Инструкция по применению АПРОВЕЛЬ (APROVEL)

Механизм действия

При приёме внутрь ирбесартан является активным селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Он блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецептор типа AT1, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Специфическое антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (AT1) приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II и к снижению концентрации альдостерона в плазме крови. При применении рекомендованных доз препарата концентрация иона калия в сыворотке крови существенно не меняется. Ирбесартан не подавляет кининазу II. Для проявления своего эффекта ирбесартан не требует метаболической активации.

Гипертензия

Ирбесартан дозозависимо (при применении до 900 мг/сут) снижает АД при минимальном изменении частоты сердечных сокращений.

Максимальное снижение АД достигается через 3-6 ч после приема препарата внутрь, и гипотензивный эффект сохраняется, по крайней мере, на протяжении 24 ч. Через 24 ч после приема рекомендованных доз снижение АД составляет 50-70% по сравнению с максимальным ответом диастолического и систолического АД. При использовании препарата в суточной дозе 150-300 мг через 24 ч после однократного приема среднее снижение АД (в положении лежа или сидя) составиляет 8-13/5-8 мм рт.ст. (систолическое/диастолическое АД) по сравнению с плацебо.

Гипотензивное действие препарата Апровель развивается в течение 1-2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается к 4-6 неделям после начала речения. Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается ,к исходной величине, синдрома отмены не наблюдалось.

Гипотензивные эффекты ирбесартана и диуретиков тиазидного типа носят аддитивный характер. У больных, у которых не удается контролировать АД при монотерапии ирбесартаном, назначение небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг) приводит к дополнительному снижению АД.

Ирбесартан не оказывает влияния на содержание мочевой кислоты в сыворотке крови, или на выделение мочевой кислоты с мочой.

Дети и подростки

Снижение АД с помощью запланированных оттитрованных доз ирбесартана, равных 0.5 мг/кг (низкая), 1.5 мг/кг (средняя) и 4.5 мг/кг (высокая), изучали на протяжении 3 недель на 318 больных детского и подросткового возраста (от 6 до 16 лет) с гипертензией или риском её развития (диабет, гипертония в семейном анамнезе). По истечении 3-недельного периода среднее снижение переменной первичной эффективности по отношению к исходному уровню - низшее установившееся систолическое давление крови (УСДК) - составляло 11.7 мм рт.ст. (низкая доза), 9.3 мм рт.ст (средняя доза) и 13.2 мм рт.ст. (высокая доза). Существенной разницы между дозами не замечено. Скорректированное среднее изменение низшего установившегося диастолического давления крови (УДДК) было следующим: 3.8 мм рт.ст (низкая доза), 3.2 мм рт.ст. (средняя доза) и 5.6 мм рт.ст. (высокая доза). В ходе последующего 2-недельного периода, в котором больные были рандомизированы в группы действующего вещества и плацебо, у больных с плацебо УСДК и УДДК возросли на 2,4 мм рт.ст и 2.0 мм рт.ст по сравнению с +0.1 и -0.3 мм рт.ст, соответственно, отмечавшихся у больных, получавших все указанные дозы ирбесартана.

