Инструкция по применению АМОКЛАВ-625 (AMOCLAV-625)

Механизм действия

Амоксициллин - полусинтетический пенициллин (бета-лактамный антибиотик), который ингибирует один или более ферментов (известные как пенициллинсвязывающие белки) в процессе биосинтеза бактериального пептидогликана, который является объединяющим структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к истончению клеточной стенки, что в последующем приводит к лизису и гибели клетки. Амоксициллин разрушается под действием β-лактамаз, вырабатываемых резистентными бактериями, и поэтому спектр активности собственно амоксициллина не включает микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.

Клавулановая кислота - ингибитор β-лактамаз, структурно родственный пенициллинам. Клавулановая кислота блокирует действие некоторых ферментов β-лактамаз, тем самым предотвращая инактивацию амоксициллина. Клавулановая кислота в отдельности не проявляет клинически значимого антибактериального эффекта.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Основным фактором, определяющим эффективность амоксициллина, является время превышения минимальной подавляющей концентрации (Т>МПК).

Механизм формирования резистентности

Существуют два основных механизма формирования резистентности к амоксициллину/клавулановой кислоте. Инактивация теми β-лактамазами, которые не ингибируются клавулановой кислотой, включая β-лактамазы классов В, С и D. Изменения пенициллинсвязывающих белков, которые приводят к снижению аффинности антибактериального агента к данной мишени действия.

Кроме того, изменения проницаемости оболочки микроорганизма, а также экспрессия эффлюксных насосов может вызвать или способствовать развитию бактериальной резистентности, особенно у грамотрицательных бактерий. Бактериологическая чувствительность к антибиотикам изменяется в зависимости от региона и с течением времени. Желательно принимать во внимание локальные данные по чувствительности, особенно, если речь идет о лечении тяжелых инфекций. Следует проконсультироваться с экспертами, если локальные данные о резистентности ставят под вопрос эффективность лекарственного средства для лечения некоторых типов инфекций.

Чувствительные микроорганизмы

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

• Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus, метициллин-чувствительные*, коагулаза-негативные стафилококки (метициллин-чувствительные), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae¹, Streptococcus pyogenes и другие β-гемолитические стрептококки, группа Streptococcus viridans.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae², Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida.

Анаэробные микроорганизмы:

• Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Микроорганизмы, для которых возможно наличие приобретенной резистентности

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

• Enterococcus faecium**.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Микроорганизмы с природной устойчивостью

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Другие микроорганизмы

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

* Bce метициллин-резистентные стафилококки резистентны к амоксициллину/клавулановой кислоте.
** Природная умеренная чувствительность в отсутствии приобретенного механизма резистентности.
¹ Таблетки амоксициллина/клавулановой кислоты дозировкой 500 мг/125 мг не подходят для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, резистентным к пенициллину (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").
² В некоторых странах сообщалось о штаммах со сниженной чувствительностью с частотой более 10%.

Всасывание

Амоксициллин и клавулановая кислота полностью растворяются в водных растворах с физиологическим значением pH. Оба компонента быстро и хорошо абсорбируются из ЖКТ после приема внутрь. Всасывание действующих веществ оптимально в случае приема лекарственного средства в начале приема пищи. После приема внутрь биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты составляет 70%. Фармакокинетические параметры обоих компонентов сходны, время достижения максимальной концентрации в плазме (Т_max) составляет около 1 ч.

Ниже приведены значения фармакокинетических параметров, полученные при проведении исследования, в котором участвовала группа здоровых добровольцев, получавших амоксициллин/клавулановую кислоту натощак (1 таб. 500 мг/125 мг 3 раза/сут).

* Медиана (диапазон).
С_mах - максимальная концентрация в плазме крови.
Т_mах - время достижения максимальной концентрации в плазме крови.
AUC - площадь под кривой "концентрация - время".
Т_1/2 - период полувыведения.

Концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке крови при пероральном приеме препарата Амоклав-625 сходны с таковыми при приеме эквивалентных доз амоксициллина или клавулановой кислоты по отдельности.

