Инструкция по применению АЗИТРУС (AZITHRUS)

Антибиотик широко спектра действия, азалид, действует бактериостатически. Связываясь с 50S- субъединицей рибосомы, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий. В высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект. Действует на вне- и внутриклеточных возбудителей.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Streptococcus spp. (групп С, F и G, кроме устойчивых к эритромицину), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhaiis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторых анаэробных микроорганизмов:

• Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.;
• а также внутриклеточных возбудителей: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium avium complex, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.

Неактивен в отношении грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину.

Азитромицин быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. Быстро распределяется по всему организму, при этом в тканях достигаются высокие концентрации антибиотика. После приема внутрь 500 мг C_max азитромицина в плазме крови достигается через 2.5-2.9 ч и составляет 0.4 мг/л. Биодоступность составляет 37.5 %.

Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта (в частности, в предстательную железу), в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10-50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный T_1/2 обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким рН, окружающей лизосомы. Это, в свою очередь, определяет большой кажущийся V_d (31.1 л/кг) и высокий плазменный клиренс. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах, особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях ( в среднем на 24-34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3-дневные и 5-дневные) курсы лечения. В печени деметилируется, образующиеся метаболиты не активны.

Выведение азитромицина из плазмы крови проходит в 2 этапа:

• T_1/2 составляет 14-20 ч в интервале от 8 до 24 ч после приема препарата и 41 ч - в интервале от 24 до 72 ч, что позволяет применять препарат 1 раз/сут.

Выводится препарат в основном с желчью в неизменном, виде, небольшая часть выводится почками.

• инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами;
• инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, фарингит-средний отит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (бактериальные, в том числе вызванные атипичными возбудителями, пневмонии, бронхит);
• инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, пиодермия);
• инфекции мочевыводящих путей (гонорейный и негонорейный уретрит, цервицит);
• болезнь Лайма (боррелиоз), для лечения начальной стадии (erythema migrans);
• инфекции урогенитального тракта (неосложненный уретрит, и/или цервицит, вызванный Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis);
• заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии).

Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды 1 раз/сут.

Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей – 0.5 г/сут за 1 прием в течение 3 дней (курсовая доза – 1.5 г).

При инфекции кожи и мягких тканей (за исключением хронической мигрирующей эритемы):

• 500 мг 1 раз/сут в течение 3 дней;
• суточная доза составляет 1500 мг.

При острых инфекциях мочеполовых органов (неосложненный уретрит или цервицит) - однократно 1 г.

При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения I стадии (erythema migrans) - 1 г в первый день и 0.5 г ежедневно со 2 по 5 день (курсовая доза - 3 г).

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori - 1 г/сут в течение 3 дней в составе комбинированной антихеликобактерной терапии.

Капсулы азитромицина по 250 мг можно назначать детям старше 6 лет с массой тела более 45 кг.

Режим дозирования у детей старше 6 лет с массой тела больше 45 кг соответствует режиму дозирования у взрослых.

Необходима коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (СКФ 10-80 мл/мин). Следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 10 мл/мин).

Печеночная недостаточность:

• поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится желчью, препарат не следует назначать пациентам, страдающим тяжелыми заболеваниями печени. Исследования применения азитромицина у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью не проводились.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста при нормальной функции печени и почек не требуется.

Азитромицин в большинстве случаев переносится легко, побочныеэффекты встречаются редко.

В данном разделе приведены побочные/неблагоприятные эффекты установленные в результате опыта клинических испытанийи контроля результатов послепродажного клинического применения азитромицина. Неблагоприятные эффекты, установленные опытом послепродажного контроля,обозначены курсивом. Группировка по частоте определена с использованием следующей условности:

• очень часто (1/10);
• часто (1/100 до <1/10);
• нечасто (1/1000 до <1/100);
• редко (1/10000 до <1/1000);
• очень редко (<1/10000);
• не известно (не может быть оценен исходя из доступных данных). Внутри каждой частотной группировки, неблагоприятные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести.

Побочные/неблагоприятные эффекты возможно или может быть связанные с азитромицином, основанные на опыте клинических испытаний и послепродажного контроля результатов клинического применения азитромицина:

Инфекционные и паразитарные болезни:

• нечасто - кандидозы, кандидозный стоматит, вагинальный капдидоз;
• не известно(не может быть оценен исходя из доступных данных) - псевдомембранозный колит.

Расстройства кровеносной и лимфатической системы:

• нечасто - лейкопения, нейтропения;
• не известно (не может быть оценен исходя га доступных данных) - тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Расстройства иммунной системы:

• нечасто - ангионевротический отёк, гиперчувствительность;
• не известно (не может быть оценено исходя из доступных данных) - анафилактическая реакция.

Расстройства метаболизма и обмена веществ:

• часто - анорексия.

Психические расстройства:

• нечасто – возбуждение;
• редко – тревожность;
• не известно (не может быть оценен исходя из доступных данных) - агрессивность, беспокойство.