Гипертензия и сахарный диабет 2 типа с заболеванием почек

Клиническое исследование IDNT(«Ирбесартан при диабетической нефропатии») показало, что ирбесартан замедляет прогрессирование поражения почек у больных с хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией. IDNTявляется двойным слепым контролированным клиническим исследованием заболеваемости и смертности, в котором действие Апровеля сравнивается с действием амлодипина и плацебо. У 1715 больных сахарным диабетом 2 типа с гипертензией, протеинурией ≥900 мг/сут и уровнем креатинина в сыворотке от 1.0 до 3.0 мг/дл, изучали длительное (в среднем 2.6 года) влияние Апровеля на прогрессирование болезни почек и смертность. Дозы титровали от 75 мг до поддерживающей дозы 300 мг, дозы амлодипина - от 2.5 мг до 10 мг и плацебо - в зависимости от индивидуальной переносимости. Во всех группах больные получали по 2-4 антигипертензивных препарата (например, диуретики, бета-блокаторы, альфа-блокаторы) для достижения предварительно оговорённого, желательного АД ≥135/85 мм рт.ст. или снижения систолического давления на 10 мм рт.ст., если исходное давление было выше 160 мм рт.ст. В группе плацебо шестьдесят процентов (60%) больных достигли требуемого уровня давления, а в группах ирбесартана и амлодипина - 76% и 78% больных, соответственно. Апровель существенно снижал относительный риск двукратного повышения уровня креатинина в сыворотке, развития терминальной стадии почечной недостаточности или смертности по любым причинам. Только около 33% больных из группы Апровеля достигли комбинированного почечного первичного конечного показателя, по сравнению с 39% и 41% в группах плацебо и амлодипина [20% относительное снижение риска против плацебо (р=0.024) и 23% - против амлодипина (р=0.006)].

При анализе отдельных компонентов первичной конечной точки не было замечено влияния на смертность по любым причинам, тогда как отмечались положительная тенденция в сторону уменьшения терминальной почечной недостаточности и существенное снижение удвоения уровня креатинина в сыворотке.

Терапевтический эффект оценивали по подгруппам, выделенным по половой, расовой, возрастной принадлежности, продолжительности диабета, исходному АД, уровню креатинина в сыворотке и скорости выведения альбумина. В подгруппах больных женского пола и негроидной расы, представлявших 32% и 26% общей, исследуемой популяции, ренопротективное действие не было очевидным, хотя, судя по доверительным интервалам, оно не исключено. Что касается вторичной конечной точки (летальных и нелетальных сердечно-сосудистых изменений) различий между тремя группами в общей популяции не было, хотя в группе ирбесартана у женщин наблюдали учащение нелетального инфаркта миокарда, а у мужчин снижение частоты нелетального инфаркта миокарда, по сравнению с терапевтическим режимом, основанном на плацебо. Учащение случаев нелетального инфаркта миокарда и инсульта наблюдали у женщин, принимавших ирбесартан, при сравнении с режимом, включавшим амлодипин, тогда как частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности снизилась в общей популяции. Однако, должного объяснения этим явлениям, наблюдавшимся у женщин, найдено не было.

Испытание IRMA 2 («Влияние ирбесартана на микроальбуминурию у больных гипертензией, страдавших сахарным диабетом 2 типа») показало, что у больных с микроальбуминурией прием Апровеля в суточной дозе 300 мг замедляет переход микроальбуминурии в выраженную протеинурию. IRMA 2 являлось двойным слепым, плацебо контролированным клиническим исследованием, проведенным с участием 590 больных сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией (30-300 мг/сут) и нормальной почечной функцией (уровень креатинина в сыворотке ≤1.5 мг/дл у мужчин и <1.1 мг/дл у женщин). В исследовании изучали отдалённые (2 года) эффекты Апровеля на прогрессирование в клиническую (выраженную) протеинурию (скорость выведения альбумина с мочой (СВАМ) >300 мг/сут и увеличения СВАМ не менее чем на 30% по сравнению с исходным). Желательное артериальное давление равнялось ≥135/85 мм рт.ст. Для достижения желательного АД, в случае необходимости применяли дополнительные антигипертензивные препараты (за исключением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов). Несмотря на то, что во всех терапевтических группах было достигнуто схожее АД, в группе 300 мг Апровеля выраженная протеинурия развилась у меньшего количества больных (5.2%), нежели в группе плацебо (14.9%) и в группе Апровеля 150 мг (9.7%), демонстрируя 70% снижение относительного риска (при применении более высокой (300 мг) суточной дозы) в сравнении с плацебо (р=0.0004). В течение первых трёх месяцев лечения одновременного улучшения гломерулярной фильтрации (СГФ) не наблюдалось. Замедление прогрессирования клинической протеинурии было очевидным уже через три месяца, оно сохранялось в течение 2 лет. Восстановление функции почек до уровня нормоальбуминурии (<30 мг/сут) в группе 300 мг Апровеля наблюдалась чаще (34%), чем в группе плацебо (21%).