Распределение

С белками плазмы крови связывается 25% общего количества клавулановой кислоты и 18% амоксициллина. Кажущийся V_d составляет около 0.3-0.4 л/кг для амоксициллина и около 0.2 л/кг – для клавулановой кислоты.

После в/в введения амоксициллин и клавулановая кислота были обнаружены в желчном пузыре, органах брюшной полости, коже, жировой, мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи и гнойном отделяемом. Амоксициллин не проникает в достаточной мере в спинномозговую жидкость. В исследованиях на животных не было обнаружено кумуляции ингредиентов препарата в каком-либо органе.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке также обнаружены следовые количества клавулановой кислоты. Показано, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер.

Метаболизм

Около 10%-25% начальной дозы амоксициллина экскретируется с мочой в виде неактивного метаболита - пеницилловой кислоты. Клавулановая кислота в организме подвергается интенсивному метаболизму и выделяется с мочой и калом, а также в виде диоксида углерода с выдыхаемым воздухом.

Выведение

Амоксициллин выводится в основном почками, клавулановая кислота - посредством как почечного, так и внепочечного механизмов.

У здоровых лиц среднее значение Т_1/2 для амоксициллина/клавулановой кислоты составляет около 1 ч, а среднее значение общего клиренса - около 25 л/ч. После приема 1 таб. препарата Амоклав 500 мг/125 мг около 60-70% амоксициллина и около 40-65% клавулановой кислоты выводится с мочой в неизмененном виде в течение первых 6 ч. В ряде исследований было установлено, что в течение 24 ч с мочой выводится 50-85% амоксициллина и 27-60% клавулановой кислоты. Основное количество клавулановой кислоты выводится в течение первых 2 ч после введения.

Одновременное применение пробенецида замедляет экскрецию амоксициллина, но не влияет на почечную экскрецию клавулановой кислоты.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Т_1/2 амоксициллина у детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет и детей старшего возраста и взрослых совпадают. Для детей раннего возраста (в т.ч. недоношенных новорожденных) в первую неделю жизни интервал введения не должен превышать 2 раза/сут в связи с неразвитостью почечного пути элиминации.

Поскольку у пациентов пожилого возраста наиболее вероятно снижение почечной функции, необходимо проявлять осторожность при подборе дозы и контролировать функцию почек.

При пероральном приеме половые различия у здоровых мужчин и женщин не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амоксициллина и клавулановой кислоты.

Общий сывороточный клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты уменьшается пропорционально снижению функции почек. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина по сравнению с клавулановой кислотой, поскольку большая часть амоксициллина выводится почками. При нарушении функции почек дозы подбираются таким образом, чтобы предотвратить чрезмерное накопление амоксициллина при сохранении необходимого уровня клавулановой кислоты.

Пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью назначать дозу и регулярно контролировать функцию печени.

• острый бактериальный синусит;
• острый средний отит;
• обострение хронического бронхита;
• внебольничная пневмония;
• цистит;
• пиелонефрит;
• инфекции кожи и мягких тканей (в частности, флегмона, укусы животных, тяжелый дентальный абсцесс с распространением воспаления на подкожную клетчатку);
• инфекции костей и суставов, в частности, остеомиелит.

Следует учитывать официальные руководства по надлежащему применению антибактериальных средств.

Препарат принимают внутрь.

Для минимизации потенциально возможных нежелательных явлений со стороны ЖКТ и оптимизации всасывания лекарственное средство следует принимать внутрь в начале приема пищи.

Расчет дозы препарата Амоклав-625 ведется по амоксициллину и клавулановой кислоте, за исключением случаев, когда дозирование ведется по каждому компоненту в отдельности.

При подборе дозы следует учитывать следующие факторы:

• вероятные патогены и их ожидаемую чувствительность к антибактериальным препаратам, степень тяжести и локализацию инфекции;
• возраст, массу тела и состояние почечной функции пациента.

При необходимости следует рассмотреть возможность назначения других дозировок препарата Амоклав (в т.ч. с более высоким содержанием амоксициллина (Амоклав-1000) и/или другим соотношением амоксициллина/клавулановой кислоты).

