Инструкция по применению КАДУЭТ (CADUET)

Комбинированный препарат, применяемый для лечения сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии).

Механизм действия препарата обусловлен действием входящих в его состав компонентов: амлодипин - производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов, а аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Амлодипин ингибирует ток кальция через мембраны в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты. Аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, которая катализирует превращение 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин (Хс).

Клинические исследования у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и дислипидемией

В двойном, слепом, плацебо-контролируемом исследовании RESPOND, включавшем 1660 пациентов с сочетанием АГ и дислипидемии, проводилось сравнение комбинированного препарата, содержащего амлодипин и аторвастатин в различных дозах (5+10, 10+10, 5+20, 10+20, 5+40, 10+40, 5+80 или 10+80 мг соответственно, 1 раз/сут) с монотерапией амлодипином (5 или 10 мг) и монотерапией аторвастатином (10, 20, 40 или 80 мг) или плацебо. Помимо АГ и дислипидемии 15% пациентов страдали сахарным диабетом, 22% являлись курильщиками, а у 14% имелся отягощенный наследственный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям. Через 8 недель терапия комбинированным препаратом во всех 8 дозах привела к статистически значимому и дозозависимому снижению систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) и уровня Хс-ЛПНП по сравнению с плацебо. По влиянию на САД и ДАД или уровень ХС-ЛПНП комбинированный препарат существенно не отличался от монотерапии амлодипином и аторвастатином.

Антигипертензивная и гиполипидемическая эффективность

Влияние комбинированного лечения на САД (амлодипин - АМЛ, аторвастатин - АТО)

Влияние комбинированного лечения на ДАД

Влияние комбинированного лечения на уровень Хс-ЛПНП (динамика в %)

В открытом исследовании GEMINI 1220 пациентов с сочетанием АГ и дислипидемии получали амлодипин/аторвастатин в течение 14 недель. В исследование включались пациенты с неконтролируемой АГ (получавшие и неполучавшие гипотензивные средства; пациенты могли продолжить прием других гипотензивных препаратов, помимо БМКК, в течение 14-недельного периода титрования дозы) и нормальным или повышенным уровнем Хс-ЛПНП. У всех пациентов были повышены АД или уровень Хс-ЛПНП, а у 62% - оба показателя. Лечение амлодипином/аторвастатином привело к снижению САД и ДАД в среднем на 17.1 и 9.6 мм рт.ст. соответственно и уровня Хс-ЛПНП в среднем на 32.7%. Контроля АД и уровня Хс-ЛПНП удалось добиться у 58% пациентов (критериями контроля АД и Хс-ЛПНП считали менее 140/90 мм рт.ст. и менее 160 мг/дл у пациентов с сочетанием АГ и дислипидемии; менее 140/90 мм рт.ст. и менее 130 мг/дл у пациентов с сочетанием АГ и дислипидемии и еще одним сердечно-сосудистым фактором риска, но без ИБС или сахарного диабета; менее 130/85 мм рт.ст. и менее 100 мг/дл у пациентов с сочетанием АГ и дислипидемии, а также ИБС, сахарного диабета и других заболеваний, обусловленных атеросклерозом). Только у 13% пациентов в этом исследовании лечение АГ и дислипидемии было начато с амлодипина/аторвастатина, в то время как у 56% пациентов с АГ амлодипин был добавлен к терапии, включая пациентов, которым для терапии дислипидемии был сначала назначен аторвастатин (20%), замена на аторвастатин произошла ранее (18%), или которые до этого принимали другой статин (18%). Было показано, что снижения АД и уровня Хс-ЛПНП удалось добиться у 65% пациентов, которые получали амлодипин/аторвастатин на начальном этапе терапии с целью лечения АГ и дислипидемии, и 55-64% пациентов, которым был добавлен амлодипин с целью коррекции АД (55% пациентов, получавших другие гиполипидемические средства помимо аторвастатина, 58% пациентов, получавших аторвастатин до исследования, и 64% пациентов, которые не принимали гиполипидемические препараты).

Фармакодинамика амлодипина

Амлодипин представляет собой ингибитор поступления ионов кальция (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция); блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкомышечные клетки сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию следующими двумя путями:

1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку), на преодоление которой затрачивается работа сердца. Так как ЧСС не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности в кислороде.

2. Механизм действия амлодипина вероятно также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Эта дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением.

У пациентов с АГ разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотонию.

У больных стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает время выполнения физической нагрузки, задерживает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) во время ее выполнения, снижает частоту приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает отрицательного влияния на обмен веществ и липидный профиль плазмы крови, поэтому он может применяться для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение у пациентов с ИБС

Влияние амлодипина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, прогрессирование коронарного атеросклероза и течение атеросклероза сонных артерий изучались в проспективном рандомизированном исследовании сосудистых эффектов Норваска (Prospective Randomized evaluation of the Vascular Effects of NORVASC-PREVENT). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании в течение 3 лет наблюдали 825 больных с ангиографичееки подтвержденным коронарным атеросклерозом. В исследование включали больных, перенесших инфаркт миокарда (45%), чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ТЛП) (42%) или страдавших стенокардией (69%). Тяжесть ИБС варьировала от поражения одного сосуда (45% больных) до стеноза 3 и более артерий (21%). Из исследования исключали больных с неконтролируемой гипертонией (диастолическое АД > 95 мм рт.ст.). Наличие основных сердечнососудистых эпизодов подтверждалось слепым методом комитетом по конечным точкам. Несмотря на то, что частота прогрессирования коронарного атеросклероза не изменилась, амлодипин предупреждал прогрессирующее утолщение интимы-медии сонных артерий. У больных, получавших амлодипин, было отмечено значительное снижение (на 31%) суммарной частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, инсульта, ТЛП, АКШ, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования застойной сердечной недостаточности. Кроме того, у больных группы амлодипина значительно снизилась (на 42%) частота вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока (ТЛП и АКШ). При лечении амлодипином частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии была ниже (на 33%), чем в группе плацебо.

