Инструкция по применению АПРОВЕЛЬ (APROVEL)

Антигипертензивный препарат, специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁). Устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина II и снижает концентрацию альдостерона в плазме крови.

Блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецептор типа AT₁, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Специфическое антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (AT₁) приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови и к снижению концентрации альдостерона в плазме крови. При применении препарата в рекомендуемых дозах концентрация ионов калия в сыворотке крови существенно не меняется. Ирбесартан не подавляет кининазу II. Для проявления своего эффекта ирбесартан не требует метаболической активации.

Ирбесартан дозозависимо (до 900 мг/сут) снижает АД при минимальном изменении ЧСС.

Максимальное снижение АД достигается через 3-6 ч после приема препарата внутрь, и гипотензивный эффект сохраняется не менее 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендованных дозах снижение АД составляет 50-70% по сравнению с максимальным снижением диастолического и систолического АД в ответ на применение препарата. При приеме 1 раз/сут в дозе 150-300 мг степень снижения АД в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата) в положении больного лежа или сидя в среднем на 8-13/5-8 мм рт.ст. (систолическое/диастолическое давление) больше по сравнению с плацебо.

Степень снижения АД при применении препарата в дозе 150 мг/сут одинаковая как при однократном приеме, так и при разделении этой дозы на 2 приема.

Гипотензивное действие препарата Апровель развивается в течение 1-2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается к 4-6 неделям после начала лечения. Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходной величине, синдрома отмены не наблюдалось.

Гипотензивные эффекты ирбесартана и диуретиков тиазидного типа носят аддитивный характер. У больных, у которых не удается контролировать АД при монотерапии ирбесартаном, назначение гидрохлоротиазида в невысоких дозах (12.5 мг) приводит к дополнительному снижению АД.

Эффективность Апровеля не зависит от возраста и пола больных. Как и в случае других препаратов, влияющих на систему ренин-ангиотензин, больные гипертензией, относящиеся к черной расе, реагируют на монотерапию ирбесартаном в меньшей степени. Когда ирбесартан применяется одновременно с малой дозой гидрохлоротиазида (12.5 мг), антигипертензивный эффект у пациентов негроидной расы приближается к эффекту, наблюдающемуся у больных, относящихся к европеоидной расе.

Ирбесартан не оказывает влияния на содержание мочевой кислоты в сыворотке или на выделение мочевой кислоты с мочой.

Снижение АД с помощью запланированных оттитрованных доз ирбесартана, которые составляли 0.5 мг/кг (низкая доза), 1.5 мг/кг (средняя доза) и 4.5 мг/кг (высокая доза), изучали в течение 3 недель у 318 больных с артериальной гипертензией или с риском ее развития (сахарный диабет, артериальная гипертензия в семейном анамнезе) детского и подросткового возраста (от 6 до 16 лет). По истечении 3-недельного периода среднее снижение переменной первичной эффективности по отношению к исходному уровню – наименьшее установившееся систолическое давление крови (УСДК) - составляло 11.7 мм рт.ст. (низкая доза), 9.3 мм рт.ст. (средняя доза) и 13.2 мм рт.ст. (высокая доза). Существенной разницы между дозами не замечено. Скорректированное среднее изменение наименьшего установившегося диастолического давления крови (УДДК) было следующим: 3.8 мм рт.ст. (низкая доза), 3.2 мм рт.ст. (средняя доза) и 5.6 мм рт.ст. (высокая доза). В ходе последующего 2-недельного периода, в котором больные были рандомизированы в группы действующего вещества и плацебо, у больных с плацебо УСДК и УДДК возросли на 2.4 мм рт.ст. и 2,0 мм рт.ст., по сравнению с +0.1 и -0.3 мм рт.ст. соответственно, отмечавшихся у пациентов, получавших все указанные дозы ирбесартана.

