Инструкция по применению АЛУВИА (ALUVIA)

Лопинавир - ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продуцирования незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир - пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз, для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибиторной активностью против аспартилпротеаз человека.

Антивирусная активность in vitro

Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали, соответственно, в остро инфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В отсутствии сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC₅₀) лопинавира против пяти разных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 10-27 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека средняя ЕС₅₀ лопинавира против пяти разных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 65-289 нМ, что свидетельствует об уменьшении активности в 7-11 раз. Исследования активности лопинавира в составе комбинированного препарата, а также других ингибиторов протеаз или ингибиторов обратной транскриптазы еще не завершены.

Данные in vitro показывают, что ритонавир обладает активностью против всех штаммов ВИЧ, испытанных в разных трансформированных и первичных клеточных линиях человека. Концентрация препарата, тормозящая in vitro 50% и 90% репликации вируса, составляет приблизительно 0.02 мкмоль и 0.11 мкмоль соответственно. Аналогичное действие установлено как с АЗТ-(азидотимидин) чувствительными, так и с АЗТ-резистентными штаммами ВИЧ. Исследования прямой клеточной токсичности ритонавира в разных клеточных линиях не выявили прямой клеточной токсичности при концентрациях до 25 мкмоль, при итоговом терапевтическом индексе в условиях in vitro не менее 1000.

Резистентность

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Присутствие ритонавира не влияет на появление лопинавир-резистентных вирусов in vitro.

В Фазе II клинического исследования (М97-720) через 204 недели лечения анализ генотипа вирусных изолятов был успешно проведен у 11 из 16 больных с подтвержденной ВИЧ РНК выше, чем 400 копий/мл и не показал никакой первичной мутации или мест активных мутаций в протеазе (аминокислоты в положениях 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или протеазоингибирующую фенотипичную резистентность.

В Фазе III клинического испытания (М98-863) было рандомизовано 653 пациента, которые получали ставудин плюс ламивудин с/или лопинавиром/ритонавиром или нелфинавиром: 113 нелфинавир-принимающих пациентов и 74 лопинавир/ритонавир-принимающих пациентов в течении 24-96 недель. Из них в изолятах от 96 нелфинавир-принимающих пациентов и 51 лопинавир/ритонавир-принимавших пациентов тесты на резистентность были повышены. Резистентность к нелфинавиру определена как присутствие D30N или L90М-мутаций в протеазе, и наблюдалась у 41 из 96 (43%) пациентов. Резистентность к лопинавиру определена как присутствие (отсутствие) любой первичной мутации или активных мест мутаций в протеазе и наблюдалась у 0 из 51 (0%) пациента. Отсутствие резистентности к лопинавиру подтверждено фенотипическими анализами.

Селекция резистентности к лопинавиру была охарактеризована у пациентов на основании анализа изолятов от 19 пациентов, которые лечились ингибиторами протеазы. У пациентов в Фазе II и Фазе III клинических испытаний обнаружена неполная вирологическая супрессия или вирусный ответ (рикошет) как первичный ответ на Алувию, что показало прирост резистентности in vitro между базовым уровнем и ответом (определяется как появление новых мутаций или двукратных изменений в фенотипической восприимчивости к лопинавиру). Прирост резистентности был более общим у пациентов, чьи базовые изоляты имели несколько протеазингибирующих ассоциируемых мутаций.

Перекрестная резистентность

Доклинические исследования

У ингибиторов протеазы существует разная степень перекрестной резистентности. Определяли активность лопинавира in vitro против клинических изолятов, полученных у пациентов, которых ранее лечили одним ингибитором протеазы. В изолятах с более чем в 4 раза сниженной чувствительностью к нелфинавиру (n=13) и саквинавиру (n=4) наблюдалось менее чем 4-кратное снижение чувствительности к лопинавиру. В изолятах с более чем в 4 раза сниженной чувствительностью к индинавиру (n=16) и ритонавиру (n=3) наблюдалось снижение чувствительности к лопинавиру в среднем в 5.7 и 8.3 раза соответственно. В изолятах пациентов, которых ранее лечили двумя или более ингибиторами протеазы, наблюдалось более выраженное снижение чувствительности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность при лечении Алувией

Определяли активность других ингибиторов протеазы на изолятах, которые обнаруживали прирост резистентности к лопинавиру после терапии Алувией. Присутствие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы было проанализировано на изолятах, полученных от 18 пациентов, которых ранее лечили одним или несколькими ингибиторами протеазы, вызывавшими увеличение фенотипической резистентности к лопинавиру; при лечении Алувией проявлялась такая же перекрестная резистентность или развивалась новая перекрестная резистентность к ритонавиру, индинавиру и нелфинавиру. Все активизированные вирусы либо сохраняли полную чувствительность, или проявляли умеренное снижение чувствительности к ампренавиру (в 8.5 раза на фоне 99-кратной резистентности к лопинавиру). Активизированные изоляты, полученные у двух пациентов, которых ранее не лечили саквинавиром, сохраняли полную чувствительность к саквинавиру.