Данные преклинических испытаний безопасности

Признаков системной или органной токсичности при применении клинически значимых доз не было. В преклинических исследованиях безопасности высокие дозы ирбесартана (≥250 мг/кг/сут для крыс и ≥100 мг/кг/сут для макак) привели к ухудшению параметров эритроцитов (число, гемоглобин, гематокрит).

При очень высоких дозах (≥500 мг/кг/сут) ирбесартан вызывал дегенеративные изменения в почках крыс и макак (такие как интерстициальный нефрит, тубулярная дистензия, базофильные почечные канальцы, повышение концентрации. мочевины и креатинина в плазме), они считаются вторичным (после гипотензивного) эффектом лекарственного средства, ведущим к снижению почечной перфузии. Более того, ирбесартан индуцировал гиперплазию либо гипертрофию юкстагломерулярных клеток (у крыс при дозе ≥90 мг/кг/сут, у макак ≥10 мг/кг/сут). Все эти изменения считались следствием фармакологического действия ирбесартана. При терапевтических дозах ирбесартана гиперплазия и гипертрофия почечных юкстагломерулярных клеток человека не имеет какого-либо значения.

Признаков мутагенности, кластогенности или канцерогенное не наблюдалось.

Исследования действия ирбесартана на животных выявили временные токсические эффекты на плод крыс (увеличение полости почечной лоханки, гидроуретер и подкожный отек), разрешившиеся после рождения. У кроликов отмечались выкидыши или ранняя резорбция при дозах, вызывающих значительную токсичность у матери, включая смертность. Тератогенного эффекта у крыс и кроликов не наблюдалось.

После приема внутрь ирбесартан хорошо всасывается, абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность ирбесартана.

Связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. V_d составляет 53-93 л;

После приема внутрь или внутривенного введения 14С-ирбесартана 80-85% радиоактивности В циркулирующей плазме приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется печенью путем конъюгации с образованием глюкуроновой кислоты и окисления. Основным метаболитом, находящимся в кровотоке, является ирбесартан глюкуронид (приблизительно 6%). Исследования in vitro показывают, что ирбесартан окисляется главным образом, с помощью цитохрома Р450 CYP2C9, изоэнзим. CYP3A4 оказывает незначительный эффект.

В терапевтическом интервале доз ирбесартан обладает линейной и дозо-пропорциональной фармакокинетикой в интервале доз от 10 до 600 мг. C_max в плазме крови достигаются через 1.5-2 ч после приема внутрь. Общий клиренс из организма и почечный клиренс составляют 157-176 и 3-3.5 мл/мин, соответственно. T_1/2 ирбесартана для конечной фазы составляет 11-15 ч. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в пределах 3 дней после начала применения препарата при приеме 1 раз/сут. При повторных приемах по схеме 1 раз/сут отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (менее 20%). Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме отмечают и у пациентов женского пола. Однако различия в периоде полувыведения и аккумуляции ирбесартана не было. Не было необходимости в корректировке дозы у женщин. Значения AUC и C_max ирбесартана были несколько выше у пожилых больных (≥65 лет), чем у молодых пациентов (18-40 лет), конечные периоды полувыведения достоверно не различались. Не было необходимости в изменении дозы для пожилых пациентов.

Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма как с желчью, так и с мочой. После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного ирбесартана.

Фармакокинетику ирбесартана изучали на 23 детях, страдавшем гипертензией, после введения на протяжении 4 недель одной или многократных суточных доз ирбесартана (2 мг/кг), вплоть до максимальной суточной дозы 150 мг. Из 23 детей 21 были пригодны для сравнения фармакокинетики со взрослыми (12 детей были старше 12 лет, 9 детей - в возрасте от 6 до 12 лет). Результаты показали, что C_max, AUC и клиренс были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися у взрослых больных, получавших ежедневно по 150 гм ирбесартана. Небольшое кумулирование ирбесартана (18%) в плазме наблюдали при приемах повторных однократных суточных доз.

