Инструкция по применению БРАВАДИН^® (BRAVADIN^®)

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусового узла, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию синусового узла и регулирующего ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки глаза на яркие световые стимулы. В провоцирующих условиях (резкое изменение яркости освещения) происходит частичное ингибирование ивабрадином Ih-каналов, которое вызывает преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (фотопсия) (см. раздел «Побочное действие»).

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является дозозависимое урежение ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы ивабрадина проводился при постепенном увеличении дозы до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато", когда не происходит нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы, что снижает риск развития тяжелой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел «Побочное действие»).

В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет около 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. Это приводит к снижению нагрузки на миокард в связи с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (отсутствие отрицательного инотропного действия) либо желудочковую реполяризацию:

- в электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым путям, а также на скорректированный интервал QT;

- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) от 30 до 45%)) ивабрадин не оказывал негативного влияния на ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность

Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина изучалось в ходе пяти двойных слепых рандомизированных испытаний (три в сравнении с плацебо и по одному в сравнении с атенололом и амлодипином). Всего в этих испытания принимали участие 4 111 пациентов, страдающих стабильной стенокардией, 2 617 из них получали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в день показал эффективность, судя по параметрам проведенных тестов с физической нагрузкой, которая проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения. Также подтвердилась эффективность дозы 7.5 мг при приеме два раза в день. В частности, в сравнительном исследовании с использованием препарата сравнения атенолол было установлено дополнительное преимущество перед дозой 5 мг два раза в день: при самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивалась приблизительно на минуту после одного месяца приема дозы 5 мг два раза в день, последующее увеличение продолжительности почти на 25 секунд происходило после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7.5 мг два раза в день. В ходе этого исследования противоангинальные и противоишемические преимущества ивабрадина подтвердились на пациентах в возрасте 65 лет и старше. Эффективность доз 5 мг и 7.5 мг два раза в сутки наблюдалась во время всех исследований с тестированием с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на мм). Эта эффективность сопровождалась снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме ивабрадина два раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, при приеме ивабрадина в комбинации с атенололом 50 мг один раз в день, было продемонстрировано его дополнительное действие на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после приема внутрь).

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 725 пациентов не было выявлено дополнительной эффективности ивабрадина по сравнению с амлодипином при самой низкой активности препарата (12 часов после перорального приема дозы), при этом дополнительная эффективность была показана при пиковой активности препарата (через 34 часа после перорального приема дозы).

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 1277 пациентов ивабрадин демонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в ответе на лечение (определяемую как снижение, по крайней мере, 3-х приступов стенокардии в неделю и/или увеличение времени депрессии ST сегмента на 1 мм, по крайней мере, на 60 с в течение тредмил-теста) на фоне приема амлодипина 5 мг/сут или нифедипина GITS 30 мг/сут (через 12 часов приема ивабрадина внутрь) после 6 недельного периода лечения (ОR=l.3, 95% ДИ (1.0 – 1.7) p=0.012). Ивабрадин не показал дополнительной эффективности на вторичные конечные точки ЕЕТ параметров в течение всего периода действия препарата, в то время как на пике (3-4 часа после приема ивабрадина внутрь) была продемонстрирована дополнительная эффективность.

В ходе исследований эффективности ивабрадин полностью сохранял свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической неэффективности во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдалось. Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина было вызвано дозозависимым снижением ЧСС и значимым уменьшением двойного произведения (частота сердечных сокращений, умноженная на систолическое артериальное давление) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние препарата на артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов было ничтожно малым и не являлось клинически значимым.

Продолжительное снижение частоты сердечных сокращений было показано у пациентов, которые получали ивабрадин в течение не менее года (п = 713). Влияния на метаболизм глюкозы или жиров не наблюдалось.

Противоангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина сохранялась у пациентов с диабетом (п = 457), профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности всей популяции.

Было проведено крупное исследование BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов с коронарной болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40%), получавших оптимальную исходную терапию, включавшую бета-блокаторы у 86.9% пациентов. Основным критерием эффективности было сочетание сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нового случая или усугубления сердечной недостаточности. Исследование не показало разницы в достижении первичного комбинированного критерия в группе ивабрадина и в группе плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.00 при р=0.945).