Генотипные корреляты сниженной фенотипной чувствительности к лопинавиру у вирусов, появившиеся под действием других ингибиторов протеазы.

Оценивалась антивирусная активность лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у больных, у которых, несмотря на предварительное лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ составляло более 1000 копий/мл. В этой группе снижение чувствительности invitroк лопинавиру обусловило следующие мутации протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/R. L24L, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Клинические исследования

Антивирусная активность Алувии у пациентов, которых ранее уже лечили ингибитором протеазы.

Клиническое значение снижения чувствительности in vitro к лопинавиру оценивали по вирусологической соответствующей реакции на Алувию относительно исходного вирусного генотипа и фенотипа у 56 больных, которых ранее не лечили ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы и у которых количество РНК ВИЧ было более 1000 копий/мл, несмотря на предыдущую терапию не менее двумя ингибиторами протеазы, отличными от нелфинавира, индинавира, саквинавира и ритонавира (исследование М98-957). Концентрация ЕС₅₀ лопинавира против 56 исходных вирусных изолятов была в 0.5-96 раз выше, чем ЕС₅₀ против ВИЧ «дикого» типа. У 55% исходных изолятов (у 31 из 56) наблюдалось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза. В среднем, чувствительность к лопинавиру в 31 изоляте уменьшалась в 27.9 раза.

Через 48 недель лечения Алувией, эфавирензом и ингибиторами иуклеозидиой обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ в плазме крови не более 400 копий/мл наблюдалась у 93% (у 25 из 27), 73% (у 11 из 15) и 25% (у 2 из 8) больных, входивших в начале исследования в группы с пониженной чувствительностью к лопинавиру, в менее чем в 10 раз, в 10-40 раз и более чем в 40 раз соответственно. Концентрация РНК ВИЧ в плазме крови не более 50 копий/мл наблюдалась у 81% (у 22 из 27), 60% (у 9 из 15) и 25% (у 2 из 8) больных указанных выше групп.

Кроме того, концентрация РНК ВИЧ в плазме крови не более 400 копий/мл наблюдалась у 91% (у 21 из 23) больных, у которых в исходных вирусных изолятах отмечалось до 5 мутаций, связанных с резистентностью к ингибитору протеазы. В 13 из этих 23 изолятов мутации наблюдались в положении 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ в плазме крови не более 400 копий/мл наблюдалась у 71% (у 15 из 21) больных, у которых в исходных вирусных изолятах было по 6-7 мутаций, включая мутации в положении 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ в плазме крови не более 50 копий/мл наблюдалась у 33% (у 2 из 6) больных, у которых в исходных вирусных изолятах определялось 8-10 мутаций соответственно. Часть ответа, возможно, относится к противовирусной деятельности эфавиренза, особенно у пациентов со скрытой и чрезвычайно стойкой резистентностью к лопинавиру.

Изменения на электрокардиограмме: интервал QTcF был оценен в рандомизированном перекрестном плацебо-контролированном и с активным контролем исследовании (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) на 39 здоровых взрослых добровольцах, с 10 измерениями через 12 ч на 3-й день. Максимальная средняя (95% верхнго доверительного интервала) разница от плацебо в значениях QTcF составила 3.6 (6.3) и 13.1 (15.8) для дозы 400/100 мг 2 раза/сут и сверхтерапевтической дозы 800/200 мг 2 раза/сут лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мсек до 9.5 мсек, индуцируемое высокими дозами лопинавир/ритонавира (800/200 мг 2 раза/сут), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на третий день со значением приблизительно в 1.5 и 3 раза выше, чем те, которые наблюдались с рекомендуемой постоянной дозой лопинавир/ритонавира один или два раза в сутки. При этом не наблюдалось увеличение QTcF > 60 мсек по сравнению с базовым или увеличение интервала QTcF, который не превышал потенциально клинически значимый порог 500 мсек. Умеренное удлинение интервала PR также было отмечено у пациентов, которые получали лопинавир/ритонавир в таком же исследовании на третий день. Средние отклонения от базового для интервала PR, расположились от 11.6 мсек до 24.4 мсек в 12-часовом интервале. Максимальный РR интервал составил 286 мсек.