Нарушение функции почек: У больных с нарушением функции почек или больных, которым проводится гемодиализ, фармакокинетические параметры ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не удаляется из организма при гемодиализе.

Нарушение функции печени: Фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются у больных с циррозом печени легкой или умеренной степени тяжести.

Для пациентов с тяжелой формой недостаточности функции печени исследования не проводились.

• артериальная гипертензия;
• заболевания почек у больных гипертензией и сахарным диабетом II типа в составе медикаментозной антигипертензивной терапии.

Обычно начальная и поддерживающая доза составляет 150 мг 1 раз/сут. Возможен прием одновременно с пищей или натощак. Алровель в дозе 150 мг 1 раз/сут обычно обеспечивает лучше 24-часовой контроль АД, чем в дозе 75 мг. Однако может быть предложена начальная терапия в дозе 75 мг, особенно в случае пациентов, находящихся на гемодиализе, или у пожилых пациентов старше 75 лет.

У пациентов, у которых терапевтический эффект при приёме Апровеля в дозе 150 мг 1 раз/сут недостаточен, доза Апровеля может быть повышена до 300 мг, или возможно назначение другого антигипертензивного средства. В частности, было показано, что назначение диуретика, такого, как гидрохлоротиазид, усиливало действие Апровеля.

Больным сахарным диабетом 2 типа, страдающим гипертензией, лечение следует начинать с дозы 150 мг ирбесартана 1 раз/сут, а затем довести её до 300 мг 1 раз/сут, поскольку для лечения заболевания почек последняя - предпочтительнее.

Благоприятное действие Апровеля на почки больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих гипертензией, было продемонстрировано в испытаниях, в которых для достижения желаемого артериального давления ирбесартан (при необходимости) применяли в дополнение к другим гипотензивным препаратам.

Нарушение функции почек: у больных с нарушенной функцией почек корректировки дозы не требуется. Более низкая начальная доза (75 мг) может быть предложена для пациентов, находящихся на гемодиализе.

Нарушение водно-электролитного баланса: объем и/или дефицит натрия должен быть скорректирован до начала применения Апровеля.

Нарушение функции печени: не требуется корректировки дозы у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести. Нет клинических данных для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пожилые больные: хотя необходимо соблюдать осторожность в начале терапии в дозах 75 мг для пациентов старше 75 лет, обычно для пожилых больных корректировки дозы не требуется.

Использование в педиатрии: ирбесартан изучали в педиатрической популяции в. возрасте от 6 до 16 лет, однако, имеющиеся данные недостаточны для расширения показаний на детей до тех пор, пока не будут получены дополнительные данные.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000. <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) (включая отдельные сообщения).

Частота побочных эффектов не зависела от дозы (в рекомендованном интервале доз), пола, возраста, расы больного или от продолжительности терапии.

Нежелательные эффекты представлены в каждой из этих групп в порядке убывания тяжести.

В плацебо-контролированных испытаниях, в которых 1965 больных получали ирбесартан, были отмечены следующие побочные реакции:

Нарушения со стороны центральной нервной системы: часто - головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - тахикардия.

Сосудистые: иногда - приливы.

Респираторные: иногда - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота/рвота; иногда - диарея, диспепсия/изжога.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - половая дисфункция.

Общие: часто – утомление; иногда - боль в грудной клетке.

Лабораторные показатели: часто - достоверное увеличение креатинкиназы плазмы крови отмечалось (1.7%) у больных, получавших ирбесартан. Ни одно из этих увеличений не сопровождалось клиническими проявлениями со стороны опорно-двигательного аппарата.

Артериальная гипертензия и сахарный диабет II типа с почечной недостаточностью:

Кроме побочных реакций, упомянутых в связи с артериальной гипертензией, у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом II типа, микроальбуминурией, с нормальной почечной функцией, ортостатическое головокружение и ортостатическая гипотензия отмечались у 0.5% больных (т.е. нераспространенные), но чаще, чем в группе плацебо. У больных артериальной гипертензией с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией, кроме этого, у 2% больных отмечались следующие побочные реакции чаще, чем при приеме плацебо.