При апостериорном анализе подгруппы пациентов с симптомами стенокардии при рандомизации (n=1507) не было получено сигналов по безопасности касательно сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (ивабрадин 12.0% по сравнению с плацебо 15.5%, р=0.05).

Крупное исследование SIGNIFY было проведено с участием 19102 пациентов с болезнью коронарных артерий и без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40%), получавших оптимальную базовую терапию. Терапевтическая схема с применением более чем утвержденного режима дозирования (начальная доза 7.5 мг дважды в день (5 мг дважды в день, если возраст >75 лет) и титрация до 10 мг дважды в день). Основным критерием эффективности была комбинация кардиоваскулярной смертности и нефатального инфаркта миокарда. Исследование не показало различий в первичной комбинированной конечной точке (РСЕ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.08, р=0.197). О брадикардии сообщалось у 17.994 пациентов в группе ивабрадина (у 2.1% - в группе плацебо). 7.1% пациентов в исследовании получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы СУР ЗА4.

Небольшое статистически значимое увеличение РСЕ было обнаружено в заранее определенной подгруппе пациентов со стенокардией класса II или выше по CCS исходно (n=12049) (ежегодная частота 3.4% против 2.9%, относительный риск ивабрадин/плацебо 1.18, р=0.018), но не в подгруппе общей стенокардии с классом > I (n=14286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.11, р=0.110).

Использование в исследовании дозы выше одобренной не полностью объясняет эти результаты.

Исследование SHIFT было большим мультицентровым, международным, рандомизированным двойным слепым плацебо контролируемым исследованием с участием 6505 взрослых пациентов со стабильной ХСН (в течение > 4 недель), с сердечной недостаточностью класса II-IV по классификации NYHA, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ <З5%) и с частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов/мин.
Пациенты получали стандартное лечение, включая бета-блокаторы (89%), ингибиторы АПФ и/или ангиотензин II антагонисты (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые агенты (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лечение 7.5 мг дважды в день. Средняя последующая продолжительность лечения составляла 22.9 месяцев. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением количества сердечных сокращений в среднем на 15 ударов/мин от базового значения 80 ударов/мин. Разница в сердечных сокращениях между ивабрадином и плацебо составила 10.8 уд/мин на 28 день, 9.8 уд/мин на 12 месяц и 8.3 уд/мин на 24 месяц.

Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение риска на 18% по отношению к первичной комбинированной точке сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0.82, 95% ДИ (0.75;0.90) - р < 0.0001), что было очевидно после 3-х месяцев лечения от начала терапии. Снижение абсолютного риска составило 4.2%. Результат первичной конечной точки в основном был зависим от конечной точки сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (абсолютный риск снизился на 4.7%) и смертности от сердечной недостаточности (абсолютный риск снизился на 1.1%).

Влияние лечения на первичную комбинированную конечную точку, её составляющие и вторичные конечные точки

Снижение в первичной точке наблюдалось одинаково, независимо от пола, NYHA класса, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности, наличия диабета или гипертензии в анамнезе.