Длительность лечения определяется клинической картиной. Некоторые инфекции (например, остеомиелит) требуют более продолжительного лечения. Лечение не следует продолжать дольше 14 дней без пересмотра клинической ситуации.

У взрослых и детей с массой тела 40 кг и более рекомендуемый режим дозирования 1 таб. Амоклав-625 мг 3 раза/сут.

У детей с массой тела менее 40 кг рекомендуемый режим дозирования - от 20 мг/5 мг/кг в сутки до 60 мг/15 мг/кг в сутки в 3 приема.

В таблице представлена получаемая доза (мг/кг массы тела) в однократной дозе (1 таб. Амоклав-625) у детей с массой тела от 25 до 40 кг при приеме 1 таб. дозировкой 500 мг/125 мг.

Для лечения детей в возрасте до 6 лет включительно или с массой тела <25 кг предпочтительно использовать лекарственные формы в виде порошка для приготовления суспензии для внутреннего применения.

Отсутствуют клинические данные о применении комбинации амоксициллин/клавулановая кислота с соотношением активных компонентов 4:

• 1 более 40 мг/10 мг/кг в сутки у детей в возрасте до 2 лет.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Не требуется коррекция режима дозирования у пациентов с нарушением функции почек при КК более 30 мл/мин. Коррекция дозы основывается на максимальном рекомендуемом уровне амоксициллина.

У взрослых и детей с массой тела ≥40 кг при КК 10-30 мл/мин назначают 500 мг/125 мг (1 таб. Амоклав-625) 2 раза/сут; при КК <10 мл /мин - 500 мг/125 мг (1 таб. Амоклав-625) 1 раз/сут. При проведении гемодиализа - 500 мг/125 мг (1 таб. Амоклав-625) каждые 24 ч + 500 мг/125 мг во время диализа, с повторной дозой в конце диализа (в связи со снижением сывороточных концентраций амоксициллина и клавулановой кислоты).

У детей с массой тела <40 кг при КК 10-30 мл/мин назначают 15 мг/3.75 мг/кг 2 раза/сут (максимально 500 мг/125 мг (1 таб. Амоклав-625) 2 раза/сут), при КК <10 мл /мин - 15 мг/3.75 мг/кг 1 раз/сут (максимально 500 мг/125 мг - 1 таб. Амоклав-625). При проведении гемодиализа - 15 мг/3.75 мг/кг 1 раз/сут; перед началом гемодиализа 15 мг/3.75 мг/кг; для восстановления концентрации действующих компонентов лекарственного средства после завершения диализа следует ввести 15 мг/3.75 мг/кг.

Нежелательные явления, выявленные в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, перечислены по системам организма и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом:

• очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Наиболее часто:

• диарея, тошнота и рвота.

Инфекционные заболевания:

• часто - кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• частота неизвестна - чрезмерный рост нечувствительных организмов.

Со стороны системы кроветворения:

• редко - обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения;
• частота неизвестна - обратимый агранулоцитоз, гемолитическая анемия, удлинение времени кровотечения и протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы:

• частота неизвестна - ангионевротический отек, анафилаксия, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит.

Со стороны нервной системы:

• нечасто - головокружение, головная боль;
• частота неизвестна - обратимая гиперактивность, судороги, асептический менингит.

Со стороны пищеварительной системы:

• очень часто - диарея;
• часто - тошнота, рвота;
• нечасто - расстройства пищеварения;
• частота неизвестна - колит, индуцированный приемом антибиотиков (включая псевдомембранозный колит и геморрагический колит), черный "волосатый" язык. Тошнота чаще наблюдается при приеме внутрь высоких доз. Реакции со стороны ЖКТ могут быть уменьшены при приеме лекарственного средства в начале еды.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

• нечасто - повышение активности ACT и/или АЛТ (умеренное повышение активности ACT и АЛТ наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако клиническая значимость данного явления неизвестна);
• частота неизвестна - гепатит и холестатическая желтуха. Данные побочные реакции отмечались при терапии другими пенициллинами и цефалоспоринами.