Нарушения нервной системы: часто - ортостатическое головокружение.

Сосудистые нарушения: часто - ортостатйческая гипотензия.

Нарушения скелетно-мышечной системы, соединительных тканей и костей: часто - скелетно-мышечная боль.

Лабораторные исследования: гиперкалиемия чаще встречалась у больных сахарным диабетом, получавших ирбесартан, чем плацебо. У больных сахарным диабетом с повышенным АД с микроальбуминурией и нормальной почечной функцией гиперкалиемия (≥5.5% ммоль/л) встречалась у 29.4% (то есть очень распространенная) больных в группе 300 мг ирбесартана и 22% больных в группе плацебо. У больных сахарным диабетом с повышенным АД, хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией, гиперкалиемия (≥5.5% ммоль/л) встречалась у 46.3% (т.е. очень распространенная) больных в группе ирбесартана и 26.3% больных в группе плацебо. Снижение уровня гемоглобина, которое не было клинически значимым, отмечалось у 1.7% (т.е. распространенное) больных с повышенным АД и с диабетической почечной недостаточностью, получавших ирбесартан.

Кроме того, с момента появления ирбесартана на рынке, были также выявлены следующие побочные реакции:

Нарушения иммунной системы: редко - как и у всех антагонистов рецепторов ангиотензина-II, отмечались редкие случаи аллергических реакций, таких как сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Нарушения метаболизма и питания: очень редко - гиперкалиемия.

Нарушения нервной системы: очень редко - головная боль.

Нарушения слуха и вестибулярного аппарата: очень редко - звон в ушах.

Желудочно-кишечные нарушения: очень редко - дисгевзия.

Нарушения функции печени: редко – желтуха; очень редко - аномалии функции печени, гепатит.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - артралгия, миалгия (в некоторых случаях с повышением концентрации плазменной креатинкиназы), мышечные спазмы.

Нарушения почек и мочевыводящей системы: очень редко - нарушение почечной функции, в том числе, отдельные случаи почечной недостаточности у больных повышенного риска.

Со стороны кожи и подкожных тканей: лейкоцитокластический васкулит.

Педиатрические больные: в рандомизированном клиническом исследовании, в ходе 3-недельной двойной слепой фазы у 318 детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет, страдающих гипертензией, наблюдались следующие нежелательные реакции: головная боль (7.9%), гипотензия (2.2%), головокружение (1.9%), кашель (0.9%). В ходе 26-недельного открытого периода этого исследования самыми частыми изменениями лабораторных показателей были увеличение креатинина (6.5%) и показателя КК у 2% детей, получавших лечение.

Постмаркетинговый опыт применения лекарственного препарата

Следующие случаи были зарегистрированы во время пост-маркетингового опыта применения препарата: головокружение, астения, гиперкалиемия, миалгия, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов, гепатит, нарушения функции почек, включая случаи почечной недостаточности у пациентов из группы риска. Однако причинно-следственная связь данных случаев не всегда была установлена.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью: при дегидратации, гипонатриемии, гемодиализе, малосолевой диете, диарее, рвоте, одностороннем или двустороннем стенозе почечных артерий, почечной недостаточности, аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности III-IV стадии (по классификации NYHA).

Не рекомендуется применение антагонистов рецепторов ангиотензина-II во время первого триместра беременности. Их применение противопоказано во время второго и третьего триместров беременности.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенного воздействия при экспозиции ингибиторами АПФ во время первого триместра беременности неубедительны. Однако, нельзя исключить небольшое повышение риска. При отсутствии контрольных эпидемиологических данных о риске, связанном с антагонистами рецепторов ангиотензина-II, аналогичный риск в случае других классов лекарственных средств возможен. Если беспрерывная терапия АРАIIне считается необходимой, то больных, планирующих беременность, нужно перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, профиль безопасности которых во время беременности был установлен. При диагностировании беременности лечение АРАII необходимо незамедлительно прекратить и, если необходимо, то начать альтернативную терапию.