Эффективность амлодипина в профилактике неблагоприятных исходов у пациентов с ИБС изучалась в независимом, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - Сравнение способности амлодипина и аторвастатина ограничивать развитие тромбоза), включавшем 1997 пациентов. В данном исследовании 663 пациента в течение 2 лет получали амлодипин в дозе 5-10 мг и 655 пациентов - плацебо в сочетании со стандартной терапией, включавшей статины, бета-адреноблокаторы, диуретики и аспирин. Ключевые конечные точки приведены в таблице 1. Результаты исследования свидетельствуют о том, что терапия амлодипином сопровождалась снижением частоты госпитализации по поводу стенокардии и выполнения вмешательств, направленных на реваскуляризацию, у пациентов с ИБС.

Таблица 1. Частота значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

* 1)В исследовании CAMELOT- сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, успешная реанимация СС при остановке сердца, реваскуляризация миокарда, госпитализация по поводу стенокардии, госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности, фатальный или нефатальный инсульт или ТИА, любое впервые диагностированное заболевание периферических сосудов (ЗПС) или госпитализация, связанная с проведением лечебных мероприятий при ЗПС.

2)Комбинированная СС конечная точка служила основным критерием оценки эффективности в исследовании CAMELOT

Эффективность в профилактике приступов стенокардии (исследование ALLHAT)

Рандомизированное двойное слепое

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости-смертности под названием ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-LoweringTreatment to Prevent Heart Attack Trial- Антигипертензивное и Гиполипидемическое Лечение для Профилактики Приступов Стенокардии) было проведено для сравнения более "новых" препаратов - амлодипина в дозе 2.5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве препаратов первой линии с тиазидным диуретиком хлорталидоном в дозе 12.5-25 мг/сут в лечении мягкой и умеренной артериальной гипертензии.

Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше, которые наблюдались в среднем в течение 4.9 лет. У пациентов имелся как минимум один дополнительный фактор риска ИБС, включая инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцев или документально подтвержденное иное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза (всего 51.5%), сахарный диабет 2 типа (36.1%), Хс-ЛПВП < 35 мг/дл (11.6%), гипертрофию левого желудочка, диагностированную на ЭКГ или при эхокардиографии (20.9%), курение (21.9%).

Первичная конечная точка представляла собой комбинацию фатальной ИБС или нефатального инфаркта миокарда. Значимой разницы по частоте основной конечной точки между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: RR 0.98 95% ДИ [0.90-1.07] р=0.65. Кроме того, не было выявлено значимой разницы в смертности по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном: RR 0.96 95% ДИ [0.89-1.02] р=0.2.

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Гемодинамические исследования и контролируемые клинические исследования с использованием пробы с физической нагрузкой показали, что амлодипин не вызывает ухудшения состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по NYHA), о чем свидетельствовала динамика повышения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка и клинических симптомов.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE), в которое включали пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, амлодипин не вызывал повышения риска смерти или суммарного риска осложнений у пациентов с сердечной недостаточностью.

В дополнительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по NYHA) без клинических или объективных признаков ИБС, постоянно получавших ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды и диуретики, амлодипин не оказывал влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность. У тех же пациентов применение амлодипина сопровождалось увеличением числа случаев отека легких, несмотря на отсутствие значительных отличий частоты прогрессирования ХСН от таковой в группе плацебо.

Фармакодинамика аторвастатина

Аторвастатин - это селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая Хс. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной диелипидемией аторвастатин снижает уровни общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (Xс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и вызывает вариабельное повышение уровня холестерина Хс-ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровни Хс и липопротеидов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени и увеличения числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП,

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП частиц. Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Первичным местом действия аторвастатина служит печень, где осуществляются синтез Хс и клиренс ЛПНП. Степень снижения уровня коррелирует с дозой препарата в большей степени, чем с его системной концентрацией. Дозу подбирают с учетом ответа на лечение.

В клиническом исследовании, в котором изучалась дозозависимость эффекта, аторвастатин в дозах 10-80 мг снижал уровень общего Хс (на 30-46%), Хс-ЛПНП (на 4161%), апо-В (на 34-50%) и ТГ (на 14-33%). Эти результаты были сходными у пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровни общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛОНП, апо-В, ТГ и Хс-ЛПнеВП и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижал уровень Хс липопротеидов промежуточной плотности.

У пациентов с гиперлипопротеинемией IIa и IIb типов по Фредриксону, принимавших участие в 24 контролируемых исследованиях, медиана повышения уровня Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) составила 5.1-8.7%. Изменения этого показателя не зависели от дозы. При анализе этих пациентов выявили также дозозависимое снижение коэффициентов общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.

Эффективность аторвастатина в профилактике ишемических исходов и общей смертности изучалась в исследовании Miocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering study - MIRACL. В данное многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование были включены 3086 пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда (ИМ) без зубца Q), которые получали стандартную терапию, включая диету, в сочетании с аторвастатином 80 мг/сут или плацебо в течение 16 недель (медиана). В конце исследования уровни Хс-ЛПНП, общего Хс, Хс-ЛПВП и ТГ составили, соответственно, 72, 147, 48 и 139 мг/дл в группе аторвастатина и 135, 217, 46 и 187 мг/дл в группе плацебо. Лечение аторвастатином привело к выраженному снижению риска ишемических исходов и летальности на 16%. Риск повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда снизился на 26%. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и летальности не зависело от исходного уровня Хс-ЛПНП и было сопоставимым у пациентов ИМ без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет.

