Инструкция по применению БИВАЛОС^® (BIVALOS)

Препарат, влияющий на метаболизм костной ткани.

В исследованиях in vitro показано, что стронция ранелат стимулирует костную формацию в культуре костной ткани, а также репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает костную резорбцию за счет снижения дифференциации остеокластов и их резорбционной активности. В результате костный обмен перестраивается в пользу костной формации.

Активность стронция ранелата изучалась в рамках различных неклинических моделей. В частности, у здоровых крыс, стронция ранелат увеличивает трабекулярную костную массу, количество и толщину трабекул; все это приводит к усилению костной ткани.

Попадание стронция в костную ткань у получавших препарат животных и человека происходит в основном за счет адсорбции на поверхности костного кристалла, стронций лишь в небольшой степени заменяет кальций в кристалле апатита во вновь сформировавшейся кости. Стронция ранелат не изменяет характеристик костного кристалла. По результатам биопсий костей подвздошного гребня, которые были получены в ходе испытаний III фазы после лечения 2 г стронция ранелата в сутки продолжительностью до 60 дней, не наблюдалось ни неблагоприятного влияния на качество кости, ни минерализации.

Комбинированное действие распределения стронция в кости и повышенной радиационной абсорбции стронция в сравнении с кальцием, ведет к росту измерений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Имеющиеся данные указывают на то, что замеренное изменение МПКТ за 3 года лечения препаратом Бивалос^® в дозе 2 г/сут на 50% вызвано именно этими факторами. Это следует принимать во внимание при интерпретации изменений МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос^®. В исследованиях III фазы, в ходе которых была продемонстрирована эффективность лечения препаратом Бивалос^® в предупреждении переломов, замеренная средняя МПКТ при лечении Бивалосом увеличилась по сравнению с исходными показателями приблизительно на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год в районе шейки бедра; таким образом, за 3 года МПКТ увеличилась на 13-15% и 5-6% соответственно, в зависимости от исследования.

В исследованиях III фазы, при сравнении с плацебо, начиная с третьего месяца лечения и в течение 3 лет, наблюдалось повышение биохимических маркеров костной формации (костной специфической ЩФ и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа), а также снижение биохимических маркеров костной резорбции (взаимосвязанных С-телопептидов в сыворотке и N-телопептидов в моче).

Кроме фармакологического эффекта стронция ранелата, наблюдалось незначительное снижение концентраций кальция и паратироидного гормона в сыворотке, рост фосфорных концентраций в крови и общей активности ЩФ, при этом клинических последствий отмечено не было.

Клиническая эффективность

Остеопороз определяется как МПКТ позвоночника и/или бедренной кости на 2.5 СКО (среднее квадратичное отклонение) ниже этого значения у молодых здоровых взрослых. Остеопороз в постменопаузе сочетается с рядом факторов риска, среди которых низкая костная масса, низкая минеральная плотность костной ткани, раннее наступление менопаузы, курение, а также случаи остеопороза в семье. Клиническим последствием остеопороза являются переломы. Риск перелома увеличивается с увеличением количества факторов риска.

Лечение остеопороза в менопаузе

Программа оценки эффективности препарата Бивалос^® в предупреждении переломов включала два плацебо контролируемых исследования III фазы:

• исследование SOTI и исследование TROPOS. В исследовании SOTI участвовало 1649 женщин в постменопаузе (средний возраст 70 лет) с тяжелым остеопорозом (низкая МПКТ в поясничном отделе позвоночника и позвоночные переломы в прошлом). В исследовании TROPOS участвовала 5091 женщина в менопаузе с остеопорозом (низкая МПКТ на уровне шейки бедра и переломы в прошлом для более чем половины из них), их средний возраст составил 77 лет. В целом, для участия в исследованиях SOTI и TROPOS было набрано 1556 пациенток в возрасте 80 лет на момент включения (23.1% от изучаемой популяции). В дополнение к лечению (2 г стронция ранелата или плацебо в сутки) пациентки дополнительно принимали адаптированные дозы кальция и витамина D на всем протяжении обоих исследований.