В подгруппе пациентов с ЧСС >75 уд/мин (n=4150) наблюдалось большее снижение в первичной комбинированной точке на 24% (относительный риск: 0.76, 95% ДИ [0.68; 0.85] – р <0.0001), и в других вторичных точках, включая смертность по всем причинам (относительный риск: 0.83, 95% ДИ [0.72; 0.96] – р = 0.0109) и СС смерть (относительный риск: 0.83, 95% ДИ [0.71; 0.97] – р = 0.0166). В этой подгруппе пациентов профиль безопасности ивабрадина был в соответствии с данным профилем в других популяциях.
Наблюдалось значительное улучшение по первичной комбинированной конечной точке во всех группах пациентов, получающих бета-блокаторы (относительный риск: 0.85, 95% ДИ [0.76; 0.94]), В подгруппе пациентов с ЧСС>75 уд/мин и на рекомендуемых целевых дозах бетаблокаторов не наблюдалось статистически значимой пользы на первичную конечную точку (относительный риск: 0.97, 95% ДИ [0.74; 1.28]) и на другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию из-за ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0.79, 95% ДИ [0.56; 1.10]) или смерть от сердечной недостаточности (относительный риск: 0.69, 95% ДИ [0.31; 1.53]).
Наблюдалось значительное улучшение класса NYHA в последнем значении, у 887 (28%) пациентов на ивабрадине было улучшение по сравнению с 776 (24%) пациентами, принимавших плацебо (р=0.001).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов были проведены специфические офтальмологические исследования, с целью задокументировать функцию систем колбочек и палочек, а также афферентных зрительных путей (т.е. электроретинограмма, статическое и кинетическое зрительные поля, цветовосприятие, острота зрения). У пациентов, принимающих ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии более 3 лет, ивабрадин не показал ретинальной токсичности.

Педиатрическая популяция

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено на 116 пациентах педиатрической популяции с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) (из них 17 в возрасте 6-12 месяцев, 36 — 1-3 года и 63 — 3-18 лет) при оптимальном предварительном лечении. 74 пациента получали ивабрадин (соотношение 2:1). Начальная доза составляла 0.02 мг/кг два раза в день в возрастной подгруппе 6-12 месяцев, 0.05 мг/кг два раза в день в возрастной подгруппе 1-3 года и 3-18 лет менее 40 кг, а также 2,5 мг два раза в день в возрастной подгруппе 3-18 лет и > 40 кг. Доза была адаптирована в зависимости от терапевтического ответа с максимальными дозами 0.2 мг/кг два раза в день, 0.3 мг/кг два раза в день и 15 мг два раза в день, соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли перорально в жидкой лекарственной форме или таблетках два раза в день.

Отсутствие фармакокинетической разницы между двумя формами было показано в открытом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном с оценкой двух периодов у 24 взрослых здоровых добровольцев.

В течение периода титрования в срок от 2 до 8 недели достигнуто снижение частоты сердечных сокращений на 20% без брадикардии у 69.9% пациентов в группе ивабрадина, по сравнению с 12.2% в группе плацебо (Отношение рисков: Е = 17.24; ДИ 95% ДИ [5.91; 50.30]).

Средние дозы ивабрадина, позволяющие достичь урежения сердечного ритма на 20%, составили 0.13 ± 0.04 мг/кг два раза в день, 0.10 ± 0.04 мг/кг два раза в день и 4.1 ± 2.2 мг два раза в день для возрастных субпопуляций 1-3 года, 3-18 лет с массой тела менее 40 кг, 3-18 лет и с массой тела > 40 кг, соответственно.

Через 12 месяцев наблюдения средняя фракция выброса левого желудочка возросла с 31.8% до 45.3=% в группе ивабрадина по сравнению с динамикой с 35.4% до 42.3% в группе плацебо. Наблюдалось улучшение класса NYHA у 37.7% пациентов в группе ивабрадина по сравнению с 25.094 пациентов в группе плацебо. Различия не были статистически значимыми.

Профиль безопасности в течение одного года наблюдения был аналогичен описанному у взрослых пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Долгосрочные эффекты ивабрадина на рост, половое созревание и общее развитие, а также долгосрочная эффективность терапии ивабрадином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не были изучены.

Европейское Медицинское Агентство отклонило обязательную подачу результатов исследований эталонного препарата, содержащего ивабрадин, при лечении стенокардии во всех субпопуляциях педиатрических популяций.

Европейское Медицинское Агентство отклонило обязательную подачу результатов исследований эталонного препарата, содержащего ивабрадин, при лечении хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев.

При попадании в организм ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (>l0 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, не демонстрирующим биологического преобразования в исследованиях in vivo. N-десметилированное производное ивабрадина является основным активным метаболитом.

Всасывание и биодоступность

Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь натощак с достижением C_max в плазме крови приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 40% и обусловлена эффектом «первичного прохождения» через печень.