Профилактика риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

В Англо-Скандинавском исследовании кардиологических исходов, липидоснижающая ветвь (ASCOT-LLA), эффект аторвастатина на фатальные и не фатальные исходы ИБС (сердечно-сосудистая смертность, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) оценивался у 10 305 пациентов в возрасте 40-80 лет без ИМ в анамнезе и с исходным уровнем общего холестерина более 6.5 ммоль/л (251 мг/дл). У всех пациентов также присутствовало как минимум 3 сердечно-сосудистых фактора риска: мужской пол, возраст старше 55 лет, курение, сахарный диабет, ИБС у ближайших родственников в анамнезе, соотношение уровня общего Хс к уровню Хс-ЛПВП более 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, специфические изменения на ЭКГ, протеинурия и альбуминурия. В данном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пациентам с АГ одновременно с назначаемой гипотензивной терапией (целевое АД менее 140/90 мм рт.ст. для всех пациентов у пациентов без сахарного диабета и менее 130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом) назначался аторвастатин в дозе 10 мг/сут (n=5168) или плацебо (n=5137). В связи с тем, что по данным промежуточного анализа эффект терапии препарата существенно превышал эффект применения плацебо, было принято решение о досрочном прекращении исследования через 3.3 года вместо предполагаемых 5 лет.

Аторвастатин существенно снижал развитие следующих осложнений:

Существенного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности не отмечалось, хотя наблюдалась положительная тенденция.

В объединенном исследовании аторвастатина при сахарном диабете (Collaborative Atorvastatine Diabetes Study - CARDS) его влияние на смертельные и несмертельные исходы сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 2838 пациентов в возрасте 40-75 лет с сахарным диабетом 2 типа без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и с ЛПНП не более 4.14 ммоль/л (160 мг/дл) и ТГ не более 6.78 ммоль/л (600 мг/дл). Все пациенты имели хотя бы один из следующих факторов риска: артериальная гипертензия, курение, ретинопатия, микро- или макроальбуминурия.

В данном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали аторвастатин 10 мг/сут (n=1428) или плацебо (n=1410) в течение в среднем 3.9 лет. В связи с тем, что по данным промежуточного анализа эффект терапии препарата существенно превышал эффект применения плацебо, было принято решение о досрочном завершении исследования CARDS на 2 года раньше намеченного срока.

Эффект аторвастатина на развитие сердечнососудистых осложнений приводится ниже:

Эффект препарата не зависел от пола, возраста пациента или исходного уровня Хс-ЛПНП.

Наблюдалось относительное снижение риска смертности (27%) (82 смертельных исхода в группе плацебо по сравнению с 61 смертельным исходом в группе, получавшей лечение) с пограничной статистической значимостью (р=0.0592).

Общий процент нежелательных эффектов (НЭ) или серьезных НЭ был одинаков в лечебных группах.

Атеросклероз

В исследовании обратного развития атеросклероза при агрессивной гиполипидемической терапии (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study - REVERSAL) оценивали влияние аторвастатина (80 мг) и правастатина на коронарный атеросклероз с помощью внутрисосудистой ультразвуковой ангиографии (ВСУЗИ) у пациентов с ИБС. В данном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, контролируемом исследовании ВСУЗИ проводили в начале исследования и через 18 месяцев у 502 пациентов. В группе аторвастатина среднее уменьшение общего объема атеромы (первичный критерий исследования) с начала исследования составило -0.4% (р=0.98).

В группе аторвастатина уровень Хс-ЛПНП снизился в среднем до 2.04±0.8 ммоль/л (78.9±30 мг/дл) по сравнению с начальным уровнем 3.89±0.7 ммоль/л (150±28 мг/дл), при этом отмечено снижение среднего уровня общего холестерина на 34.1%, ТГ - на 20%, апо-В - на 39.1%, увеличение уровня ХС-ЛПВП на 2.9%, а также снижение уровня С-реактивного белка в среднем на 36.4%.

Повторный инсульт

В исследовании профилактики инсульта путем агрессивного снижения уровней Хс (Stroke Prevention by Aggressive Reductionin Cholesterol Levels - SPARCL), проводилась оценка влияния аторвастатина в дозе 80 мг/сут или плацебо на развитие инсульта у 4731 пациента, перенесшего инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в предшествующие 6 месяцев и не имевшего ИБС в анамнезе. 60% пациентов - были лицами мужского пола в возрасте от 21 года до 92 лет (средний возраст составлял 63 года), средний исходный уровень ЛПНП составил 133 мг/дл (3.4 ммоль/л). Среднее содержание Хс-ЛПНП составило 73 мг/дл (1.9 ммоль/л) при приеме аторвастатина и 129 мг/дл (3.3 ммоль/л) при приеме плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 4.9 года.

Аторвастатин в дозе 80 мг снижал риск основной конечной точки в виде фатального или нефатального инсульта на 15% (отношение рисков 0.85; 95% ДИ, 0.72-1; р=0.05 или 0.84; 95% ДИ, 0.71-0.99; р=0.03 после поправки на исходные факторы) по сравнению с плацебо). Аторвастатин в дозе 80 мг значимо снижал риск больших коронарных событий (OP 0.67; 95% ДИ, 0.51-0.89; p=0.006), и события ИБС (OP 0.60; 95% ДИ, 0.48-0.74; р<0.001), операций реваскуляризации (ОР 0.57; 95% ДИ, 0.44-0.74; р<0.001).

По результатам post hoс-анализа аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218/2365, 9.2% по сравнению с 274/2366, 11.6%, р=0.01) и повышал частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2.3% по сравнению с 33/2366, 1.4%, р=0.02) по сравнению с плацебо. Частота фатального геморрагического инсульта была одинаковой в обеих группах (17 в группе аторвастатина по сравнению с 18 в группе плацебо). Снижение риска сердечно-сосудистых событий при применении аторвастатина в дозе 80 мг было продемонстрировано во всех группах, за исключением пациентов, которые были включены в исследование с геморрагическим инсультом или у которых повторно развился геморрагический инсульт (7 в группе аторвастатина по сравнению с 2 в группе плацебо); данное число случаев было слишком мало, чтобы распознать наличие риска или выгоды.