В ходе исследования SOTI, которое длилось 3 года, препарат Бивалос^® снизил относительный риск нового позвоночного перелома на 41% (таблица 1). Уже начиная с первого года, был получен достоверный эффект. Похожие положительные результаты были получены с участием женщин, для которых исходным показателем являлось наличие нескольких переломов в прошлом. Относительный риск клинических позвоночных переломов (которые определяются как переломы, сопровождающиеся болями в позвоночнике и/или уменьшением роста как минимум на 1 см) снизился на 38%. Кроме этого, по сравнению с плацебо, Бивалос^® помог сократить число пациенток, у которых рост уменьшился не менее чем на 1 см. Оценка качества жизни с помощью особой шкалы QUALIOST, а также общая шкала восприятия общего состояния здоровья из вопросника SF-36 указывали на положительное действие препарата Бивалос^® по сравнению с плацебо.

Эффективность Бивалоса в снижении риска новых позвоночных переломов была подтверждена в ходе исследования TROPOS, в т.ч. для пациенток с остеопорозом, у которых, по исходным данным, не было нетравматических переломов.

Таблица 1. Доля пациентов с позвоночным переломом и снижение относительного риска

Сводный анализ SOTI и TROPOS показал, что у пациентов старше 80 лет на момент включения в исследование, Бивалос^® за 3 года снизил относительный риск наступления новых позвоночных переломов на 32% (наступление переломов у 19.1% при приеме стронция ранелата по сравнению с 26.5% при приеме плацебо).

По окончании лечения был проведен сводный анализ пациенток, участвовавших в исследованиях SOTI и TROPOS, у которых исходная МПКТ поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра соответствовала уровню остеопении, которые не перенесли переломов в прошлом, но имели как минимум один фактор риска перелома (n=176). У этих пациенток Бивалос^® снизил риск первого позвоночного перелома на 72% за 3 года (частота наступления позвоночного перелома составила 3.6% при приеме стронция ранелата по сравнению с 12% при приеме плацебо).

По окончании лечения был проведен анализ подгруппы пациенток из исследования TROPOS, которые представляли собой особый интерес с медицинской точки зрения и имели высокую степень риска перелома [риск определялся как Т-индекс МПКТ шейки бедра ≤ -3 СКО (диапазон изготовителя соответствует -2.4 СКО, если использовать NHANES III) и возраст ≥ 74 года (n=1977, т.е. 40% от популяции исследования TROPOS)]. В этой подгруппе, после 3 лет лечения Бивалос привел к снижению риска наступления перелома бедра на 36% по сравнению с группой плацебо (таблица 2).

Таблица 2. Доля пациенток с переломом бедра и снижение относительного риска у пациентов с МПКТ ≤-2.4 SD(NHANESIII) и в возрасте ≥ 74 лет

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится 2 атома стабильного стронция и 1 молекула ранеловой кислоты (органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства). Фармакокинетика стронция ранелата и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин в постменопаузе с остеопорозом, включая женщин пожилого возраста. Абсорбция, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Накопления ранеловой кислоты не происходит и признаки метаболизма у животных и человека отсутствуют.

Всасывание

После приема препарата внутрь в разовой дозе 2 г C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч. Абсолютная биодоступность стронция составляет 25% (в пределах от 19 до 27%). Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме препарата через 3 ч после еды. Учитывая относительно медленную абсорбцию стронция, не следует принимать пищу и препараты кальция как до, так и после применения препарата Бивалос^®. Пероральный прием витамина D не влияет на всасывание препарата.

Распределение

Равновесное состояние достигается через 2 недели терапии.

Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. V_d составляет около 1 л/кг. Измерения концентраций стронция при биопсии подвздошной кости у больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (до 60 мес), показывают, что концентрации стронция в костной ткани могут достигать плато примерно через 3 года терапии. Данных о кинетике выведения стронция из кости вне терапии нет.