Со стороны мочевыделительной системы:

• частота неизвестна - интерстициальный нефрит, кристаллурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

• нечасто - сыпь, зуд, крапивница;
• редко - многоформная эритема;
• частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

В случае возникновения любых аллергических реакций лечение лекарственным средством Амоклав-625 необходимо прекратить.

• повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе (например, к пенициллинам и цефалоспоринам) и любому из компонентов лекарственного средства;
• наличие в анамнезе тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилаксия) на предшествующее введение бета-лактамных антибиотиков (цефалоспоринов, карбапенемов или монобактамов);
• наличие в анамнезе желтухи или нарушения функции печени, развившихся на фоне применения комбинации амоксициллина/клавулановой кислоты.

Беременность

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного воздействия комбинации амоксициллин/клавулановая кислота на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или послеродовое развитие. Ограниченные данные по применению комбинации амоксициллин/клавулановая кислота женщинами во время беременности не выявили повышенного риска врожденных аномалий. В одном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия комбинацией амоксициллин/клавулановая кислота может быть связана с повышением риска некротизирующего энтероколита у новорожденных. Следует избегать приема лекарственного средства во время беременности, за исключением тех случаев, когда врач считает прием необходимым.

Лактация

Оба активных вещества комбинации проникают в грудное молоко (влияние клавулановой кислоты на детей, вскармливаемых грудным молоком, неизвестно).

В связи с этим существует вероятность развития диареи или грибковой инфекции слизистых оболочек у детей, находящихся на грудном вскармливании, поэтому может потребоваться прекращение грудного вскармливания. Следует принимать во внимание возможность сенсибилизации. Комбинация амоксициллин/клавулановая кислота может применяться во время грудного вскармливания только после оценки пользы/риска лечащим врачом.

Перед началом лечения Амоклавом-625 необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие бета-лактамные препараты.

На фоне терапии пенициллинами наблюдались серьезные и периодически летальные реакции гиперчувствительности (анафилактоидные реакции). Они с наибольшей вероятностью развиваются у пациентов с реакциями гиперчувствительности на пенициллины и с атопией в анамнезе. В случае развития аллергической реакции необходимо прекратить лечение комбинацией амоксициллин/клавулановая кислота и начать альтернативную терапию.

Если было подтверждено, что инфекция вызвана амоксициллин-чувствительными организмами, следует рассмотреть возможность перехода с терапии комбинации амоксициллин/клавулановая кислота на терапию амоксициллином в соответствии с официальными руководствами. Данную лекарственную форму не следует использовать в лечении инфекций, вызванных пенициллин-резистентными штаммами Streptococcus pheumoniae.

У пациентов с нарушением функции почек или при приеме препарата в высоких дозах могут возникать судороги.

Не рекомендуется назначение комбинации амоксициллин/клавулановая кислота при подозрении на инфекционный мононуклеоз, поскольку у таких пациентов отмечается кореподобная сыпь после приема амоксициллина.

Сочетанное применение аллопуринола и амоксициллина повышает риск возникновения кожных аллергических реакций.

Длительное лечение может приводить к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.

Появление пустул на эритематозных участках кожи с лихорадкой в начале лечения может быть симптомом острого генерализованного экзантематозного пустулеза. Возникновение данной побочной реакции требует отмены препарата и является противопоказанием к дальнейшему применению амоксициллина.

Комбинацию амоксициллин/клавулановая кислота следует с осторожностью применять у пациентов с признаками печеночной недостаточности.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные явления очень редко наблюдаются у детей. Признаки и симптомы нарушения функции печени обычно встречаются во время или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель после завершения терапии. Как правило, являются обратимыми. Нежелательные явления со стороны печени могут быть тяжелыми. В исключительно редких случаях имелись сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные лекарственные средства.

О колите, связанном с приемом антибиотиков, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов. Данная побочная реакция может варьировать по степени тяжести от легкой до угрожающей жизни. Важно предположить этот диагноз у пациентов с диареей во время или после завершения любого курса антибиотикотерапии. При возникновении антибиотик-ассоциированного колита препарат необходимо немедленно отменить. Пациенту необходимо обратиться за консультацией к врачу, который назначит соответствующее лечение. В подобной ситуации противопоказано применение лекарственных средств, угнетающих перистальтику.