Исследование IDNT (ирбесартан при диабетической нефропатии) показало, что ирбесартан замедляет прогрессирование поражения почек у больных с хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией. IDNT было двойным слепым, контролированным исследованием заболеваемости и смертности, сравнивавшим Апровель, амлодипин и плацебо. У 1715 больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2, протеинурией более 900 мг/сут и уровнем креатинина в сыворотке 1-3 мг/дл изучали длительное (в среднем 2.6 года) влияние Апровеля на прогрессию нефропатии и смертность по любым причинам. Дозы Апровеля титровали от 75 мг до поддерживающей дозы 300 мг, дозы амлодипина - от 2.5 мг до 10 мг и плацебо - в зависимости от индивидуальной переносимости. В каждой из терапевтических групп больные получали 2-4 антигипертензивных препарата (диуретики, альфа-, бета-адреноблокаторы) для достижения предварительно установленного целевого АД не ниже 135/85 мм рт.ст. или снижения систолического давления на 10 мм рт.ст., если исходное давление было выше 160 мм рт.ст. 60% больных в группе плацебо достигли этого целевого давления, тогда как в группах ирбесартана и амлодипина - 76% и 78% соответственно. Апровель существенно снижал относительный риск двукратного повышения уровня креатинина в сыворотке, терминальной стадии почечной недостаточности или смертности по любым причинам. Около 33% больных из группы ирбесартана достигли комбинированного первичного почечного показателя, по сравнению с 39% и 41% в группах плацебо и амлодипина (20% относительного снижения риска против плацебо /р=0.024/ и 23% - против амлодипина /р=0.006/). При анализе отдельных компонентов первичного параметра не наблюдалось влияния на смертность по любым причинам, тогда как отмечались положительная тенденция в сторону уменьшения развития терминальной стадии почечной недостаточности и существенное снижение удвоения уровня креатинина в сыворотке.

Терапевтический эффект оценивали по подгруппам, разделенным по полу, расе, возрасту, продолжительности диабета, исходному АД, уровню креатинина в сыворотке и скорости экскреции альбумина. В подгруппах женского пола и негроидной расы, составлявших 32% и 26% общей исследуемой популяции, нефропротекторное действие не было очевидным, хотя доверительные интервалы не исключали этого. Что касается вторичного параметра летальных и нелетальных случаев со стороны сердечно-сосудистой системы, различий между тремя группами в общей популяции не отмечали, хотя у женщин наблюдали повышенную частоту нелетального инфаркта миокарда, а у мужчин - пониженную частоту нелетального инфаркта миокарда в группе ирбесартана, по сравнению с терапевтическим режимом с плацебо. У женщин, принимавших ирбесартан, отмечали повышенную частоту нелетального инфаркта миокарда и инсульта, по сравнению с принимавшими амлодипин, тогда как частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности была снижена во всей популяции. Однако корректного объяснения этих явлений у женщин найдено не было.

Исследование IRMA 2 (влияние ирбесартана на микроальбуминурию у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2) показало, что ирбесартан в дозе 300 мг/сут у пациентов с микроальбуминурией замедляет прогрессию заболевания до выраженной протеинурии. IRMA 2 - двойное слепое исследование с контролем плацебо, проведенным с участием 590 больных сахарным диабетом типа 2, с микроальбуминурией (30-300 мг/сут) и нормальной функцией почек (уровень креатинина в cыворотке крови менее 1.5 мг/дл у мужчин и менее 1.1 мг/дл - у женщин). В исследовании изучали отдаленные (2 года) эффекты Апровеля на прогрессирование заболевания до клинической (выраженной) протеинурии (скорость выделения альбумина с мочой >300 мг/сут и увеличение ее не менее чем на 30% по сравнению с исходной). Целевое АД составляло не менее 135/85 мм рт.ст. При необходимости для достижения целевого АД добавлялись дополнительные антигипертензивные препараты (за исключением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов). Несмотря на то, что во всех терапевтических группах было достигнуто аналогичное АД, в группе Апровеля в дозе 300 мг выраженная протеинурия развилась у меньшего количества больных (5.2%), чем в группе плацебо (14.9%) или Апровеля в дозе 150 мг (9.7%), что показывает 70% снижение относительного риска против плацебо (р=0.0004) при применении Апровеля в более высокой дозе. Одновременное улучшение скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось в течение первых 3 мес лечения. Замедление прогрессирования клинической протеинурии было очевидным уже через 3 мес и сохранялось в течение 2 лет. Восстановление функции почек до нормоальбуминурии (<30 мг/сут) в группе Апровеля в дозе 300 мг было более частым (34%), чем в группе плацебо (21%).