Метаболизм

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

Выведение стронция зависит от времени и дозы. Эффективный T_1/2 стронция составляет примерно 60 ч. Стронций выводится почками и через кишечник. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 мл/мин (СV 22%), почечный клиренс - около 7 мл/мин (СV 28%).

Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Определяемый клиренс стронция не зависит от возраста.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-70 мл/мин) клиренс стронция уменьшается по мере того, как снижается КК (снижение примерно на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 до 70 мл/мин), что приводит к возрастанию концентрации стронция в плазме крови. В клинических исследованиях III фазы примерно у 85% больных КК составлял 30-70 мл/мин, и примерно у 6% - менее 30 мл/мин на момент включения в исследование, при этом средний КК составлял около 50 мл/мин. Таким образом, какой-либо коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных по фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) не имеется.

Данных по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью не имеется. Учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать отсутствие какого-либо неблагоприятного влияния стронция ранелата на функцию печени.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут. Рекомендуемая суточная доза составляет 2 г (1 саше).

В связи с учетом этиологии заболевания препарат Бивалос^® предназначен для длительного применения.

Абсорбция ранелата стронция снижается при приеме пищи, молока и производных продуктов, поэтому рекомендуется принимать Бивалос^® в перерыве между приемами пищи. Учитывая медленную абсорбцию, препарата рекомендуется принимать перед сном, желательно не ранее, чем через 2 ч после еды.

Пациенты, получающие Бивалос^®, должны принимать витамин D и кальцийсодержащие добавки, если их содержание в пище не соответствует принятой норме.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. Эффективность и безопасность Бивалоса были доказаны с участием женщин в широком возрастном спектре (до 100 лет на момент включения в исследование).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 30-70 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).

Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, какого-либо изменения дозы препарата у больных с печеночной недостаточностью не требуется.

Данные об эффективности и безопасности препарата у детей и подростков отсутствует, поэтому применение Бивалоса у этой категории пациентов не рекомендуется.

Способ применения

Препарат следует принимать только в виде суспензии, получаемой после размешивания гранул в стакане, содержащем не менее 30 мл воды (приблизительно 1/3 часть стакана). Несмотря на то, что была показана стабильность суспензии ранелата стронция в течение 24 ч после приготовления, готовую суспензию следует употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В целях изучения Бивалоса было проведено 5 клинических исследований, в которых приняло участие около 8000 человек. Изучение безопасности препарата при длительном приеме было проведено с участием женщин в постменопаузе с остеопорозом, которые в ходе исследований III фазы в течение разных периодов времени вплоть до 60 месяцев получали стронция ранелат в дозе 2 г/сут (n=3352) или плацебо (n=3317). Средний возраст составил 75 лет, 23% набранных пациенток были в возрасте от 80 до 100 лет.

Различий между группами лечения с точки зрения побочных явлений не было, независимо от возраста пациенток (моложе или старше 80 лет на момент включения в исследование).

Общая частота проявления нежелательных явлений при приеме стронция ранелата не отличалось от частоты их проявления при приеме плацебо, при этом нежелательные явления были, как правило, проходящими и нетяжелыми. Наиболее частыми были случаи тошноты и диареи, обычно они проявлялись в начале лечения, в дальнейшем - без существенных различий между двумя группами. В основном, прекращение лечения было связано с тошнотой (1.3% и 2.2% в группах плацебо и стронция ранелата соответственно).

В исследованиях III фазы частота наступления венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (в пересчете на год), по результатам наблюдений в течение 5 лет, у пациенток, принимавших стронция ранелат, составила приблизительно 0.7%, с относительным риском 1.4 (95% ДИ = [1; 2]) по сравнению с плацебо.

Во время клинических исследований и/или постмаркетингового применения стронция ранелата были отмечены следующие нежелательные реакции.