Расстройства нервной системы:

• часто - головокружение (вертиго), головная боль, расстройства чувствительности (парестезия), притупление вкусовых ощущений (дисгевзия);
• нечасто - понижение чувствительности (гипостезия), сонливость, бессонница;
• не известно (не может быть оценен исходя из доступных данных) - обморок, судороги, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния (апоемня), отсутствие вкусовой чувствительности (агевзия), обонятельные галлюцинации (паросмия), миастения новорожденных (миастения гравис).

Расстройства зрения:

• часто - нарушение зрения.

Расстройства слухового и вестибулярного аппарата:

• часто – глухота;
• нечасто - нарушение слуха, звон в ушах;
• редко - головокружение (вертиго).

Расстройства сердечной деятельности:

• нечасто - учащенное сердцебиение;
• не известно (не может быть оценен исходя из доступных данных) - пируэтная желудочковая тахикардия, аритмия, включая желудочковую тахикардию.

Расстройства сосудистой системы:

• не известно (не может быть оценен исходя из доступных данных) – гипотензия.

Желудочно-кишечные расстройства:

• очень часто - диарея, боли в области живота, тошнота, метеоризм;
• часто - рвота, расстройство пищеварения;
• нечасто - гастрит, констипация;
• не известно (не может быть оценен исходя из доступных данных) - панкреатит, изменение цвета языка.

Гепатобилиарные расстройства:

• нечасто – гепатит;
• редко - нарушение функции печени;
• не известно (не может быть оценен исходя из доступных данных) - печёночная недостаточность, которая редко приводит к смерти, фульминантный гепатит, некротический гепатит, холестатическая желтуха.

Расстройства кожи и подкожных тканей:

• часто - зуд и высыпания;
• нечасто - синдром Стивенса - Джонсона, светочувствительная реакция, уртикарная сыпь;
• не известно (не может быть оценен исходя из доступных данных) - токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема.

Расстройства опорно-двигательного аппарата:

• часто – артралгия.

Почечные и мочевые расстройства:

• не известно (не может быть оценено исходя из доступных данных) - острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие и местные расстройства:

• часто – утомление;
• нечасто - боль в груди, отёк, дискомфорт, астения.

Исследования:

• часто - лимфоцитопения, эозинофилопения, гипобикарбонатемия;
• нечасто - увеличение активности аспартат-аминотрансферазы и аланин-аминотрансферазы, гипербилирубинемия, гипермочевинемия, гиперкреатининемия и гиперкалиемия;
• не известно (не может быть оценен исходя из доступных данных) - удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

• гиперчувствительность (в т.ч. к другим макролидам);
• печеночная и/или почечная недостаточность;
• период лактации;
• детям до 6 лет с массой тела менее 45 кг.

При лечении с другими макролидами отмечалось пролонгирование сердечной реполяризации и удлинение интервала QT, повышающие риск развития аритмии сердца и пируэтной желудочковой тахикардии. Тот же самый эффект с азитромицином не может быть полностью исключен у пациентов при увеличенном риске продолжительной сердечной реполяризации; поэтому при лечении больных требуется осторожность:

• с врождённым или подтвержденным QT пролонгированием;
• в настоящее время получающие лечение с другой активной субстанцией известной для пролонгации QT интервала, такого как противоаритмические классы Iа и III, цисаприда моногидрат и терфенадин;
• c электролитическим расстройством, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии.
• c клинически соответствующей брадикардией, аритмией сердца илитяжелой сердечной недостаточностью.

Рекомендуется, как и с любыми препаратами антибиотиками, наблюдать за признаками суперинфекции, вызванной нечувствительными организмами, включая грибковую инфекцию. Были сообщения о диарее, вызванной Clostridium difficile(CDAD) с использованием почти всех антибактериальных средств, включая азитромицин, серьезность случаев может быть от лёгкой диареи до летального колита. Штаммы Clostridium difficile, производящие гипертоксин А и В, способствуют развитию CDAD. Гипертоксин, продуцируемый штаммами Clostridium difficile является причиной увеличенной заболеваемости и смертности, так как эти инфекции могут быть невосприимчивыми к антимикробной терапии и могут приводить к необходимости колонэктомии. Поэтому больные диареей должны быть рассмотрены на предмет CDAD во время или сразу после приема любых антибиотиков. Необходимо вести внимательную историю болезни, так как сообщалось, что CDAD случалась после двух месяцев после приема антибактериальных средств. Следует рассмотреть прекращение лечения азитромицином и начать прием специального лечения от Clostridium difficile.

Стрептококковые инфекции:

• пенициллин обычно является первым выбором для леченияфарингита/ тонзиллита по причине стрептококкового нагноения, а также профилактики острой ревматической атаки. Азитромицин в общем эффективен против стрептококка в ротовой части глотки, но нет данных в наличии, где бы указывалась эффективность азитромицина в предотвращении острой ревматической атаки.

Сообщалось об обострении симптомов злокачественной миастении и выявленном впервые синдроме миастении у пациентов прошедших лечение азитромицином.