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучены у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было установлено существенных отличий параметров в этих группах. Лопинавир практически полностью распадается под действием CYP3A. Ритоиавир тормозит метаболическое разложение лопинавира и, таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов разных исследований показано, что при применении Алувии в дозе 400/100 мг дважды в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, наблюдаемой после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС₅₀ лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, антивирусная активность препарата Алувиа обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание

При фармакокинетическом исследовании ВИЧ-инфицированных лиц (n=18), не ограничиваемых в пище, многократное применение Алувии в дозе 400/100 мг дважды в сутки на протяжении 3-х недель приводило к C_max лопинавира в плазме крови 12.3±5.4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) приблизительно через 4 ч после введения. Средняя концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8.1±5.7 мкг/мл, С_min в период между приемами препарата составляла 5.6±4.5 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 ч после введения составляла в среднем 113.2±60.5 мкг/ч/мл. Величина абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении

Сравнивалось однократное применение дозы 400/100 мг Алувии таблеток после приема жирной пищи (872 Ккал, 56% жиров) и натощак. Значимых изменений величин C_max и AUC_inf отмечено не было. Поэтому Алувию таблетки можно применять независимо от приема пищи. К тому нее, было отмечено меньшую вариабельность фармакокинетических параметров от приема пищи по сравнению с Калетрой капсулами.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, но сродство лопинавира к альфа-1-ацидгликопротеину больше. При применении Алувии в дозе 400/100 мг 2 раза/сут связывание лопинавира с белками в равновесном состоянии остается стабильным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Метаболический распад

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путем окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3Aи тем самым тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым ¹⁴С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг, 89% от общей радиоактивности в плазме крови обусловлено материнской субстанцией. У человека идентифицированы не менее 13 окисленных метаболитов лопинавира. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственное метаболическое разложение. При повторном введении концентрация лопинавира перед следующим дозированием уменьшается, стабилизация концентрации достигается в срок от 10 дней до 2 недель.

Выведение

При введении ¹⁴С-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней вместе с мочой и фекальными массами выводилось соответственно 10.4±2.3% и 82.6±2.5% ¹⁴С-лопинавира от введенной дозы. В неизмененном состоянии в моче и фекалиях находилось 2.2% и 19.8% лопинавира соответственно. После повторного введения в неизмененном состоянии с мочой выводилось менее 3% лопинавира. Период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата, в среднем, составляет 5-6 ч, а клиренс лопинавира равен 6-7 л/ч.

Применение один раз в сутки

Фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира 1 раз/cут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения аитиретровирусными средствами. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг при режиме дозирования 1 раз/сут. Многократное применение 800/200 мг лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в течение 2-х недель без ограничения в еде приводило к средней C_max лопинавира 14.8±3.5 μг/мл через 6 ч после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляли 5.5±5.4 μг/мл и минимальные концентрации между приемами препарата составили 3.2±3.4 μг/мл. Среднее значение AUC в течение 24 ч составляло 206.5±89.7 μг*ч/мл.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира в форме пероралыюго раствора в дозах 300 мг/75 мг/м² 2 раза/сут и 230 мг/57.5 мг/м² 2 раза/сут была изучена у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Устойчивые средние уровни AUC, C_max и C_min составляли 72.6±31.1 μг*ч/мл, 8.2±2.9 μг/мл и 3.4±2.1 μг/мл, соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57.5 мг/м² без невирапина (n=12), и 85.8±36.9 μг*ч/мл, 10.0±3.3 μг/мл и 3.6±3.5 μг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/м² в комбинации с невирапином (n=12). Данный режим дозирования обеспечил концентрации лопинавира в плазме, подобные таким у взрослых, получавших 400/100 мг 2 раза/сут без невирапина. Применение Алувии 1 раз/сут детям не изучалось.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не изучалась, но никаких отличий, зависимых от возраста или наследственности, не обнаружено.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика Алувии не была изучена у больных с почечной недостаточностью, однако почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

Стойкие фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. В многократном изучении определялись дозы лопинавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза/сут. Наблюдалось ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира приблизительно на 30%, которое не имело клинической значимости.

• лечение ВИЧ-1-инфицированных взрослых, подростков и детей в возрасте до 2-х лет в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Назначение лечения препаратом Алувиа должно основываться на определении индивидуальной вирусной резистентности и истории лечения пациентов.

Препарат Алувиа должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции. Таблетки следует глотать целыми, не разжевывать, не разламывать и не измельчать.