Побочные реакции, которые были определены как побочные явления и которые могут рассматриваться как явления, вызванные приемом стронция ранелата в исследованиях III фазы, приводятся ниже. Частота по сравнению с плацебо:

• очень часто (≥1/10);
• часто (≥1/100, <1/10);
• нечасто (>1/1000, <1/100);
• редко (>1/10 000, <1/1000);
• очень редко (<1/10 000).

^а - постмаркетинговые наблюдения.

^{b _-} мышечноскелетная фракция в > 3 раза превышает ВГН. В большинстве случаев эти значения спонтанно возвращались в норму без изменений лечения.

• венозная тромбоэмболия, включая тромбоз глубоких вен и легочную эмболию, в прошлом или в настоящий момент;
  — временная или постоянная иммобилизация, например, восстановление после хирургического вмешательства или продолжительный постельный режим;
  — повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Бивалос^® предназначен только для применения у женщин в постменопаузе.
Клинические данные по применению стронция ранелата при беременности отсутствуют. В случае ошибочного применения Бивалоса при беременности, прием следует лечение немедленно прекратить.
В экспериментальных исследованиях при введении ранелата стронция в высоких дозах был показан обратимый эффект на костную ткань у потомства крыс и кроликов, которые получали препарат в период вынашивания.
Физико-химические показатели указывают на то, что стронций выделяется с грудным молоком у человека. Препарат не назначают в период лактации (грудного вскармливания).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 30-70 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Нарушение функции почек

В связи с отсутствием данных по безопасности применения стронция ранелата в отношении костной ткани у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени препарат не рекомендуется назначать пациентам с КК менее 30 мл/мин. Пациентам с хронической почечной недостаточностью рекомендуется регулярно проводить обследование с целью оценки функции почек. Решение о дальнейшем лечении Бивалосом пациентов, у которых развивается тяжелая почечная недостаточность, должно приниматься в индивидуальном порядке.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

В ходе III фазы плацебо-контролируемых исследований лечение стронция ранелатом сопровождалось учащением в пересчете на год ВТЭ, включая эмболию легких. Причина этого пока неизвестна. Бивалос^® противопоказан пациентам с ВТЭ в анамнезе. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития ВТЭ.

При лечении Бивалосом пациентов в возрасте старше 80 лет с риском ВТЭ необходимость продолжения лечения препаратом должна быть пересмотрена.

Необходимо прекратить лечение Бивалосом как можно скорее при болезни или состоянии, приводящем к иммобилизации, также должны быть приняты соответствующие профилактические меры. Терапию не следует возобновлять до тех пор, пока пациент не вернется в исходное состояние полной подвижности. В случае проявления ВТЭ терапию Бивалосом следует прекратить.

Кожные реакции

Имеются сообщения о развитии угрожающих жизни кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь с системными симптомами (DRESS-синдром) на фоне приема препарата Бивалос^®.

Пациенты должны быть проинформированы об этих признаках и симптомах, кожные реакции необходимо тщательно отслеживать. Самый высокий риск проявления синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза приходится на первые недели начала терапии, и приблизительно на 3-6 неделю для DRESS-синдрома. Если присутствуют симптомы или признаки синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, прогрессирующая кожная сыпь часто с пузырями и поражением слизистых), или DRESS-синдрома (например, сыпь, жар, эозинофилия и системное поражение, в т.ч. аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия, интерстициальная болезнь легких), лечение препаратом Бивалос^® следует прекратить.

Лечение синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS-синдрома наиболее эффективно при ранней диагностике и немедленной отмене препарата, который вызывает эти состояния. Наилучший прогноз в этих ситуациях наблюдается при ранней отмене препарата. Исход DRESS-синдрома наиболее благоприятный в большинстве случаев после отмены Бивалоса и в случае необходимости - проведении терапии кортикостероидами. Процесс выздоровления может быть медленным, в некоторых случаях сообщалось о повторном развитии синдрома после прекращения терапии кортикостероидами.