У пациентов, получавших лечение аторвастатином в дозе 80 мг, было зарегистрировано меньшее число инсультов любого типа (265 в группе аторвастатина по сравнению с 311 в группе плацебо) и меньшее число случаев ИБС (123 в группе аторвастатина по сравнению с 204 в группе плацебо). Общая смертность была практически одинаковой в обеих лечебных группах (216 в группе аторвастатина по сравнению с 211 в группе плацебо). Общая частота нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений была схожей в обеих группах.

Всасывание

В исследованиях с амлодипином/аторвастатином: после приема внутрь амлодипина/аторвастатина зарегистрированы два отчетливых пика C_max в плазме. C_max аторвастатина достигалась через 1-2 ч, C_max амлодипина - через 6-12 ч. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении амлодипина/аторвастатина не отличалась от таковой при одновременном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина: C_max амлодипина = 101%, AUC амлодипина = 100%, C_max аторвастатина = 94%, AUC аторвастатина = 105%.

После приема пищи биодоступность амлодипина не изменяется (C_max = 105% и AUC = 101% по сравнению с показателями натощак). Хотя одновременный прием пищи вызывала снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении препарата Кадуэт примерно на 32% и 11% соответственно (С_mах = 68% и AUC = 89%), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при использовании одного аторвастатина. При этом прием пищи не оказывал влияния на степень снижения уровня Хс-ЛПНП.

В исследованиях с амлодипином: амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах, достигая C_max в крови через 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64-80%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.

В исследованиях с аторвастатином: аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, C_max достигается через 1-2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Пища несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема утром, снижение Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

В исследованиях с амлодипином: V_d амлодипина равен примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97.5% связывается с белками плазмы. C_ss в плазме крови достигается через 7-8 дней постоянного приема препарата.

В исследованиях с аторвастатином: средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

В исследованиях с амлодипином: амлодипин экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

В исследованиях с аторвастатином: аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что CYP3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором CYP3А4. Не отмечено клинически значимого влияния аторвастатина на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом CYP3А4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов CYP3А4.

Выведение

В исследованиях с амлодипином: T_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз/сут. 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов выводятся почками.

В исследованиях с аторвастатином: аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма, аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. T_1/2 составляет около 14 ч, при этом T_1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря наличию активных метаболитов составляет около 20-30 ч. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследованиях с аторвастатином: концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (С_mах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью).

В исследованиях с амлодипином: изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелировали со степенью почечной недостаточности; амлодипин не выводится при диализе.

В исследованиях с аторвастатином: заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его гиполипидемические эффекты, в связи с этим коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

В исследованиях с аторвастатином: концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (C_max примерно на 20% выше, a AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

В исследованиях с амлодипином: время, необходимое для достижения C_max амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. Клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40-60% и T_1/2 у пожилых пациентов, в связи с чем, начальная доза может быть снижена. Увеличение AUC и T_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало изучаемой возрастной группе. Амлодипин, используемый в одинаковых дозах у молодых и пожилых пациентов, переносился одинаково хорошо.

В исследованиях с аторвастатином: концентрации аторвастатина в плазме крови были выше (C_max приблизительно на 40% и AUC на 30%) у здоровых лиц пожилого (возраст ≥ 65 лет) по сравнению с лицами молодого возраста. В исследовании ACCESS у лиц пожилого возраста проводилась специальная оценка достижения NCEP целей лечения. Исследование включало 1087 пациентов в возрасте до 65 лет, 815 пациентов старше 65 лет и 185 пациентов старше 75 лет. Никаких различий в безопасности, эффективности или достижении цели - снижения липидов между пожилыми пациентами и всей популяцией выявлено не было.

Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

¹ "кратное" изменение = степень изменения [(I-В)/В], где I = значение фармакокинетического параметра во время фазы взаимодействия и В = значение фармакокинетического параметра в течение исходной фазы

² См. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие" для получения информации о клинической значимости.

* При значительном употреблении грейпфрутового сока (≥750 мл - 1.2 л в день) были зарегистрированы более выраженные повышения AUC (до 1.5 раз) и/или С_mах (до 0.71 раза).

** Однократно взятый образец спустя 8-16 ч после приема препарата.

*** Вследствие двойственного механизма действия рифампина, рекомендуется одновременное сочетанное назначение аторвастатина и рифампина, т.к. назначение аторвастатина после назначения рифампина сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме.

³ Доза саквинавир плюс ритонавир, использованная в данном исследовании, не применяется в клинической практике. При клиническом применении увеличение воздействия аторвастатина вероятно более выражено по сравнению с наблюдавшимся в данном исследовании. Следовательно, следует соблюдать осторожность и использовать минимальную требуемую дозировку.

Комбинированный продукт амлодипин/аторвастатин (далее называемый амлодипин/аторвастатин) назначается следующим группам пациентов:

• пациентам с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний в связи с наличием двух модифицируемых факторов риска гипертензии и дислипидемии;
• пациентам с повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий в связи с наличием симптоматической ИБС, проявляющейся в виде стенокардии с дополнительным модифицируемым фактором риска в виде дислипидемии.

У этих пациентов с множественными факторами сердечно-сосудистого риска амлодипин/аторвастатин назначается для лечения следующих заболеваний:

Артериальная гипертензия

Амлодипин применяется в качестве препарата первой линии для лечения артериальной гипертензии и может использоваться в качестве монотерапии для контроля АД у большинства пациентов. У пациентов, недостаточно реагирующих на какой-либо один из гипотензивных препаратов (не амлодипин), положительный эффект может быть получен как при добавлении амлодипина в составе комбинированного препарата амлодипин/аторвастатин, так и только амлодипина.