Взрослые 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза/сут, независимо от приема пищи или 800/200 мг (4 таблетки но 200/50 мг) 1 раз/сут, независимо от приема пищи пациентам с меньше чем тремя лопинавир-ассоциированными мутациями. Существует недостаточно данных для рекомендаций по применению препарата 1 раз/сут у взрослых пациентов с тремя или больше лопинавир-ассоциированными мутациями.

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия: эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

Следует учесть необходимость повышения дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка по 100/25 мг) при применении в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов, ранее получавших лечение, и у которых можно предположить снижение чувствительности к лопинавиру (данные в анамнезе лечения или лабораторные данные).

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз/сут в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Дети применение препарата 1 раз/сут детям не исследовалось.

Детям с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ)* 1.4 м² или более применяют взрослую дозу 400/100 мг 2 раза/сут (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира).

* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м²) = корень квадратный (рост (см) × масса тела (кг)/3600).

Рекомендованные дозы для детей с массой тела менее чем 40 кг или с ППТ от 0.5 до 1.4 м² и которые могут проглотить таблетку целой.

Таблица 1

Дозирование Алувии в зависимости от ППТ (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

У детей с ППТ менее 0.5 м² или у тех, кто не может проглотить таблетки, применяют лопинавир/ритонавир (Калетра) в форме раствора для перорального применения.

Таблица 2

Дозирование Алувии в зависимости от ППТ (при сопутствующем применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Пациенты с нарушением функции печени: у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает на 30%, что не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не нужна. Следует соблюдать осторожность при применении Алувии пациентам с тяжело степенью нарушения функции почек.

Лопинавир/ритонавир изучался на 2154 ВИЧ-1-инфицированных пациентах в составе комбинированной терапии в I, II и III фазе клинических исследований. Наиболее частой побочной реакцией, связанной с терапией лопинавиром/ритонавиром, была диарея от легкой до средней степени тяжести.

Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях у взрослых пациентов. Побочные реакции, о которых сообщалось, были от средней до тяжелой степени тяжести, с возможной или вероятной причинно-следственной связью. Нижеприведенные побочные реакции распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (свыше 10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%); редко (0.01-0.1%).

Инфекции и инвазии: нечасто - гриппоподобный синдром, средний отит, фарингит, бронхит, ринит, синусит, фурункулез, сиаладенит, гастроэнтерит, бактериальная инфекция, вирусная инфекция, бронхопневмония; редко - целлюлит, фолликулит, перинеальный абсцесс.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - доброкачественное новообразование кожи, новообразования.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, лейкопения, лимфоаденопатия, нейтропения; редко - спленомегалия.

Эндокринные нарушения: нечасто - мужской гипогонадизм, синдром Кушинга, гипотиреоидизм.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: нечасто - гиповитаминоз дегидратация, отеки, повышенный аппетит, лактатацидоз, ожирение, анорексия, сахарный диабет, гипергликемия, гипохолестеринемия, липоматоз, гиперамилаземия, гиперлипаземия; редко - снижение аппетита.

Психические расстройства: часто - нарушения сна; нечасто - необычные сновидения, возбуждение, беспокойство, апатия, спутанность сознания, депрессия, дискинезия, эмоциональная лабильность, снижение либидо, дезориентация, изменения настроения, нервозность, нарушение процессов мышления.

Неврологические расстройства: часто - головная боль, бессонница, парестезии; нечасто - головокружение, церебральный инфаркт, амнезия, атаксия, дискинезия, энцефалопатия, паралич лицевого нерва, судороги, внутричерепная гипертензия, нейропатия, периферическая нейропатия, сонливость, тремор, потеря или изменение вкусовой чувствительности, мигрень, экстрапирамидные нарушения, нарушение равновесия.

Нарушения со стороны органов зрения и слуха: нечасто - нарушение со стороны органов зрения, зрительные расстройства, звон в ушах; редко - гиперакузия, головокружение.

Сердечно-сосудистые нарушения: нечасто - ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда (с летальным исходом), трепетание предсердий, артериальная гипертензия, тромбофлебит, ортостатическая гипотензия, васкулит, варикозное расширение вен, тромбоз глубоких вен, вазодилатация, стенокардия, недостаточность трехстворчатого клапана сердца; редко -атриовентрикулярная блокада.

Нарушения со стороны дыхательной системы: нечасто - отек легких, диспноэ, кашель, астма.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота, боль в животе, боль в верхнем участке живота, нарушение опорожнения, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства; нечасто - вздутие живота, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, дисфагия, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, гастрит, энтерит, гастроэнтерит, геморрагический энтероколит, изъязвления слизистой оболочки рта, панкреатит, стоматит, периодонтит, абдоминальный дискомфорт, боль в нижнейчасти живота, дуоденит, язва желудка, ректальное кровотечение; редко - геморрой.