С осторожностью

Поскольку печень является основным путем выведения азитромицина, использование азитромицина следует проводить с осторожностью у пациентов со значительным нарушением функции печени. При использовании азитромицина описаны случаи развития молниеносного гепатита, что может привести к опасной для жизни печеночной недостаточности. У некоторых пациентов, возможно, уже были в анамнезе заболевания печени или, возможно, было применение других гепатотоксических лекарственных средств. В случае возникновения признаков и симптомов нарушения функции печени (быстро развивающаяся астения, желтуха, темная моча, кровотечения или печеночная энцефалопатия) печеночные пробы и соответствующие исследования должны быть выполнены немедленно. Применение азитромицина должно быть остановлено, если имеет место проявление дисфункции печени.

Азитромицин увеличивает сердечную реполяризацию и интервал QT, повышая при этом риск развития сердечной аритмии и пируэтной желудочковой тахикардии, особенно в случае электролитных нарушений - гипокалиемии и гипомагнемии.

В случае пропуска приема дозы, пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие - с интервалом в 24 ч.

Необходимо соблюдать перерыв в 2 ч при одновременном применении антацидов.

После отмены лечения реакции гиперчувствительности у некоторых пациентов могут сохраняться, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

При назначении азитромицина для лечения бактериальных инфекций, пациентам следует знать, что при улучшении самочувствия на ранней стадии терапии, лекарственное средство нужно принимать в точности как предписано. Пропуск доз или незавершение полного курса терапии может (1) уменьшить эффективность лечения и (2) увеличить вероятность того, что бактерия разовьет невосприимчивость и станет не излечимой при приеме азитромицина или других антибактериальных лекарственных средств в будущем.

Способность лекарственного средства оказывать влияние на поведение или функциональные показатели организма, взаимодействие с табаком, алкоголем, пищевыми продуктами

Не применять с пищей. Этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию азитромицина.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии азитромицина на способность управления транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы:

• тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Лечение:

• промывание желудка, симптоматическая терапия.

Антациды (алюминий и магнийсодержащие), этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию азитромицина.

При совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах) изменения протромбинового времени не выявлено, однако, учитывая, что при взаимодействии макролидов и варфарина возможно усиление антикоагуляциониого эффекта, пациентам необходим тщательный контроль протромбинового времени. Повышает концентрацию дигоксина.

Эрготамин и дигидроэрготамин: усиление токсического действия (вазоспазм, дизестезия). Триазолам:

• снижение клиренса и увеличение фармакологического действия триазолама. Замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность циклосерина, непрямых антикоагулянтов, метилпреднизолона, фелодипина, а также лекарственных средств, подвергающихся микросомальному окислению (карбамазепин, терфенадин, циклоспорин, гексобарбитал, алкалоиды спорыньи, вальпроевая кислота, дизопирамид, бромокрит фенитоин, пероральные гипогликемические лекарственные средства, теофиллин и др. ксантиновые производные), за счет ингибирования микросомального окисления в генатоцитах азитромицином.

Линкозамины ослабляют, а тетрациклин и хлорамфеникол усиливают эффективность азитромицина.

Цетиризин:

• у здоровых добровольцев, совместный прием в течение 5-дневиого курса лечения азитромицина с цетиризином 20 мг в устойчивом состоянии не приводил к фармакокинетическому взаимодействию и значительным изменениям QT интервала.

Аторвастатин:

• совместный прием аторвастатина (10 мг/сут) и азитромицина (500 мг/сут) не меняет концентраций плазмы аторвастатина (основываясь на анализе ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы).

Карбамазепин:

• в изучении фармакокинетического взаимрдействия у здоровых добровольцев, никакого значительного эффекта не наблюдалось на плазменных уровнях карбамазепина или его активного метаболита у больных, получавших азитромецин.

Флуконазол:

• совместный прием одной дозы 1200 мг азитромицина не изменял фармакокинетику одной дозы 800 мг флуконазола. Суммарное воздействие и T_1/2 азитромицина неизменялись в результате совместного приема флуконазола, однако наблюдалось незначительное снижение средней C_max (18%) азитромицина.

Индинавир:

• совместный прием одной дозы 1200 мг азитромицина неимеет статистически значимого эффекта на фармакокинетику индинавира принимаемого 800 мг три раза каждый день в течение 5 дней.

Мидазолам:

• у здоровых добровольцев совместное применение азитромицина 500 мг/сут в течение трех дней не приводило к клинически значимым изменениям в фармакокинетике и фармакодинамике единичной дозы 15 мг мидазолама.

Силденафил:

• у здоровых добровольцев мужчин небыло признаков воздействия азитромицина (500 мг ежедневно в течение 3 дней) на AUC и среднюю C_max силденафила или его главного циркулирующего метаболита.

Триметоприм/сульфаметаксозол:

• совместный прием триметоприма/сульфаметаксозола DS (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином 1200 мг на седьмой день не имел значимого эффекта на пиковые концентрации, на суммарное воздействие или выделение с мочой как триметоприма так и сульфаметаксозола, сывороточные концентрации азитромицина были аналогичны тем, которые наблюдались при других исследованиях.

Список Б. Препарат хранить в сухом, защищенном отсвета месте, притемпературе невыше 25°С.