Амлодипин также назначается для снижения риска фатальной ИБС и при нефатального инфаркта миокарда, а также для снижения риска инсульта.

ИБС

Амлодипин назначается пациентам с ИБС для снижения риска необходимости выполнения реваскуляризации миокарда и госпитализации по поводу стенокардии.

Хроническая стабильная стенокардия

Амлодипин назначается в качестве препарата первой линии для лечения ишемии миокарда вследствие постоянной обструкция (стабильная стенокардия) и/или вазоспазма /вазоконстрикции коронарных сосудов (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия). Амлодипин/аторвастатин можно применять и в тех случаях, когда клиническая картина позволяет предположить наличие вазоспазма/вазоконстрикции, хотя их наличие еще точно не установлено. Амлодипин/аторвастатин может использоваться в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными препаратами для лечения пациентов со стенокардией, рефрактерной к нитратам и/или адекватным дозам бета-адреноблокаторов.

Дислипидемия

Аторвастатин назначается в качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, и а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (наследственной гетерозиготной и ненаследственной гиперхолестеринемией), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIa и IIb по Фредриксону), повышенным уровнем триглицеридов (тип IV по Фредриксону) и у пациентов с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), в тех случаях, когда диета не оказывает достаточного эффекта.

Аторвастатин также показан для снижения уровня общего Хс и Хc-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов без клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний, с дислипидемией или без нее, но с множественными факторами риска ИБС, такими как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий Хс-ЛПНП или с ранней ИБС в семейном анамнезе, аторвастатин назначается для:

• снижения риска фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
• снижения риска инсульта;
• снижения риска необходимости выполнения процедур реваскуляризации или возникновения стенокардии.

Диапазон доз для амлодипина/аторвастатина от 5 мг/10 мг до максимальной дозы 10 мг/80 мг 1 раз/сут. Начальная доза и поддерживающая доза должны подбираться индивидуально на основании как эффективности, так и переносимости каждого отдельного компонента при лечении гипертензии/стенокардии и дислипидемии. Препарат может приниматься в любое время дня вне зависимости от приема пищи.

В качестве компонента комбинированного лечения амлодипин/аторвастатин должен применяться в сочетании с немедикаментозными методами лечения, включающими соответствующую диету, физическую нагрузку, снижение веса у пациентов с ожирением, отказ от курения, и должен лечить соответствующие медицинские проблемы, в случае неэффективности данных нефармакологических мероприятий.

В начале лечения и/или при подборе дозы амлодипина/аторвастатина следует контролировать уровень липидов и АД на протяжении 2-4 недель и соответственно корригировать дозы амлодипина и аторвастатина. Контроль АД можно при необходимости проводить и чаще.

Начальная терапия

Амлодипин /аторвастатин может использоваться в качестве стартовой терапии у пациентов с гиперлипидемией и артериальной гипертензией или стенокардией. При подборе начальной дозы комбинации амлодипин/аторвастатин необходимо руководствоваться рекомендациями по применению амлодипина и аторвастатина по отдельности. Максимальная доза компонента амлодипина в препарате амлодипин/аторвастатин составляет 10 мг 1 раз/сут. Максимальная доза компонента аторвастатина в препарате амлодипин/аторвастатин составляет 80 мг 1 раз/сут.

Заместительная терапия

Амлодипин/аторвастатин может заменяться на отдельно подобранные индивидуальные компоненты. Пациенты могут принимать равную дозу амлодипина/аторвастатина или дозу амлодипина/аторвастатина с увеличенными количествами амлодипина, аторвастатина или обоих компонентов для дополнительного антиангинального эффекта, снижения АД и уровня липидов.

Амлодипин/аторвастатин может использоваться в качестве дополнительной терапии у пациентов, которые уже получают один из этих компонентов. Для начала терапии по одному из показаний и продолжения лечения по другому рекомендуемая начальная доза амлодипина/аторвастатина должна подбираться в соответствии с уже применяемой дозой одного из компонентов и рекомендациями относительно начальной дозы добавляемого компонента.

Комбинированное лечение

Амлодипин из комбинации амлодипин/аторвастатин может безопасно применяться с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами пролонгированного действия и сублинвальными формами нитроглицерина. Амлодипин/аторвастатин также может безопасно применяться с вышеупомянутыми препаратами.

Аторвастатин из комбинации амлодипина/аторвастатина может применяться в комбинации со жвачкой для связывания желчных кислот для дополнительного гиполипидемического действия. В целом следует избегать комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и фибратами.

Особые группы пациентов

ИБС (исследования амлодипина)

Для пациентов с ИБС рекомендуемый диапазон доз амлодипина составляет 5-10 мг 1 раз/сут. В клинических исследованиях у большинства пациентов требовалось применение дозы 10 мг 1 раз/сут.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (исследования аторвастатина}

Для большинства пациентов достаточной является доза аторвастатина 10 мг 1 раз/сут. Терапевтический эффект проявляется на протяжении двух недель, и обычно достигает максимума через четыре недели. При длительной терапии эффект сохраняется.

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия (исследования аторвастатина)

В исследовании благотворительного использования у большинства пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией при приеме аторвастатина в дозе 80 мг отмечалось снижение Хс-ЛПНП более чем на 15% (18-45%).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Амлодипин /аторвастатин не должен применяться у пациентов с недостаточностью функции печени.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Использование в комбинации с другими лекарственными средствами

В случае необходимости одновременного применения аторвастатина и циклоспорина, телаправира и комбинации типранавир/ритонавир доза аторвастатина не должна превышать 10 мг.