Прием пищи увеличивает время абсорбции ивабрадина приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови с 20 до 30 %. Рекомендуется принимать таблетки во время приема пищи с целью понижения вариабельности концентрации (см. раздел «Режим дозирования»).

Распределение

Ивабрадин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 70%, объем распределения у пациентов в равновесном состоянии составляет около 100 л. C_max ивабрадина в плазме крови после длительного применения внутрь дозы 5 мг два раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (КВ)=29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (КВ=38 %).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени подвергается метаболизму в печени и кишечнике путем окисления с помощью цитохрома Р450 ЗА4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982) с концентрацией около 40 % по отношению к концентрации исходного вещества. Метаболизм данного активного метаболита также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин имеет низкую степень сродства к изоферменту CYP3A4, не демонстрирует клинически значимой индукции или ингибирования изофермента CYP3A4, поэтому изменение метаболизма или концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови под действием ивабрадина является маловероятным. Наоборот, сильные ингибиторы и индукторы цитохрома Р450 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Выведение

Период полувыведения (T_1/2) ивабрадина составляет, в среднем, 2 часа (70-75% по отношению к площади под кривой «концентрация/время» (AUC) в плазме крови), эффективный T_1/2 - 11 часов. Общий клиренс составляет около 400 мл/мин, почечный клиренс - около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через кишечник и почками. Около 4% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде почками.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0.5-24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и C_max) существенно не отличаются у пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел «Режим дозирования»).

Нарушение функции почек

Изменение кинетики ивабрадина у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15-60 мл/мин) минимально, так как лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Режим дозирования»).

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют (см. разделы «Режим дозирования» и «Противопоказания»).

Дети

Фармакокинетический профиль ивабрадина у детей с хронической сердечной недостаточностью в возрасте 6 мес – 18 лет такой же, как у взрослых, когда схема титрования основывается на возрасте и весе.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи фармакодинамических и фармакокинетических параметров (ФД/ФК) показал уменьшение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S 18982 при приеме в дозах 15 - 20 мг два раза в сутки. При более высоких дозах препарата урежение сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»). Взаимосвязь параметров ФД/ФК ивабрадина у педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью похожа на взаимосвязь параметров ФД/ФК, описанных у взрослых.

Данные доклинической безопасности

Согласно доклиническим данным, основанным на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, потенциала генотоксичности и канцерогенности, специфический риск для человека отсутствует. Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не выявили влияния ивабрадина на фертильность самцов и самок крыс. Когда во время вынашивания в период органогенеза животные получали препарат в дозах, близких к терапевтическим, это приводило к более частому развитию дефектов сердца у плода крыс и небольшому количеству случаев развития плодов с эктродактилией у кроликов.

Когда собаки получали ивабрадин (в дозах 2.7 или 24 мг/кг/день) в течение одного года, у них наблюдались обратимые изменения функции сетчатки, которые, однако, не сопровождались нарушениями зрительных структур. Эти данные совпадают с фармакологическим эффектом ивабрадина, что связано с его взаимодействием с гиперполяризированными токами Ih в сетчатке, которые по своим характеристикам во многом сходны с током водителя сердечного ритма If.

Другие долгосрочные исследования повторного применения и исследования канцерогенности не выявили никаких клинически релевантных изменений.

Оценка риска для окружающей среды

Оценка риска ивабрадина для окружающей среды проводилась в соответствии с Европейскими руководящими указаниями.

Результаты этих оценок говорят об отсутствии риска ивабрадина для окружающей среды и о том, что ивабрадин не представляет собой угрозы для окружающей среды.

Стабильная стенокардия

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин:

• взрослым пациентам при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-блокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Хроническая сердечная недостаточность

• лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) NYHA II-IV класса с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд/мин, в комбинации со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, или при противопоказаниях или непереносимости бета-блокаторов.

Принимают внутрь, 2 раза/сут (утром и вечером) во время приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Стабильная стенокардия

Решение о начале лечения или изменении дозы рекомендовано принимать при наличии возможности мониторирования ЧСС, ЭКГ или в условиях 24-часового амбулаторного наблюдения.