Если на фоне терапии Бивалосом развивается синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS-синдром, Бивалос^® противопоказан для применения в будущем.

Лабораторные тесты

Стронций интерферирует с колориметрическими методами определения концентрации кальция в крови и моче. Поэтому в медицинской практике с целью обеспечения точной оценки концентраций кальция в крови и моче, следует использовать атомно-эмиссионую спектрометрию с индукционно-связанной плазмой или методы абсорбционной спектрометрии.

Вспомогательное вещество

Бивалос^® содержит источник фенилаланина, который может оказаться вреден для лиц с фенилкетонурией.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос^® у детей и подростков не изучалась. Не рекомендуется назначать препарат этой категории пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат не влияет или практически не влияет на способность к вождению автотранспорта и выполнению работы, требующей концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Доклинические данные безопасности

Доклинические стандартные исследования по безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала показали, что специфический риск для человека отсутствует.

Длительное пероральное применение стронция ранелата в высоких дозах у грызунов приводило к аномалиям костей и зубов, которые в основном проявлялись спонтанными переломами и замедленной минерализацией костей. Отмеченные эффекты развивались при концентрации стронция в костях в 2-3 раза выше, чем концентрация стронция в костях в клинической практике; изменения исчезали после прекращения терапии.

Исследования токсичности развития у крыс и кроликов выявили нарушения в костях и зубах у потомства (например, длинные изогнутые кости и волнообразные ребра). У крыс этот эффект был обратим через 8 недель после прекращения лечения.

Симптомы:

• в клинических исследованиях при изучении длительного применения Бивалоса в суточной дозе 4 г в течение 25 дней в группе женщин с остеопророзом в постменопаузе показана хорошая переносимость препарата. Однократный прием препарата в высоких дозах до 11 г у здоровых молодых мужчин-добровольцев не сопровождался развитием каких-либо специфических симптомов.

В отношении случаев передозировок препарата в ходе клинических исследований (до 4 г/сут при максимальной продолжительности 147 сут) каких-либо клинически значимых побочных реакций не отмечалось.

Лечение:

• с целью уменьшения абсорбции активного вещества из ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов. В случае выраженной передозировки (превышении рекомендуемой дозы) необходимо вызвать искусственную рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70% (между приемами Бивалоса и указанных веществ следует соблюдать интервал не менее 2 ч).

Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что применение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема Бивалоса, так и одновременно с приемом Бивалоса, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (AUC уменьшается на 20-25%), в то время как при приеме антацидного препарата через 2 ч после приема Бивалоса уровень абсорбции практически не изменяется. Таким образом, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее, чем через 2 ч после приема Бивалоса. Однако на практике данная схема приема лекарств не является удобной, поскольку препарат Бивалос^® рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим допускается одновременный прием антацидных препаратов и препарата Бивалос^®.

Вещества, содержащие двухвалентные катионы, образуют в ЖКТ комплексные соединения с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового ряда, что приводит к снижению их абсорбции. Поэтому следует избегать одновременного приема ранелата стронция с лекарственными препаратами подобного типа. С целью предотвращения подобного взаимодействия при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение препаратом Бивалос^® следует приостановить.

При комбинированном назначении с витамином D каких-либо видов взаимодействия установлено не было.

В ходе клинических исследований в целевой популяции больных не обнаружено признаков клинического взаимодействия или релевантного роста концентрации стронция в крови при сочетании Бивалоса с наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами. Среди этих препаратов были изучены:

• НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (такие как парацетамол), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, ингибиторы протонового насоса, диуретики, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты и другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, селективные бета₂-адреномиметики, пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, статины, фибраты и производные бензодиазепинового ряда.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Ле Лаборатуар СЕРВЬЕ, представительство, (Франция)

Представительство в Республике Беларусь
Les Laboratoires Servier Belarus

220030 Минск, ул. Мясникова 70, комн. 303
Тел.: (375-17) 306-54-55
Факс: (375-17) 306-54-50