Известно, что терапия АРАII во время второго и третьего триместров беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, позднее окостенение черепа) и токсичность у новорожденных (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если со второго триместра беременности имела место экспозиция АРАII, рекомендуется ультразвуковое обследование почечной функции и костей черепа плода.

Детей, матери которых принимали АРАII, необходимо подвергнуть строгому наблюдению в отношении риска развития гипотензии.

Грудное вскармливание

Поскольку нет информации о применении Апровеля в период грудного вскармливания, его применение не рекомендуется, предпочтительно перейти на альтернативную терапию с лучше установленным профилем безопасности.

В настоящее время неизвестно способен ли ирбесартан или его метаболиты проникать в грудное молоко. В соответствие с доступными данными ирбесартан и его метаболиты проникают в молоко крыс.

Фертильность

Установлено, что применение ирбесартана не влияет на фертильность крыс и их потомства вплоть до дозировок, вызывающих первые признаки интоксикации.

Не требуется корректировки дозы у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести. Нет клинических данных для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

У больных с нарушенной функцией почек корректировки дозы не требуется. Более низкая начальная доза (75 мг) может быть предложена для пациентов, находящихся на гемодиализе.

При применении Апровеля у пациентов с почечной недостаточностью рекомендован периодический контроль уровня калия и креатинина сыворотки крови. Нет клинических данных относительно применения Апровеля у пациентов, перенесших пересадку почек.

Хотя необходимо соблюдать осторожность в начале терапии в дозах 75 мг для пациентов старше 75 лет, обычно для пожилых больных корректировки дозы не требуется.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет (из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности).

Нарушение водно-солевого баланса: у обезвоженных больных и/или больных с дефицитом ионов натрия (в результате интенсивного лечения диуретиками, диареи или рвоты, ограничения поступления соли с пищей), а также у больных, находящихся на гемодиализе, может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Указанные патологические состояния необходимо скорректировать перед началом применения препарата Апровель.

Реноваскулярная гипертензия: больные с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, принимающие другие препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, относятся к группе повышенного риска в отношении развития тяжелой артериальной гипотензии или почечной недостаточности. Хотя такие случаи для препарата Апровель не описаны, подобный эффект можно ожидать и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Почечная недостаточность и пересадка почек: при применении Апровеля у пациентов с почечной недостаточностью рекомендован периодический контроль уровня калия и креатинина сыворотки крови. Нет клинических данных относительно применения Апровеля у пациентов, перенесших пересадку почек.

Больные сахарным диабетом 2 типа с гипертензией и болезнью почек: при анализе, проведённом в исследовании с участием больных с прогрессирующим заболеванием почек, воздействие ирбесартана на почечные и сердечно-сосудистые изменения в различных подгруппах, были неодинаковы. В частности, они были менее благоприятными у женщин и больных негроидной расы.

Литий: комбинация лития и Апровеля не рекоменована.

Гиперкалиемия: как и для других средств, влияющих на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, гиперкалиемия может развиваться в период лечения Апровелем, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца. Для пациентов группы риска рекомендован адекватный контроль уровня калия в сыворотке крови.

Стеноз аортального или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия: как в случае других вазодилататоров, необходимо принять специальные меры предосторожности в случае пациентов с аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм: пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, ингибирующие системы ренин-ангиотензина. Поэтому применение Апровеля в таких случаях не рекомендуется.

Общие предосторожности. В группе больных, у которых сосудистый тонус и функция почек в преобладающей степени зависят от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например, у больных с хронической сердечной недостаточностью III и IV стадии (по классификации NYHA) или с соответствующим заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на эту систему, было связано с острой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и, в редких случаях, с острой почечной недостаточностью. Как и для других антигипертензивных средств, снижение повышенного АД у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием, может в результате привести к инфаркту миокарда или возникновению приступа стенокардии.

Лечение должно осуществляться под контролем АД.