Расстройства гепатобилиарной системы: нечасто - холецистит, гепатит, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, болезненность печени, желтуха, холангит.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, приобретенная липодистрофия, акне; нечасто - алопеция, сухость кожи, экзема, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, изменения структуры ногтей, зуд, себорея, изменение цвета кожи, язвы кожи, отек лица, гипергидроз, стрии, гипертрофия
кожи; редко - идиопатический капиллярит.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто - артралгия, остеоартрит, миалгия, боль в спине, артропатия, мышечная слабость, остеонекроз, боль в конечностях, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нефролитиаз, патологические изменения в моче, аномальный запах мочи, альбуминурия, гиперкалышурия, нефрит, гиперурикемия, гематурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - нарушение эякуляции, аменорея, увеличение молочных желез, гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, боль; нечасто - боль в груди, загрудинная боль, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание, отёк, периферический отек, отёк лица, гипертрофия, взаимодействие с лекарственными средствами, киста.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - крапивница, ангионевротический отек, нечасто - медикаментозная гиперчувствительнось; редко - синдром иммунной реактивации. Изменения лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня триглицеридов, общего холестерина в плазме крови, повышение активности ГГТ; часто - повышение уровня глюкозы крови, амилазы, повышение активности АЛТ и/или ACT, отклонение от нормы показателей печеночных проб; нечасто - снижение переносимости глюкозы, увеличение массы тела, снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови, изменение гормонального уровня, изменения лабораторных показателей, повышение уровней препаратов в плазме крови, подвышение уровня липазы и почечного клиренса креатинина; редко - повышение уровня щелочной фосфатазы.

Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях у детей

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как и у взрослых пациентов. Наиболее часто сообщалось об изменении вкусовой чувствительности, рвоте и диарее.

Инфекции и инвазии: часто - вирусная инфекция.

Неврологические расстройства: часто - изменения вкуса.

Желудочно-кишечные расстройства: часто - запор, рвота, панкреатит.

Расстройства гепатобилиарной системы: часто - гепатомегалия.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, сухость кожи.

Общие расстройства: часто - лихорадка.

Изменения лабораторных показателей: часто - увеличение времени частичной активации тромбопластина; снижение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов; повышение или снижение уровней натрия, калия, кальция; повышение уровня билирубина, повышение активности АЛТ и/или ACT, амилазы, повышение уровня общего холестерина, мочевой кислоты, снижение количества нейтрофилов.

Постмаркетинговый опыт применения препарата

Сообщалось о гепатите, редко - о желтухе; синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме, брадиаритмии, токсическом эпидермальном некролизе.

• повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к какому-либо неактивному компоненту препарата;
• одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от активности CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций: альфузозина гидрохлорид, ранолазин, амиодарон, дронедарон, фузидовая кислота, астемизол, терфенадин, нератиниб, венетоклакс, колхицин, луразидон, кветиапин, омбитасвир/паритапревир/ ритонавир с или без дасабувира, элбасвир/гразопревир, ломитапид, аванафил, мидазолам, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, пимозид, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), силденафил (при применении для лечения легочной гипертензии), варденафил;
• одновременное применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
• тяжелое нарушение функции печени.

Данные о применении лопинавира/ритонавира у беременных женщин отсутствуют.

Применение Алувии в период беременности возможно лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли лопинавир в грудное молоко человека. Из-за риска передачи ВИЧ и возникновения серьезных побочных реакций у младенцев ВИЧ-инфицированным женщинам нельзя кормить грудью.

Противопоказан при тяжелом нарушении функции печени.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени возрастает экспозиция лопинавира приблизительно на 30%, что не имеет клинического значения. Данных по применению препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности нет.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. У пациентов с существовавшим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышение частоты развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов есть симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Повышение трансаминаз с/без повышенный уровень билирубина сообщалось у ВИЧ-1 моно-инфицированных и неинфицированных пациентов уже в течение 7 дней после применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях, нарушения функции печени были серьезные, однако окончательной взаимосвязи с лопинавир/ритонавир терапией не было установлено.

Увеличение уровня AST/ALT нужно контролировать у таких больных, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не нужна. Следует соблюдать осторожность при применении Алувии пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками плазмы, маловероятно, что они будут выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Выбор Алувии при лечении ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали ингибиторы протеазы, должен основываться на результатах тестирования индивидуальной вирусной резистентности и предыдущей терапии.