Всасывание

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Биодоступность - 60-80%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

В терапевтическом интервале доз от 10 до 600 мг ирбесартан обладает линейной и дозопропорциональной фармакокинетикой.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96% при незначительном связывании с клеточными компонентами крови. V_d - 53-93 л. C_ss достигается в течение 3 дней после начала приема препарата 1 раз/сут. При повторных приемах 1 раз/сут отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме (менее 20%).

Метаболизм

После приема внутрь ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей крови приходится на неизмененный ирбесартан.

Ирбесартан биотрансформируется в печени путем конъюгации (с образованием глюкуронида) и окисления. Основной метаболит - ирбесартан глюкуронид (около 6%). Исследования in vitro показывают, что ирбесартан окисляется главным образом при участии изофермента CYP2С9, изофермент CYP3A4 оказывает незначительный эффект.

Выведение

T_1/2 в конечной фазе составляет 11-15 ч. Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 мл/мин и 3-3.5 мл/мин соответственно. Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После приема внутрь ¹⁴С-ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного ирбесартана.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме отмечают у женщин (по сравнению с мужчинами). Однако различия в величине T_1/2 и кумуляции ирбесартана не выявлены. Не было необходимости в коррекции дозы у женщин. Значения AUC и C_max ирбесартана были несколько выше у лиц пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых пациентов (18-40 лет), T_1/2 достоверно не различались. Не было необходимости в изменении дозы для пожилых пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек или больных, которым проводится гемодиализ, фармакокинетические параметры ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не удаляется из организма при гемодиализе.

Фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются у больных с циррозом печени легкой или умеренной степени тяжести. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью исследования не проводились.

Фармакокинетику ирбесартана изучали у 23 детей, страдавших артериальной гипертензией, после назначения в течение 4 недель одной или многократных суточных доз ирбесартана (2 мг/кг), вплоть до максимальной суточной дозы 150 мг. Из 23 детей у 21 параметры фармакокинетики были сравнимы с взрослыми (12 детей были старше 12 лет, 9 детей - в возрасте от 6 до 12 лет). Результаты исследования показали, что C_max, AUC и клиренс были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших ирбесартан ежедневно в дозе 150 мг. Небольшая кумуляция ирбесартана (18%) в плазме наблюдалась при повторных приемах в однократных суточных дозах.

• артериальная гипертензия;
• лечение почечной недостаточности у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2 (в составе комбинированной терапии).

Начальная и поддерживающая дозы составляют 150 мг 1 раз/сут. При недостаточной клинической эффективности дозу можно увеличить до 300 мг 1 раз/сут или назначить комбинированную антигипертензивную терапию.

Апровель в дозе 150 мг 1 раз/сут обычно обеспечивает лучший 24-часовой контроль АД, чем в дозе 75 мг. Однако для пациентов пожилого возраста старше 75 лет рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг/сут.

У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2 лечение следует начинать с дозы 150 мг 1 раз/сут, которую в дальнейшем увеличивают до 300 мг 1 раз/сут, что является предпочтительной поддерживающей дозой при лечении почечной недостаточности.

У пациентов c нарушениями функции почек, легкими или умеренно выраженными нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг/сут.

Клинических данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не имеется.

У пациентов старше 75 лет при назначении препарата в дозе 75 мг в начале терапии необходима осторожность, однако, как правило, больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Нарушения водно-электролитного обмена следует скорректировать до начала терапии Апровелем.

Препарат можно принимать во время еды или натощак. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуется принимать препарат каждый день приблизительно в одно и то же время. При случайном пропуске приема препарата следующую суточную дозу не следует удваивать.