Препарат не должен применяться больными с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, первичного дефицита лактазы или синдромом нарушенного всасывания глюкозо-галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние Апровеля на способность управлять автомобилем и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не изучался, однако, основываясь на его фармакодинамических свойствах, препарат не должен влиять на эту способность. При вождении автотранспорта необходимо принять во внимание, что во время лечения артериальной гипертензии иногда возможно головокружение и повышенная усталость.

Опыт применения препарата у взрослых людей в дозах до 900 мг/сут на протяжении 8 недель не выявил какой-либо токсичности. Наиболее вероятные проявления передозировки выражаются в выраженном снижении артериального давления и тахикардии; брадикардия также может быть проявлением передозировки. Отсутствует какая-либо специфическая информация в отношении лечения передозировки препарата Апровель. За больным следует установить тщательное наблюдение, лечение должно носить симптоматический и поддерживающий характер. Предлагаемые меры включают вызывание рвоты и/или промывание желудка. При лечении передозировки может быть использован активированный уголь. Ирбесартан не удаляется из организма при гемодиализе.

Диуретики и другие антигипертензивные средства

Когда ирбесартан назначают совместно с диуретиками тиазидного типа, гипотензивное действие его усиливается. Ирбесартан без каких-либо проблем использовали в сочетании с другими антигипертензивными препаратами, такими как бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов длительного действия и тиазидные диуретики. Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к обезвоживанию организма и повышает риск возникновения артериальной гипотензии в начале лечения препаратом Апровель.

Калиевые добавки и калийсберегающие диуретики

На основании опыта, полученного при использовании других лекарственных средств, влияющих на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, одновременное использование калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок или солезаменителей, содержащих калий, или других препаратов (гепарин) может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Литий

Обратимое повышение концентраций лития в сыворотке крови или токсичности было отмечено при одновременном использовании лития с ингибиторами ферментов, конвертирующих ангиотензин. Хотя это не документировано для Апровеля, возможность подобного эффекта не может быть исключена, и на протяжении одновременного применения препаратов рекомендуется тщательный контроль уровней лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

При одновременном введении антагонистов ангиотензина-IIи нестероидных противовоспалительных средств, например, селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (>3 г/сут) и неселективных НПВС возможно снижение антигипертензивного эффекта.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, совместное применение антагонистов ангиотензина-II и НПВС может привести к повышенному риску снижения почечной функции (в том числе, к острой почечной недостаточности), а также к увеличению концентрации калия в сыворотке, особенно, на фоне уже имеющейся сниженной почечной функции. Эти эффекты, как правило, обратимы. При назначении этой комбинации следует соблюдать осторожность, особенно, при лечении пожилых больных. Больной должен быть соответствующим образом гидратирован; после начала комбинированной терапии необходимо провести контроль почечной функции, который в последующем следует повторять периодически.

Дополнительная информация о лекарственных взаимодействиях ирбесартана

Фармакокинетика дигоксина не менялась при одновременном применении с 150 мг ирбесартана у здоровых мужчин-добровольцев. Фармакокинетика ирбесартана не меняется при совместном применении с гидрохлоротиазидом.

Ирбесартан главным образом метаболизируется за счет изозима CYP2C9 и в меньшей степени глюкоронидацией. Маловероятно, что ингибирование глюкоронил-трансферазных путей приводит к клинически достоверным взаимодействиям. Наблюдались in vitro взаимодействия ирбесартана с варфарином, толбутамидом (субстраты CYP2C9), а также нифедипином (ингибитор CYP2C9). Однако не наблюдалось заметных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ирбесартана с варфарином (препарата, подвергающегося метаболизму с помощью CYP2C9) у здоровых мужчин-добровольцев.

Фармакокинетика ирбесартана не меняется при совместном применении с нифедипином. Действия стимуляторов CYP2C9, таких как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартана оценены не были. Исходя из данных, полученных invitro, каких-либо взаимодействий между препаратами, метаболизм которых зависит от изозимов цитохрома Р450 - CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4, не ожидается.

Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.