Заболевания печени

У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени возрастает экспозиция лопинавира приблизительно на 30%, что не имеет клинического значения. Данных по применению препарата пациентами с тяжелой степенью печеночной недостаточности нет.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. У пациентов с существовавшим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышение частоты развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов есть симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Повышение трансаминаз с (или без) повышенным уровнем билирубина сообщалось у ВИЧ-1 моно-инфицированных и неинфицированных пациентов уже в течение 7 дней после применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезные, однако окончательной взаимосвязи с лопинавир/ритонавир терапией не было установлено.

Увеличение уровня AST/ALT нужно контролировать у таких больных, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения.

Заболевание почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками плазмы, маловероятно, что они будут выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и В, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Предполагалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Удлинение интервала PR

Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PRу нескольких здоровых добровольцев. Имеют место редкие сообщения об атриовентрикулярной блокаде II-й или III-й степени у больных с анамнезом заболевания сердца и нарушения проводимости или у пациентов, которые получают лекарственные средства, удлиняющие интервал PR (например верапамил или атазанавир) при одновременном применении лопинавира/ритонавира. Лопинавир/ритонавир необходимо применять с осторожностью таким пациентам.

Повышение уровня липидов

Лечение Алувией приводило к повышению, иногда существенному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и с одинаковыми интервалами во время терапии Алувией. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими исходными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих Алувию, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов панкреатит был установлен ранее и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться.

Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). При наличии этих признаков или симптомов необходимо обследовать пациентов, а при установлении диагноза панкреатит терапию Алувией прекратить.

Гипергликемия

У пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы, впервые диагностированы проявления сахарного диабета, гипергликемии или обострения существующего сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов были сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

Комплексная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сопровождалась перераспределением жировой ткани (липодистрофия). Механизм такого влияния полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, а также с факторами, обусловленными препаратом, такими как более длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались на протяжении первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirusretinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystisjiroveci) или туберкулез. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Применять данную форму препарата детям до 2 лет не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении Алувией отмечены случаи возникновения тошноты.

До настоящего времени клинический опыт острой передозировки Алувией у людей ограничен.

Лечение передозировки Алувии должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненноважными функциями организма и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для Алувии при передозировке не существует. По показаниям проводят промывание желудка, применяют активированный уголь. Поскольку Алувиа активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к существенному выведению препарата из организма.

Алувиа содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение препарата Алувиа и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A (например дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммуносупрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы), может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Алувия не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинической практике.

Алувиа in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома Р450,а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Алувиа.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

В клинических исследованиях не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при назначении препарата Алувиа в комбинации со ставудином или ламивудином. Диданозин рекомендуется принимать натощак, поэтому диданозин вместе с таблетками Алувии необходимо принимать натощак.

Препарат Алувиа индуцирует глюкуронизацию, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна. Совместное применение Алувиа с тенофовиром приводит к росту уровня тенофовира приблизительно на 30% без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек. Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокииазы, миалгии, миозите, редко - о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась при совместном применении с невирапином. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз/сут при комбинированной терапии с невирапином.

Эфавиренз. Повышение дозы лопинавира/ритонавира в таблетках до 500/125 мг 2 раза/сут приводило к появлению таких же концентраций лопинавира в плазме крови, как и применение лопинавира/ритонавира в таблетках в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без комбинации с эфавирензом.

Повышение дозы лопинавира/ритонавира в таблетках до 600/150 мг 2 раза/сут в комбинации с эфавирензом значительно увеличивало концентрацию лопинавира в плазме крови почти на 36% и ритонавира на 56-92% по сравнению с дозой лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/ сут без применения эфавиренза.

Эфавиренз и невирапин индуцируют активность CYP3A, потому потенциально могут снижать концентрацию в плазме крови других ингибиторов протеазы при применении с лопинавиром/ритонавиром. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом.

Делавердин. Делавердин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы

Оптимальные по отношению безопасности и эффективности дозы ингибиторов ВИЧ-протеазы при назначении в комбинации с Алувией не установлены. Поэтому совместное применение Алувии с ингибиторами ВИЧ-протеазы требует тщательного контроля.

Ампренавир. Совместное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз/сут при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Совместное применение стандартных доз лопинавира/ритонавира с фосампренавиром обусловливает значительное снижение концентрации ампренавира.