Возможна комбинированная терапия Апровелем в сочетании с диуретиками (гидрохлоротиазидом) или другими антигипертензивными препаратами.

При описании побочных эффектов использовались следующие критерии частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (>1/100, но <1/10), иногда (>1/1000, но <1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000). Частота побочных эффектов не зависела от дозы (в рекомендованном интервале доз), пола, возраста, расы больного или от продолжительности терапии.

В плацебо-контролируемых исследованиях (1965 пациентов получали ирбесартан) были отмечены следующие побочные реакции.

Со стороны ЦНС: часто – головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – тахикардия, приливы.

Со стороны дыхательной системы: иногда - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; иногда - диарея, диспепсия, изжога.

Со стороны половой системы: иногда - половая дисфункция.

Со стороны организма в целом: часто – утомление; иногда - боль в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей: часто - достоверное увеличение КФК (1.7%), не сопровождавшееся клиническими проявлениями со стороны костно-мышечной системы.

У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией с нормальной функцией почек ортостатическое головокружение и ортостатическая гипотензия отмечались у 0.5% больных (чаще, чем при приеме плацебо).

У больных артериальной гипертензией с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией у 2% больных отмечались следующие дополнительные побочные реакции (чаще, чем при приеме плацебо).

Со стороны ЦНС: часто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях и в мышцах.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия чаще встречалась у пациентов с сахарным диабетом, получавших ирбесартан, чем в группе плацебо. У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией с нормальной функцией почек гиперкалиемия (≥5.5% мэкв/л) отмечалась у 29.4% больных в группе больных, получавших ирбесартан в дозе 300 мг, и у 22% больных - в группе плацебо. У больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией, хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией гиперкалиемия (>5.5% мэкв/л) отмечалась у 46.3% больных в группе ирбесартана и у 26.3% больных - в группе плацебо. Снижение уровня гемоглобина, которое не было клинически значимым, отмечалось у 1.7% пациентов с артериальной гипертензией и диабетической почечной недостаточностью, получавших ирбесартан.

С момента появления ирбесартана в клинической практике были также выявлены следующие побочные реакции:

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, ангионевротический отек (как и у других антагонистов рецепторов ангиотензина II).

Со стороны обмена веществ: очень редко – гиперкалиемия.

Со стороны ЦНС: очень редко - головная боль.

Со стороны органов чувств: очень редко - звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - дисгевзия, нарушения функции печени, гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия (в некоторых случаях с повышением содержания КФК), артралгия, мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко – нарушения функции почек (в т.ч. отдельные случаи почечной недостаточности у предрасположенных пациентов).

Дерматологические реакции: лейкоцитокластический васкулит.

Педиатрические больные: в рандомизированном клиническом исследовании, в ходе 3-недельной двойной слепой фазы у 318 детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет, страдающих артериальной гипертензией, наблюдались следующие нежелательные реакции: головная боль (7.9%), артериальная гипотензия (2.2%), головокружение (1.9%), кашель (0.9%). В ходе 26-недельного открытого периода этого исследования самыми частыми изменениями лабораторных показателей были повышение содержания сывороточного креатинина (6.5%) и показателя КК у 2% детей, получавших лечение.

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при дегидратации, гипонатриемии, гемодиализе, малосолевой диете, диарее, рвоте, одностороннем или двустороннем стенозе почечных артерий, почечной недостаточности, аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности III-IV функциональных классов (по классификации NYHA).

Апровель противопоказан к применению при беременности. Переход на соответствующую альтернативную терапию должен быть произведен до начала запланированной беременности. При применении Апровеля (как и любого другого препарата, действующего на ренин-ангиотензиновую систему) во II и III триместрах беременности возможно развитие почечной недостаточности у плода или новорожденного, черепной гипоплазии плода и даже гибель плода. Если беременность диагностирована, ирбесартан следует отменить как можно быстрее, состояние плода следует проверить с помощью эхографии (череп и функцию почек).