Оценку безопасности комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином проводили в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по лечению артериальной гипертензии и дислипидемии у 1092 пациентов. В клинических исследованиях не было выявлено побочных эффектов, связанных с комбинацией амлодипина с аторвастатином. Побочные эффекты были ограничены эффектами, зарегистрированными ранее при приеме амлодипина и аторвастатина.

В целом, комбинированная терапия амлодипином и аторвастатином хорошо переносилась. В основном отмечались побочные эффекты легкой или средней степени тяжести.

Следующие проявления (в которых причинно-следственная взаимосвязь с приемом препарата не ясна) были зарегистрированы у <1%, но >0.1% пациентов, принимавших амлодипин в контролируемых клинических исследованиях, в условиях открытых исследований или в период пострегистрационного изучения препарата. Далее приведен список данных проявлений для того, чтобы предупредить врачей о наличии возможной взаимосвязи с применением препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в груди, гипотензия, периферическая ишемия, обморок, тахикардия, постуральное головокружение, постуральная гипотензия, васкулит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: гипестезия, периферическая невропатия, парестезия, тремор, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, диспепсия, дисфагия*, диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гипертрофический гингивит.

Со стороны организма в целом: аллергические реакции, астения, боль в спине*, приливы, недомогание, боль, озноб, увеличение или снижение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин), бессонница, нервозность, депрессия, необычные сновидения, чувство тревоги, деперсонализация.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, носовое кровотечение*.

Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек, многоформная эритема, зуд, сыпь*, эритематозная сыпь*, макулопапулезная сыпь.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, звон в ушах.

Со стороны мочевыделительной системы: поллакиурия, нарушение мочеиспускания, никтурия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Прочие: сухость во рту, гипергидроз, гипергликемия, жажда.

* Данные побочные эффекты возникали у <1% пациентов в плацебо-контролнруемых исследованиях, однако во всех исследованиях многократного применения частота их возникновения варьировалась в пределах 1-2%.

Следующие проявления были зарегистрированы у ≤0.1% пациентов, принимавших амлодипин в контролируемых клинических исследованиях, в условиях открытых исследований или в период пострегистрационнного изучения препарата: сердечная недостаточность, нерегулярный пульс, экстрасистолия, изменение цвета кожи, крапивница, сухость кожи, алопеция, дерматит, слабость мышц, подергивания мышц, атаксия, гипертония, мигрень, холодная и липкая кожа, апатия, возбуждение, амнезия, изменение настроения, гастрит, повышенный аппетит, жидкий стул, изменение функции кишечника, кашель, ринит, дизурия, полиурия, эректильная дисфункция, паросмия, дисгевзия, нарушение аккомодации и ксерофтальмия.

Следующие нежелательные проявления были зарегистрированы у пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях вне зависимости от оценки достоверности причинно-следственной взаимосвязи.

Со стороны организма в целом: боль в грудной клетке, отек лица, лихорадка, ригидность мышц шеи, недомогание, реакция фоточувствительности, генерализованный отек.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, гастроэнтерит, нарушение в анализах, отражающих функцию печени, колит, рвота, гастрит, сухость во рту, ректальное кровотечение, эзофагит, отрыжка, глоссит, язвы в ротовой полости, анорексия, повышенный аппетит, стоматит, боль в области печени, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, дисфагия, энтерит, мелена, десневое кровотечение, язва желудка, тенезмы, язвенный стоматит, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, ринит, пневмония, диспноэ, астма, носовое кровотечение.

Со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, парестезии, сонливость, амнезия, необычные сновидения, снижение либидо, эмоциональная лабильность, нарушение координации, периферическая невропатия, кривошея, паралич лицевого нерва, гиперкинезия, депрессия, гиперестезия, гипертония.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, судороги в ногах, бурсит, теносиновит, миастения, сухожильная контрактура, миозит.

Со стороны кожных покровов: зуд, контактный дерматит, алопеция, сухость кожи, повышенное потоотделение, акне, крапивница, экзема, себорея, язва кожных покровов.

Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевых путей, гематурия, альбуминурия, учащенное мочеиспускание, цистит, импотенция, дизурия, камни в почках, никтурия, эпидидимит, фиброзно-кистозная мастопатия, вагинальное кровотечение, гипертрофия гипертрофия молочной железы, метроррагия, нефрит, недержание мочи, задержка мочи, неотложные позывы к мочеиспусканию, нарушение эякуляции, маточное кровотечение.

Со стороны органов чувств: амблиопия, звон в ушах, сухость глаз, нарушение рефракции, кровоизлияние в глаз, глаукома, глухота, потеря вкуса, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, вазодилатация, обморок, мигрень, постуральная гипотензия, флебит, аритмия, стенокардия, гипертензия.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лимфоаденопатия, экхимозы, петехиальное кровоизлияние.

Прочие: периферический отек, гипергликемия, гипогликемия, повышение уровня КФК, подагра, увеличение массы тела.

• активное заболевание печени или стойкое повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза больше ВГН неясной этиологии;
• выраженная артериальная гипотензия;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину или любому компоненту препарата.

Кадуэт противопоказан при беременности, т.к. в состав препарата входит аторвастатин.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Препарат можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности низкая, а пациентки проинформированы о возможном риске для плода.

Кадуэт противопоказан в период кормления грудью, т.к. в состав его входит аторвастатин. Сведений о выведении аторвастатина с грудным молоком нет. Учитывая возможность развития нежелательных реакций у грудных детей, женщины, получающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Безопасность применения амлодипина при беременности и в период кормления грудью не установлена.

Противопоказание: активное заболевание печени или стойкое повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормы неясной этиологии.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с заболеванием печени (в анамнезе).

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) применения амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью с III и IV функциональным классом по NYHA неишемической этиологии, прием амлодипин ассоциировался с увеличением количества случаев отека легких, несмотря на отсутствие ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Возможно ухудшение состояния пациентов со стенокардией и развитие инфаркта миокарда в начале применения амлодипина или при увеличении дозы, особенно у пациентов с тяжелой степенью выраженности атеросклероза коронарных артерий.