Одновременный прием повышенных доз фосампренавира 1400 мг 2 раза/сут в комбинированной схеме с лопинавиром/ритоиавиром 533/133 мг 2 раза/сут приводит к возрастанию случаев побочных реакций со стороны ЖКТ и повышению уровня триглицеридов при отсутствии повышения противовирусной эффективности в сравнении со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Поэтому совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут и Алувии отсутствуют изменения AUC индинавира, увеличивается его минимальная концентрация (в 3.5 раза) и снижается максимальная концентрация, в сравнении с применением одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут. Таким образом, комбинация Алувии и индинавира почти не влияет на концентрацию лопинавира. Применение Алувии 1 раз/сут при комбинированной терапии с индинавиром не изучалось.

Нелфинавир. Совместное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз/сут при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Саквинавир. Совместное применение саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с Алувией увеличивает AUC саквинавира в 9.6 раза в сравнении с применением одного саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. Саквинавир в дозе 800 мг 2 раза/сут, назначенный вместе с Алувией, приводит к увеличению AUC саквинавира приблизительно на 30% по сравнению с применением саквинавира/ритонавира 1000/100 мг 2 раза/сут, и оказывает влияние, подобное применению саквинавира/ритонавира 400/400 мг 2 раза/сут.

При применении саквинавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут в комбинации с Алувией дальнейшее увеличение концентраций не наблюдалось. Поэтому комбинация Алувии и саквинавира по сравнению с применением одной Алувии почти не влияет на концентрацию лопинавира. Применение Алувии 1 раз/сут при комбинированной терапии с саквинавиром не изучалось.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза/сут, по сравнению с приемом одной Алувии, AUC и C_min лопинавира увеличивались на 33% и на 64% соответственно.

Типранавир. В клиническом исследовании комбинированной терапии ингибиторов протеазы ВИЧ положительных взрослых, при одновременном применении типранавиру (500 мг дважды в день) с ритонавиром (200 мг дважды в день) и с лопинавир/ритонавиром (400/100 мг дважды в день) отмечалось снижение AUC и C_min на 55% и 70% соответственно. Поэтому одновременное применение лопинавир/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Телапревир. Одновременное применение телапревира и лопинавир/ритонавира привело к снижению стационарных экспозиций телапревира, в то время как стационарная экспозиция лопинавира не была нарушена.

ВИЧ антагонист хемокинового рецептора CCR5

Маравирок. Одновременное применение маравирока и лопинавир/ритонавира повышает уровень маравирока в плазме крови. Доза маравирока должна быть уменьшена во время одновременного применения с лопинавир/ритонавиром 400/100 мг 2 раза/сут.

Другие лекарственные средства

Анальгетики.

Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышение плазмовых концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавира/ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания.

Антиаритмические средства. Концентрации антиаритмических препаратов (амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Алувией. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, контролировать их концентрацию в плазме крови.

Противоопухолевые препараты (дазатиниб, нилотипиб, винбластин, винкристин). При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации, что потенцирует увеличение ассоциируемых побочных реакций.

Антикоагулянты. Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном применении с Алувией. Рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приведет к увеличению риска кровотечения.

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин). Стимулируют CYP3A4 и могут снижать концентрации лопинавира. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз/сут при терапии с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

При применении фенитоина с лопинавир/ритонавиром средняя равновесная концентрация фенитоина умеренно снижается. Необходимо тщательно следить за уровнями фенитоина в плазме крови при одновременном применении с лопинавир/ритонавиром.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и любого из этих препаратов связано с сокращением экспозиции противосудорожных препаратов. Сообщалось о сокращении експозиции ламотриджина на 50% влияния. Используйте с осторожностью. Может понадобиться увеличение дозы противосудорожных средств при одновременном применении с лопинавир/ритонавиром. Может быть необходим мониторинг терапевтических концентраций противосудорожных средств, особенно при подборе дозы лопинавир/ритонавира.

Дигоксин. Совместное назначение с Алувией вызывает значительный рост уровня дигоксина в плазме, поэтому такую комбинацию назначают с осторожностью.

Антидепрессанты.

Бупропион. У здоровых добровольцев, AUC и C_max бупропиона и его активного метаболита - гидроксибупропиона снижались приблизительно на 50% при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в день. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому, если совместное применение лопинавира/ритонавира вместе с бупропионом необходимо, оно должно быть под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на индукцию, которая наблюдается.

Тразодон. При изучении фармакокинетики у здоровых добровольцев совместное применение малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с однократной дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в плазме (AUC увеличивается в 2.4 раза). В этом исследовании наблюдались следующие побочные реакции: тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Комбинацию нужно применять с осторожностью, назначая наименьшую эффективную дозу тразодона.