Апровель противопоказан в период лактации. Неизвестно, выделяется ли ирбесартан с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях у животных выявлены временные токсические эффекты на плод крыс (увеличение полости почечной лоханки, гидроуретер и подкожный отек), разрешившиеся после рождения. У кроликов отмечались выкидыши или ранняя резорбция при дозах, вызывающих значительную токсичность у матери, включая смертность. Тератогенного эффекта у крыс и кроликов не наблюдалось.

Установлено, что ирбесартан выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Указанные патологические состояния необходимо скорректировать перед началом применения препарата Апровель.

Пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки относятся к группе повышенного риска в отношении развития тяжелой артериальной гипотензии или почечной недостаточности. Хотя развитие таких осложнений для препарата Апровель не описано, подобный эффект можно ожидать и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II.

При применении Апровеля у пациентов с почечной недостаточностью рекомендован периодический контроль уровня калия и креатинина сыворотки крови. Нет клинических данных относительно применения Апровеля у пациентов, перенесших пересадку почек.

При дегидратации и/или при дефиците ионов натрия (в результате интенсивного лечения диуретиками, диареи или рвоты, ограничения поступления соли с пищей), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Указанные патологические состояния необходимо скорректировать перед началом применения препарата Апровель.

Пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, принимающие другие препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, относятся к группе повышенного риска в отношении развития тяжелой артериальной гипотензии или почечной недостаточности. Хотя развитие таких осложнений для препарата Апровель не описано, подобный эффект можно ожидать и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

При применении Апровеля у пациентов с почечной недостаточностью рекомендован периодический контроль уровня калия и креатинина сыворотки крови. Нет клинических данных относительно применения Апровеля у пациентов, перенесших пересадку почек.

При анализе, проведенном в исследовании с участием больных с сахарным диабетом типа 2, артериальной гипертензией и прогрессирующим заболеванием почек, воздействие ирбесартана на почечные и сердечно-сосудистые изменения в различных подгруппах, были неодинаковы. В частности, они были менее благоприятными у женщин и у больных негроидной расы.

Возможно развитие гиперкалиемии при применении Апровеля (как и при применении других средств, влияющих на систему ренин-ангиотензин-альдостерон), особенно у пациентов с почечной недостаточностью и/или заболеваниями сердца. Для пациентов из группы риска рекомендован адекватный контроль уровня калия в сыворотке крови.

Необходимо принимать специальные меры предосторожности при применении препарата у пациентов с аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, ингибирующие систему ренин-ангиотензин. Поэтому применение Апровеля в таких случаях не рекомендуется.

В группе больных, у которых сосудистый тонус и функция почек в преобладающей степени зависят от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например, у больных с хронической сердечной недостаточностью III и IV функциональных классов по классификации NYHA, или с соответствующим заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), терапия другими лекарственными средствами, влияющими на эту систему, может вызвать острую артериальную гипотензию, азотемию, олигурию и в редких случаях - острую почечную недостаточность. Как и при применении других антигипертензивных средств, чрезмерное снижение повышенного АД у пациентов с ИБС может в результате привести к возникновению приступа стенокардии или к инфаркту миокарда. Лечение следует проводить под контролем АД.

При применении ингибиторов АПФ, ирбесартана и других антагонистов ангиотензина менее эффективно снижается АД у больных черной расы (что вероятно, связано с преобладанием низких уровней ренина у данной категории пациентов).

Препарат не следует применять у пациентов с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, первичного дефицита лактазы или с синдромом нарушенного всасывания глюкозы и галактозы.

Использование в педиатрии

Ирбесартан изучали в популяции пациентов в возрасте от 6 до 16 лет, однако имеющихся результатов недостаточно для расширения показаний к применению у детей до тех пор, пока не будут получены дополнительные данные.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние Апровеля на способность заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания, не изучалось, однако, основываясь на его фармакодинамических свойствах, препарат не должен влиять на эту способность. При вождении автотранспорта необходимо принять во внимание, что во время лечения артериальной гипертензии иногда возможно головокружение и повышенная усталость.