Во время длительной терапии препаратом Амоклав-625 рекомендуется периодически оценивать функцию почек, печени и системы кроветворения.

У пациентов, получавших комбинацию амоксициллина и клавулановой кислоты, в редких случаях наблюдалось удлинение протромбинового времени. При совместном назначении комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты с антикоагулянтами необходимо проводить соответствующий мониторинг. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

У пациентов с нарушениями функции почек дозу препарата Амоклав-625 следует изменять соответственно степени нарушения.

У пациентов со сниженным диурезом в очень редких случаях сообщалось о развитии кристаллурии, преимущественно при парентеральном применении амоксициллина. Во время приема высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина. У пациентов с мочевыми катетерами следует регулярно проверять проходимость катетера.

В ходе лечения амоксициллином при необходимости проведения тестов на наличие глюкозы в моче следует использовать ферментативные методы определения глюкозооксидазы в связи с возможностью получения ложноположительного результата при использовании неферментативных методов. Наличие клавулановой кислоты в препарате может вызывать неспецифическое связывание IgG и альбумина мембранами эритроцитов, что может приводить к ложноположительному результату теста Кумбса.

У пациентов, принимающих комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, может быть получен ложноположительный результат теста Platelia Aspergillus EIA на наличие инфекции, вызванной Aspergillus. Имеются сообщения о перекрестных реакциях с полисахаридами и полифуранозами, не относящимися к роду Aspergillus, в рамках теста Platelia Aspergillus EIA. Поэтому положительные результаты теста у пациентов, принимающих комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, должны интерпретироваться с осторожностью и подтверждаться другими диагностическими методами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось, однако возможно возникновение побочных реакций (аллергические реакции, головокружение, судороги), которые могут оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Симптомы:

• возможно развитие симптомов со стороны ЖКТ, а также нарушение водно-электролитного баланса. Наблюдались случаи амоксициллиновой кристаллурии, иногда приводящей к почечной недостаточности. У пациентов с нарушенной почечной функцией или получающих высокодозную терапию могут развиваться судороги. Имеются сообщения об осаждении амоксициллина в мочевых катетерах, преимущественно после в/в введения в больших дозах, поэтому следует проводить регулярную проверку проходимости катетера.

Лечение:

• симптоматическая терапия нарушений со стороны ЖКТ, нормализация водно-электролитного баланса. Амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

Пероральные антикоагулянты и антибиотики пенициллинового ряда широко используются в клинической практике без сообщений об их взаимодействии. Однако в литературе описываются случаи увеличения МНО у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного применения протромбиновое время или МНО следует тщательно контролировать при назначении или отмене амоксициллина. Кроме того, может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Пенициллины могут снижать экскрецию метотрексата, приводя к потенциальному повышению токсичности.

Не рекомендуется применять Амоклав-625 одновременно с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, поэтому одновременное применение препарата Амоклав-625 и пробенецида может приводить к устойчивому и длительному повышению в крови концентрации амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения внутрь комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации активного метаболита (микофеноловой кислоты) до приема очередной дозы лекарственного средства приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты. В связи с этим, как правило, не требуется коррекции дозы микофенолата мофетила при отсутствии клинических признаков нарушения функции трансплантата. Однако следует проводить тщательный клинический мониторинг во время приема комбинации лекарственных средств, а так же вскоре после окончания лечения антибиотиком.

ФАРМЛЭНД СП ООО, представительство, (Республика Беларусь)

Представительство в Минске
Белорусско-голландского совместного предприятия общества с ограниченной ответственностью "Фармлэнд"

220113 Минск, ул. Восточная, д. 129, эт. 3
Тел./факс: (375-17) 293-31-90
E-mail: mail@pharmland.by
http://www.pharmland.by

Адрес производства:
222603 Минская область, г. Несвиж
ул. Ленинская, д. 124, к. 3
Тел.: (375-1770) 5-93-59