Средства, снижающие кислотность желудочного сока (омепразол, ранитидин). Изменение дозы Алувии не нужна.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин). Алувиа может повышать их концентрации в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как ловастатин, симвастатин и розувастатин, при одновременном назначении с Алувией будут иметь заметно повышенные концентрации в плазме. Поскольку повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с Алувией противопоказана. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном приеме аторвастатина и Алувии отмечалось увеличение C_max и AUC аторвастатина, в среднем в 4.7 и 5.9 раза соответственно. При одновременном назначении с Алувией следует применять наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Результаты исследования взаимодействия Алувии и правастатина не показали клинически значимого взаимодействия. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с Алувией не прогнозируется. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Дексаметазон. Может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.

Флутиказона пропионат. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и флутикизона или других глюкокортикоидов метаболизирующихся CYP3A4 такие как будесонид, не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения не будет превышать риск системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников. При длительном применении следует подобрать альтернативное флутиказону пропионату средство.

Ингибиторы фосфодиэстеразы. Группа препаратов, которые зависят от CYP3A4-метаболизма, при одновременном применении приводит к 2-11 кратному повышению AUC ингибитора фосфодиэстеразы и приводит к росту ассоциируемых побочных реакций. Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих лопинавир/ритонавир. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с лопинавиром/ритонавиром значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция.

Силденафил. Следует с осторожностью применять силденафил для лечения эректильной дисфункции, применяя сниженную дозу 25 мг каждые 48 ч под тщательным контролем развития побочных реакций. Применение силденафила и лопинавира/ритонавира противопоказано для пациентов с легочной артериальной гипертензией.

Тадалафил. Применяется с осторожностью в сниженной дозе не более 10 мг каждые 72 ч под тщательным контролем развития побочных реакций. Во время применения тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии у пациентов, получающих лопинавир/ ритонавир следует ознакомиться с инструкцию для медицинского применения тадалафила.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный прием Алувии может повысить их концентрации в крови. Рекомендуется частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления их стабильного уровня в плазме крови.

Противогрибковые средства

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации в плазме кетоконазола и итраконазола. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сут) не рекомендуются.

Вориконазол. Следует избегать совместного применения лопинавира/ритонавира с вориконазолом, если только польза от применения не будет превышать риск.

Средства для лечения подагры. Ожидается увеличение концентрации колхицина при применении с лопинавиром/ритонавиром. Ознакомтесь с инструкцией по медицинскому применению колхицина.

Кларитромицин. Алувиа заметно повышает AUC кларитромицина. Больным с почечной или печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Метадон. Алувиа снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг плазменных концентраций метадона.

Пероральные противозачаточные средства. Поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные средства контрацепции при одновременном приеме эстрогенсодержащих контрацептивов и Алувии.

Сосудорасширяющие средства. При одновременном применении босентана и лопинавира/ ритонавира C_max и AUC босентана увеличивались в 6 и 5 раз соответственно. Следует ознакомится с инструкцией по медицинскому применению босентана.

Ралтегравир. Клинические исследования показали, нет клинически значимого взаимодействия между лопинавир/ритонавиром и ралтегравиром.

Рифабутин. При одновременном приеме рифабутина и Алувии на протяжении 10 дней C_max и AUC рифабутина увеличивались в 3.5 и 5.7 раза соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутииа на 75% (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина.

Рифампицин. Из-за сильного понижения концентрации лопинавира рифампицин не следует применять в комбинации с Алувией. Если такая комбинация необходима, лопинавир/ритонавир нужно начать принимать в стандартной дозе за 10 дней до начала приема рифампицина. Дальше необходимо постепенно увеличивать дозу лопинавира/ритонавира. При этом следует тщательно следить за функцией печени.

Противопаразитарные средства. При одновременном приеме лопинавира/ритонавира и атоваквона возможно снижение терапевтической концентрации, поэтому может быть необходимым повышение дозы атоваквона.

Растительные препараты. Пациентам на терапии лопинавиром/ритонавиром не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что, в свою очередь, может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Одновременное применения с мидазоламом или варденафилом противопоказано.

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между Алувией и дезипрамином, ранитидином или омепразолом. На основании известных метаболических профилей не следует ожидать клинически значимых взаимодействий между Алувией и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

ЭббВИ Биофармасьютикалз ГмбХ, представительство, (Швейцарская Конфедерация)

Представительство ООО "AbbVie Biopharmaceuticals GmbH" в Республике Беларусь

220073 Минск, 1-й Загородный пер. 20, оф. 0919
Тел./факс: (375-17) 370 79 37;

(7-495) 25 84 277 - для сообщений о нежелательном явлении или жалобы

pv.russia.cis@abbvie.com