У пациентов в возрасте младше 75 лет рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза/сут. Если после 3-4 недель лечения сохраняются симптомы заболевания, начальные дозы 2.5 мг или 5 мг 2 раза/сут хорошо переносятся, а ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин, то доза может быть увеличена. Поддерживающая доза не должна превышать 7.5 мг 2 раза/сут.

Если после 3 месяцев лечения у пациента сохраняются симптомы, связанные со стенокардией, то прием препарата рекомендуется прекратить. Также необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения в случае незначительного уменьшения симптомов и отсутствия клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев лечения.

Если во время применения препарата Бравадин^® ЧСС в покое уменьшается до менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), то дозу препарата необходимо уменьшить до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут.

После снижения дозы необходимо контролировать частоту сердечных сокращений (см. раздел «Особые указания»).

Если при снижении дозы препарата Бравадин^® ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то лечение следует прекратить.

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение может быть начато только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы лечащий врач имел опыт ведения таких пациентов.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза/сут.

Через 2 недели терапии доза может быть увеличена до 7.5 мг 2 раза/сут, если ЧСС стабильно выше 60 уд./мин, или уменьшена до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут, если ЧСС стабильно менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД).

Если значение ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Бравадин^® в дозе 5 мг 2 раза/сут.

Если во время применения препарата Бравадин^® ЧСС в покое урежается менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией, для пациентов, получающих Бравадин^® в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, дозу препарата следует уменьшить.

Если у пациентов, получающих Бравадин^® в дозе 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС стабильно более 60 уд./мин, доза препарата Бравадин^® может быть увеличена.

Если ЧСС в покое не превышает 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, терапию препаратом Бравадин^® следует прекратить (см. раздел «Особые указания»).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и старше лечение следует начинать с более низкой дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем доза может быть увеличена.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек (КК более 15 мл/мин) коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

В связи с недостаточностью клинических данных Бравадин^® следует применять с осторожностью у пациентов с КК менее 15 мл/мин.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности применение ивабрадина противопоказано, т.к. исследований с участием этой популяции не проводилось, но не исключено увеличение системного воздействия (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность ивабрадина при лечении хронической сердечной недостаточности у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Доступные данные представлены в разделах «Фармакологическое действие» и «Фармакокинетика», но рекомендации по режиму дозирования не могут сделаны.

Были проведены клинические исследования ивабрадина с участием около 45 000 человек. Наиболее частые побочные эффекты препарата, изменение световосприятия (фотопсия) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с его механизмом действия.

Следующие нежелательные эффекты наблюдались во время проведения клинических испытаний, были классифицированы по следующей частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

*Частота рассчитана на основе спонтанных сообщений для побочных реакций, полученных в ходе клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Изменение световосприятия (фотопсия) отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Фотопсию можно описать как ореол, разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные яркие огни или множественность изображения. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. В основном, фотопсия появлялась в первые 2 месяца терапии с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Фотопсия прекращалась на фоне продолжения терапии (77.5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от терапии.

Брадикардия отмечалась у 3.3% пациентов, особенно в первые 2-3 месяца терапии, у 0.5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС менее или равной 40 уд./мин.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, принимавших ивабрадин, и у 3.8% - принимавших плацебо. В совокупном анализе группы двойных слепых контролируемых исследований фаз II / III продолжительностью не менее 3 месяцев, включавших более 40 000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4.86% пациентов, принимавших ивабрадин, и у 4.08% - в контрольной группе, что соответствует степени риска 1.26, 95% ДИ [1.15-1.39].

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

• повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин до начала лечения;
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (90/50 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• синдром слабости синусового узла (СССУ);
• синоатриальная блокада;
• AV-блокада III степени;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
• нестабильная стенокардия;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и обладают свойствами снижения ЧСС (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• женщины репродуктивного возраста, не использующие надежные методы контрацепции (см. раздел «Беременность и лактация»).