Влияние на печень

Как и в случае с другими гиполипидемическими средствами из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при терапии аторвастатином наблюдалось умеренное (больше чем в 3 раза превышающее ВГН) повышение уровня сывороточных трансаминаз.

Контроль функции печени следует осуществлять до начала лечения и периодически во время курса лечения. В случае возникновения любых проявлений или симптомов, свидетельствующих о нарушении функции печени, необходимо провести функциональные печеночные тесты. При повышении уровня АЛТ или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, рекомендуется снизить дозу амлодипина/аторвастатина или отменить его прием. Аторвастатин может вызывать повышение уровня трансаминаз.

Амлодипин/аторвастатин должен с осторожностью применяться у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Заболевание печени в активной фазе или персистентное повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии являются противопоказанием для применения амлодипина/аторвастатина.

Влияние на скелетные мышцы

У пациентов, принимавших аторвастатин, были зафиксированы случаи миалгии. Под миопатией понимают мышечную боль или мышечную слабость в сочетании с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) >10×ВГН. Вероятность миопатии следует предположить у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением уровня КФК. Пациентов следует предупредить о том, что они должны незамедлительно сообщать своему врачу о необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. При повышении уровня, а также в случае подтверждения или подозрения на миопатию лечение амлодипином/аторвастатином следует прекратить. Риск развития миопатии в процессе лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, ниацина или азольных противогрибковых препаратов, колхицина, телапревира или комбинации типранавир/ритонавир. Врачи, рассматривающие вопрос о проведении комбинированной терапии аторвастатином и производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, противогрибковыми азольными препаратами или ниацином в гиполипидемической дозировке, должны тщательно взвесить предполагаемую пользу и риски, и должны тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления любых признаков и симптомов мышечной боли, болезненности или слабости, особенно в течение первых месяцев терапии и во время подбора дозы каждого из этих препаратов. Временная отмена аторвастатина может быть целесообразной во время лечения фузидовой кислотой.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы были получены сообщения о редких случаях рабдомиолиза с вторичной острой почечной недостаточностью, вызванной миоглобинурией. Наличие почечной недостаточности в анамнезе может представлять собой фактор риска развития рабдомиолиза. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов на предмет выявления неблагоприятного воздействия на скелетные мышцы. Терапию амлодипином/аторвастатином следует прервать или прекратить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности при рабдомиолизе (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, оперативное вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Лечение амлодипином в адекватной дозе с целью контроля артериальной гипертензии может быть продолжено.

Геморрагический инсульт

Post hoc-анализ клинического исследования, проведенного с участием 4731 пациента (без ИБС), перенесшего инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение 6 месяцев до начала приема аторвастатина в дозе 80 мг, выявил более высокую частоту развития геморрагического инсульта в группе, принимавшей аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Оказалось, что у пациентов с геморрагическим инсультом, отмечался повышенный риск развития повторного геморрагического инсульта в начале исследования. Однако у пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг, наблюдалось меньшее количество случаев инсульта любого типа и ИБС.

Эндокринная функция

При приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, отмечали повышение уровня HbA1_c и гликемии натощак. Тем не менее, снижение сосудистого риска при приеме статинов перевешивает риск развития гипергликемии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Имеющиеся данные об амлодипине и аторвастатине свидетельствуют о том, что комбинированный препарат не должен ухудшать способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Сведений о передозировке препарата нет.

Как амлодипин, так и аторвастатин активно связываются с белками плазмы крови, поэтому существенное увеличение клиренса комбинированного препарата при гемодиализе маловероятно.

Симптомы передозировки амлодипина: чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии, и выраженное и стойкое снижение АД, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Симптомы передозировки аторвастатина не описаны.

Лечение передозировки амлодипина: прием активированного угля сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг приводит к значительной задержке всасывания препарата. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая контроль показателей работы сердца и легких, возвышенного положения конечностей и контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть полезным применение сосудосуживающего препарата, если нет противопоказаний к его назначению, для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция.

Специфических средств для лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение по мере необходимости.

Данные исследования лекарственного взаимодействия амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг у здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что фармакокинетика амлодипина при совместном применении этих препаратов не изменяется. Амлодипин не оказывал влияния на C_max аторвастатина: 91% (90% ДИ: 80-103%), но вызывал увеличение AUC аторвастатина на 18% (90% ДИ: 109-127%).

Каких-либо исследований по изучению взаимодействия комбинации амлодипин/аторвастатин с другими лекарствами не проводилось, однако были проведены исследования отдельных компонентов - амлодипина и аторвастатина.

Амлодипин

Амлодипин безопасно применялся совместно с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами пролонгированного и короткого действия, сублингвальными формами нитроглицерина, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Ингибиторы CYP3A4: одновременный прием дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста (69-87 лет) приводил к увеличению системного воздействия амлодипина на 57%. Одновременный прием с эритромицином у здоровых добровольцев (в возрасте от 18 до 43 лет) не приводил к значимому изменению системного воздействия амлодипина (повышение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническая значимость этих данных неясна, у лиц пожилого возраста могут быть четко выражены фармакокинетические изменения.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрации амлодипина в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин в комбинации с ингибиторами CYP3A4.

Индукторы CYP3A4: данных по влиянию индукторов CYP3A4 на амлодипин нет. Одновременный прием индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин в комбинации с индукторами CYP3A4.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь у 20 здоровых добровольцев не вызывал существенного изменения фармакокинетики амлодипина. В данном исследовании не представляется возможным изучить влияние генетическою полиморфизма CYP3A4, отвечающего за метаболизм амлодипина. Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку могут увеличиться биодоступность и соответственно гипотензивное действие амлодипина.

