина в дозе 275 мг/кг в течение 78 недель. Эта доза в 40 раз превышала дозу, применяемую в терапевтических целях у людей. Тиклопидина гидрохлорид также не проявлял мутагенное действие in vitro в тесте Ames, в тесте хромосомных аберраций на фибробластах китайского хомяка, в микроядерном тесте. Тиклопидин также не оказывал влияние на фертильность у самок и самцов после введения в дозе 400 мг/кг/сут.

Передозировка

Симптомы:

  • в экспериментальных исследованиях на животных показано, что передозировка тиклопидином проявляется симптомами непереносимости со стороны ЖКТ. Возможны также кровотечение, судороги, удушье, потеря равновесия, нарушение походки.

Лечение:

  • вызывание рвоты, промывание желудка, проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

НПВС и антиагреганты, в т.ч. ацетилсалициловая кислота, могут усиливать антиагрегантное действие тиклопидина и увеличивать время кровотечения.

В результате комбинированного противосвертывающего и антиагрегантного действия пероральные антикоагулянты, а также гепарин увеличивают риск развития кровотечений у пациентов, получающих тиклопидин.

Тиклопидин усиливает угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированное коллагеном, у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту. В то же время ацетилсалициловая кислота не изменяет влияние тиклопидина на агрегацию тромбоцитов индуцированную АДФ.

Тиклопидин усиливает угнетающее влияние илопроста на функцию тромбоцитов и накопление цАМФ.

Комбинированное применение салицилатов и тиклопидина повышает риск повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Установлено положительное действие комбинированного применения тиклопидина и каптоприла на кровоснабжение нижних конечностей у пациентов с артериальной гипертензией и перемежающейся хромотой.

ГКС противодействуют увеличению времени кровотечения после применения тиклопидина, при этом не оказывая влияния на агрегацию тромбоцитов. Антацидные препараты уменьшают всасывание тиклопидина из ЖКТ .

Циметидин снижает клиренс тиклопидина, повышая Cmax и AUC , при этом не оказывая влияния на T1/2 и Тmax.

Тиклопидин снижает концентрацию циклоспорина в крови, уменьшая его эффективность, причем механизм такого взаимодействия не изучен.

Тиклопидин угнетает метаболизм теофиллина, в существенной мере увеличивая его период полувыведения и снижая клиренс, что повышает риск развития осложнений. Тиклопидин в малой степени (около 15%) снижает Cmax и AUC дигоксина, причем не доказано, что это имеет существенное клиническое значение.

В исследованиях in vitro тиклопидин не изменял степень связывания фенитоина и пропранолола с белками крови. В то же время описан случай пациента, у которого наблюдалась повышенная концентрация продолжительно принимаемого фенитоина с симптомами токсического действия лекарственного средства через месяц после введения в схему лечения тиклопидина. В случае необходимости комбинированного применения тиклопидина и фенитоина следует соблюдать осторожность. В обоснованных случаях может быть показано изменение дозирования фенитоина после определения его концентрации в крови.

Продолжительное применение фенобарбитала не влияет на антиагрегантное действие тиклопидина.

Не наблюдалось отрицательных проявлений лекарственного взаимодействия при комбинации тиклопидина с блокаторами адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов и мочегонными препаратами.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в защищенном от влаги и света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата

Препарат следует хранить в защищенном от влаги и света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Контакты для обращений


ПАБЯНИЦКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД ПОЛЬФА АО, представительство, (Польша)

ПАБЯНИЦКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД ПОЛЬФА АО

Представительство в Республике Беларусь
"ПОЛЬФА" ООО

220004 Минск
Победителей пр-т 5, оф. 504
Тел.: (375-17) 203-46-04, 289-30-54
Факс: (375-17) 227-63-94


Все аналоги
Аналоги препарата
ТИКЛИД (SANOFI-AVENTIS FRANCE, Франция)
Аналоги КФУ
НОКЛАУД® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
КЛОПИДОГРЕЛ-ЛФ (ЛЕКФАРМ, СООО, Республика Беларусь)
ТЕТРАКАРД (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
ПЛАВИКС® (SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB, SNC, Франция)
ЛОПИРЕЛ (ACTAVIS, Ltd., Мальта)
АСПАРГИТ (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
ЗИЛТ (KRKA, d.d., Словения)
ТЕССИРОН (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
ТИКЛИД (SANOFI-AVENTIS FRANCE, Франция)
Другие препараты этого производителя
ПРЕДНИЗОЛОН (PHARMACEUTICAL WORKS POLFA S.A. in PABIANICE, Польша)
НАПРОКСЕН (PHARMACEUTICAL WORKS POLFA S.A. in PABIANICE, Польша)
ПОЛЬКОРТОЛОН (PHARMACEUTICAL WORKS POLFA S.A. in PABIANICE, Польша)
ОДЕСТОН (PHARMACEUTICAL WORKS POLFA S.A. in PABIANICE, Польша)
КСИТРОЦИН (PHARMACEUTICAL WORKS POLFA S.A. in PABIANICE, Польша)
КОРТИНЕФФ (PHARMACEUTICAL WORKS POLFA S.A. in PABIANICE, Польша)
ВАГОТИЛ (PHARMACEUTICAL WORKS POLFA S.A. in PABIANICE, Польша)
БИСЕПТОЛ (PHARMACEUTICAL WORKS POLFA S.A. in PABIANICE, Польша)