Беременность

Данные о применении препарата беременными женщинами ограничены или отсутствуют.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности и тератогенного действия (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Потенциальный риск при применении человеком не известен, поэтому прием ивабрадина во время беременности противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Период лактации

Исследования на животных показывают, что ивабрадин выделяется в молоко, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны принимать надежные контрацептивные меры во время приема препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Репродуктивная функция

В исследованиях у крыс обоего пола влияния на репродуктивную функцию выявлено не было (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Коррекции дозы не требуется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Бравадин^® у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностьюприменение препарата Бравадин^® противопоказано.

Пациентам с нарушением функции почек (КК более 15 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

В связи с недостаточностью клинических данных Бравадин^® следует применять с осторожностью у пациентов с КК менее 15 мл/мин.

Пациентам в возрасте 75 лет и старше лечение следует начинать с более низкой дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем доза может быть увеличена.

Безопасность и эффективность ивабрадина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Недостаточная эффективность с точки зрения клинического результата у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку не оказывает положительного эффекта на сердечно-сосудистые исходы (например, инфаркт миокарда или смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Контроль ЧСС

Принимая во внимание значительные колебания ЧСС во времени, перед началом лечения или титрованием дозы рекомендуется контролировать ЧСС, ЭКГ или установить 24-часовое амбулаторное наблюдение. Данные меры предосторожности относятся также к пациентам с низкой ЧСС, особенно, ниже 50 уд./мин, или после снижения дозы препарата (см. раздел «Режим дозирования»).

Нарушения сердечного ритма

Ивабрадин неэффективен при лечении или для профилактики аритмии, его эффективность снижается при возникновении тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Применение препарата не рекомендуется у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия) или другими видами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

При применении ивабрадина риск развития фибрилляции предсердия повышен (см. раздел «Побочное действие»). Фибрилляция предсердий была более частой у пациентов, совместно принимающих амиодарон и сильные антиаритмические препараты I класса. Рекомендуется проводить регулярное клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальная или постоянная форма), включающее исследование ЭКГ при наличии клинических показаний (например, ухудшение течения стенокардии, ощущение сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма).

Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а также предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае их появления.

При выявлении фибрилляции предсердий на фоне лечения следует оценить соотношение польза/риск для его продолжения.

Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

АV-блокада II степени

Применение ивабрадина не рекомендуется у пациентов с AV-блокадой II степени.

Применение у пациентов с брадикардией

Применение ивабрадина противопоказано пациентам с ЧСС менее 70 уд./мин в состоянии покоя до начала терапии (см. раздел «Противопоказания»).

Если при применении препарата Бравадин^® ЧСС в покое урежается менее 50 уд./мин и сохраняется на этом уровне, или у пациента отмечаются симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, терапию препаратом Бравадин^® следует прекратить (см. раздел «Режим дозирования»).

Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов

Одновременное применение ивабрадина и блокаторов кальциевых каналов, снижающих ЧСС (верапамил, дилтиазем), не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственное взаимодействие»). При одновременном применении ивабрадина с нитратами или блокаторами кальциевых каналов, производными дигидропиридина (амлодипин), изменения профиля безопасности проводимой терапии не отмечалось. Не установлено, что одновременное применение с блокаторами кальциевых каналов, производными дигидропиридина, повышает эффективность ивабрадина (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Хроническая сердечная недостаточность

Возможность применения ивабрадина рассматривается только у пациентов со стабильным течением ХСН. При применении ивабрадина у пациентов с ХСН IV функционального класса по классификации NYHA следует соблюдать осторожность в связи с ограниченным количеством данных по применению у этой группы пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется применение ивабрадина сразу после перенесенного инсульта ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности в данный период.

Зрительная функция

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия на сетчатку, однако влияние ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на данный момент неизвестно. При возникновении каких-либо нарушений зрительного восприятия, не описанных выше, применение ивабрадина следует прекратить. При применении ивабрадина у пациентов с пигментной дегенерацией сетчатки следует соблюдать осторожность.

Меры предосторожности при приеме

Артериальная гипотензия

Ивабрадин следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией (недостаточное количество клинических данных).