Амлодипин не влияет на связывание с белками дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

В приведенных ниже исследованиях значимых изменений фармакокинетики как амлодипина, так и других лекарственных средств при одновременном приеме отмечено не было.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику амлодипина

Циметидин: совместный прием амлодипина и циметидина не изменял фармакокинетику амлодипина.

Алюминий/магний (антацид): однократный прием антацида не оказывал существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил: однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывал влияния на параметры фармакокинетики амлодипина; при комбинированном применении амлодипина и силденафила оба препарата оказывали независимое гипотензивное действие.

Влияние амлодипина на фармакокинетику других лекарственных средств

Дигоксин: при одновременном применении амлодипина с дигоксином концентрации дигоксина в сыворотке крови и почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев не изменялись.

Этанол: при однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику этанола.

Варфарин: амлодипин не оказывал влияние на величину протромбинового времени, обусловленную применением варфарина.

Циклоспорин: фармакокинетические исследования циклоспорина свидетельствуют о том, что амлодипин не вызывает значительных изменений фармакокинетики циклоспорина.

Влияние на результаты лабораторных тестов: не известно.

Бета-адреноблокаторы: поскольку амлодипин не является бета-адреноблокатором и, соответственно, не может предотвращать риск развития синдрома отмены бета-блокаторов, доза принимаемых бета-адреноблокаторов при отмене должна снижаться постепенно.

Аторвастатин

Риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы возрастает при сопутствующем применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, никотиновой кислоты в гиполипидемических дозах или ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например, эритромицина и азоловых противогрибковых препаратов).

Ингибиторы цитохрома Р450 3А4: аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и ингибиторов цитохрома Р450 3А4 может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Выраженность взаимодействия и потенцирования эффектов зависит от вариабельности влияния на цитохром Р450 3А4.

Ингибиторы переносчика: аторвастатин и метаболиты аторвастатина являются субстратами переносчика ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Одновременный прием аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5.2 мг/кг/сут приводил к 7.7 кратному повышению воздействия аторвастатина.

Эритромицин/кларитромицин: при одновременном приеме аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), известных ингибиторов цитохрома Р450 3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы: совместный прием аторвастатина и ингибиторов протеазы, известных ингибиторов цитохрома Р450 3А4, приводил к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид: сочетанное применение аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождалось более высокими концентрациями аторвастатина в плазме крови.

Циметидин: при одновременном назначении аторвастатина с циметидином клинически значимых взаимодействий отмечено не было.

Итраконазол: совместный прием аторвастатина (в дозе 20-40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождался повышением AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок: содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3А4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме, особенно при избыточном употреблении грейпфрутового сока (более 1.2 л в день).

Индукторы цитохрома Р450 3А4: сочетанное применение аторвастатина и индукторов цитохрома Р450 3А4 (например, эфавиренза, рифампицина) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови различной степени выраженности. Из-за двойственного механизма действия рифампицина, (индукция цитохрома Р450 3А4 и ингибирование переносчика ОАТР1В1, обеспечивающего захват гепатоцитами), рекомендуется одновременное сочетанное назначение аторвастатина и рифампицина, т.к. назначение аторвастатина после назначения рифампицина сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Антацидные средства: при одновременном применении аторвастатина с антацидными суспензиями для приема внутрь, содержащими гидроксиды магния и алюминия, концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме снижались приблизительно на 35%, при этом величина снижения уровня Хс-ЛПНП не изменялась.

Антипирин: поскольку аторвастатин не оказывает влияние на фармакокинетику антипирина, взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются посредством тех же ферментов цитохромов, является маловероятным.

Колестипол: при одновременном назначении аторвастатина с колестиполом концентрации аторвастатина в плазме крови снижались почти на 25%. Однако, при одновременном назначении аторвастатина и колестипола влияние на липиды было более выражено по сравнению с отдельным их применением.

Дигоксин: при многократном применении дигоксина и 10 мг аторвастатина установившаяся равновесная концентрация дигоксина в плазме крови не изменялась. Однако при сочетанном применении дигоксина и 80 мг аторвастатина в сутки концентрация дигоксина повышалась примерно на 20%. Следует контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Азитромицин: совместный прием аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) не оказывал влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови.

Оральные контрацептивы: одновременный прием аторвастатина и оральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон и этинилэстрадиол, приводил к увеличению AUC для норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Эти изменения следует учитывать при подборе орального контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин.

Варфарин: при одновременном назначении аторвастатина с варфарином клинически значимых взаимодействий отмечено не было.

Амлодипин: фармакокинетика аторвастатина не изменилась при одновременном приеме 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина в стабильном состоянии.

Фузидовая кислота: несмотря на то, что специальных исследований взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводилось, в период пострегистрационного наблюдения были получены сообщения о развитии серьезных проблем со стороны мышц, таких как рабдомиолиз, при одновременном приеме данных препаратов. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при необходимости приостановить прием аторвастатина.

Колхицин: несмотря на то, что исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, при одновременном применении аторвастатина и колхицина были зарегистрированы случаи развития миопатии. При совместном назначении аторвастатина с колхицином следует соблюдать осторожность.

Другие лекарственные средства: в клинических исследованиях аторвастатин применяли вместе с антигипертензивными средствами и в ходе эстрогензаместительной терапии.

Клинически значимого взаимодействия выявлено не было. Исследования взаимодействия с отдельными средствами не производились.

PFIZER EXPORT B.V., представительство, (Королевство Нидерландов)

Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью «Pfizer Export B.V.» в Республике Беларусь

220036 Минск
пр-т Дзержинского 8, оф. 403
Тел.: (375-17) 309-38-13, 309-38-00
Факс: (375-17) 309-38-19