Результаты экспериментальных исследований

Признаков системной или органной токсичности при введении в клинически значимых дозах не наблюдалось. В доклинических исследованиях безопасности ирбесартан в высоких дозах (более 250 мг/кг/сут для крыс и более 100 мг/кг/сут для макак) вызывал уменьшение числа эритроцитов, гемоглобина и гематокрита.

В чрезмерно высоких дозах (более 500 мг/кг/сут) ирбесартан вызывал дегенеративные изменения в почках крыс и макак (такие как интерстициальный нефрит, тубулярная дистензия, базофильные почечные канальцы, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме), они считаются вторичным (после гипотензивного) эффектом лекарственного средства, ведущим к снижению почечной перфузии. Более того, ирбесартан индуцировал гиперплазию, либо гипертрофию юкстагломерулярных клеток (у крыс при дозе более 90 мг/кг/сут, у макак – более 10 мг/кг/сут). Все эти изменения считались следствием фармакологического действия ирбесартана. При терапевтических дозах ирбесартана данные изменения не имеют клинического значения.

Признаков мутагенного, кластогенного и канцерогенного действия препарата не наблюдалось.

При приеме препарата в дозе до 900 мг/сут на протяжении 8 недель не выявлено какой-либо токсичности.

Симптомы: наиболее вероятно выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Лечение: показано промывание желудка, искусственная рвота, назначение активированного угля, проведение симптоматической и поддерживающей терапии, клинический контроль. Ирбесартан не удаляется из организма при гемодиализе.

При применении с другими антигипертензивными препаратами может усиливаться гипотензивное действие ирбесартана; однако Апровель без каких-либо проблем использовался в сочетании с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов длительного действия и тиазидными диуретиками. Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к обезвоживанию организма и повышает риск возникновения артериальной гипотензии в начале лечения препаратом Апровель.

На основании данных, полученных при применении других лекарственных средств, влияющих на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, одновременное использование с Апровелем калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок или заменителей поваренной соли (содержащих калий) или гепарина может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсичности, Возможность подобного эффекта не может быть исключена при применении Апровеля. Если данной комбинации избежать невозможно, то на протяжении сочетанной терапии рекомендуется тщательный контроль концентрации лития в плазме крови.

Гипотензивный эффект ирбесартана может уменьшаться при одновременном применении с НПВС.

Фармакокинетика дигоксина не менялась при одновременном применении с ирбесартаном (в дозе 150 мг) у здоровых мужчин-добровольцев.

Фармакокинетика ирбесартана не меняется при совместном применении с гидрохлоротиазидом.

Ирбесартан главным образом метаболизируется за счет CYP2C9 и в меньшей степени за счет глюкуронизации. Маловероятно, что ингибирование путей метаболизма, связанных с глюкуронилтрансферазой, приводит к клинически значимому взаимодействию. In vitro наблюдалось взаимодействие ирбесартана с варфарином, толбутамидом (субстраты CYP2C9), а также нифедипином (ингибитор CYP2C9). Однако не наблюдалось заметного фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении ирбесартана с варфарином (метаболизирующимся при участии CYP2C9) у здоровых мужчин-добровольцев.

Фармакокинетика ирбесартана не меняется при совместном применении с нифедипином. Действие индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартана не изучено. Исходя из данных, полученных in vitro, не следует ожидать какого-либо взаимодействия между препаратами, метаболизм которых зависит от изоферментов системы цитохрома Р450 - CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.

Список Б. Препарат следует хранить в сухом, недоступном для детей месте, при температуре ниже 30°C.

САНОФИ-АВЕНТИС ГРУПП, представительство, (Франция)

Представительство в Республике Беларусь
Акционерного Общества "Sanofi-Aventis Groupe"

220004 Минск, Димитрова ул. 5, оф. 5/2
Тел.: (375-17) 203-33-11
Факс: (375-17) 203-25-24
http://www.sanofi-aventis.com