Ивабрадин противопоказан у пациентов с тяжелой артериальной гипотензией (АД <90/50 мм рт.ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - нарушения сердечного ритма

Не доказано увеличение риска развития тяжелой брадикардии на фоне применения препарата Бравадин^® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, в связи с отсутствием достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, применение препарата следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Следует избегать назначения ивабрадина пациентам с врожденным синдромом удлинённого интервала QT или принимающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). При необходимости одновременного применения требуется строгий контроль работы сердца.

Снижение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усугубить удлинение интервала QT и спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии

В клиническом исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7.1%), в сравнении с группой плацебо (6.1%). Такие случаи встречались особенно часто непосредственно после изменения гипотензивной терапии, носили временный характер и не влияли на эффективность терапии ивабрадином. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с ХСН, принимающих ивабрадин, следует контролировать АД через определенные интервалы времени (см. раздел «Побочное действие»).

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Бравадин^® содержит лактозу, поэтому препарат противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Было проведено специальное исследование с участием здоровых добровольцев с целью оценить возможное влияние на способность управлять автомобилем. Доказательств влияния ивабрадина на способность управлять автомобилем получено не было. Однако в пострегистрационном периоде были сообщения о влиянии на способность к вождению из-за нарушения световосприятия. Ивабрадин может вызывать временное изменение световосприятия, преимущественно в виде фотопсии (см. раздел «Побочное действие»), что должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или при работе с механизмами, в ситуациях при резком изменении интенсивности света, особенно при вождении автомобиля в ночное время.

Ивабрадин не оказывает влияния на способность управления механизмами.

Симптомы: возможна тяжелая и продолжительная брадикардия (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение: при тяжелой брадикардии проводится симптоматическое лечение в условиях специализированных отделений стационара. В случае сочетания брадикардии с нарушением показателей гемодинамики необходимо в/в введение бета-адреномиметиков (изопреналин). При необходимости может быть назначена временная электрокардиостимуляция.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение не рекомендуется

Препараты, удлиняющие интервал QT:

- антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);

- препараты, удлиняющие интервал QT, не предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется тщательный контроль ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение, требующее осторожности

Некалийсберегающие диуретики (тиазидные и «петлевые»): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Применение ивабрадина может вызывать брадикардию, тогда как сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденным, так и вызванным применением лекарственных средств.

Фармакокинетическое взаимодействие

Цитохром P450 3A4 (изофермент CYP3A4)

Ивабрадин подвергается метаболизму в печени с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Не воздействует на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может вызывать риск развития тяжелой брадикардии (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение противопоказано

Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (1 г 2 раза/сут) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что одновременное применение ивабрадина с препаратами, уменьшающими ЧСС (дилтиазем или верапамил), сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение ивабрадина и перечисленных препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендуется

При одновременном применении с грейпфрутовым соком отмечалось повышение концентрации ивабрадина в плазме крови в 2 раза. Во время применения ивабрадина употребление грейпфрутового сока не рекомендуется.

Одновременное применение, требующее осторожности

Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) возможно, если ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и препараты, содержащие зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови и активность ивабрадина и потребовать подбора его дозы. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза/сут и лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный, уменьшает AUC ивабрадина в 2 раза. Поэтому применение препаратов, содержащих зверобой продырявленный, во время терапии ивабрадином следует ограничить.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Специальные исследования лекарственного взаимодействия подтвердили отсутствие клинически значимого влияния перечисленных далее препаратов на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина: ингибиторы протоновой помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В опорных клинических испытаниях III фазы отсутствовали ограничения по приему следующих препаратов, которые, поэтому, применялись в комбинации с ивабрадином в обычном порядке без изменения профиля безопасности проводимой терапии: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, гипогликемические средства для приема внутрь, ацетилсалициловая кислота и другие антиагрегантные средства.

Дети

Исследования проводились только с участием взрослых.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Нет особых требований к утилизации. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

КРКА д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО «KRKA, d.d., Novo mesto» (Словения) в Беларуси

220114 Минск, ул. Филимонова 25Г, оф. 315, 3 этаж
Тел/факс: (375-740) 740-92-30

E-mail: info.by@krka.biz