A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ЦЕРВАРИКС (CERVARIX) инструкция по применению

  • Инструкция по применению ЦЕРВАРИКС
  • Состав препарата ЦЕРВАРИКС
  • Показания препарата ЦЕРВАРИКС
  • Условия хранения препарата ЦЕРВАРИКС
  • Срок годности препарата ЦЕРВАРИКС
Противопоказан при беременностиC осторожностью применяется при кормлении грудьюC осторожностью применяется для детей
Владелец регистрационного удостоверения: GlaxoSmithKline Export, Ltd. (Великобритания)
Представительство: ГлаксоСмитКляйн
Код ATX: Противомикробные препараты для системного применения (J) > Вакцины (J07) > Вакцины для профилактики вирусных инфекций (J07B) > Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (J07BM) > Papillomavirus (human types 16, 18) (J07BM02)

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту сусп. д/в/м введения 40 мкг/0.5 мл (1 доза): фл. 1, 10 или 100 шт.
Рег. №: 8388/07/11/12/15 от 20.11.2012 - Действующее

Суспензия для в/м введения белого цвета, гомогенная, непрозрачная, без посторонних включений, при отстаивании разделяющаяся на 2 слоя: верхний - прозрачная бесцветная жидкость, нижний - белый осадок.

1 доза (0.5 мл)
L1 протеин вируса папилломы человека типа 16 20 мкг
L1 протеин вируса папилломы человека типа 18 20 мкг

Вспомогательные вещества: 3-O-дезацил-4'-монофосфорил липид А - 50 мкг, алюминия гидроксид - 0.5 мг, натрия хлорид - 4.4 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 0.624 мг, вода д/и - до 0.5 мл.

0.5 мл (1 доза) - флаконы стеклянные (1) - блистеры (1) - пачки картонные.
0.5 мл (1 доза) - флаконы стеклянные (5) - блистеры (2) - пачки картонные (для стационаров).
0.5 мл (1 доза) - флаконы стеклянные (10) - блистеры (1) - пачки картонные (для стационаров).
0.5 мл (1 доза) - флаконы стеклянные (10) - блистеры (10) - пачки картонные (для стационаров).
1 доза (0.5 мл) - флаконы стеклянные (100) - пачки картонные (для стационаров).


Препарат отпускается по рецепту сусп. д/в/м введения 40 мкг/0.5 мл (1 доза): шприцы 1 или 10 шт.
Рег. №: 8388/07/11/12/15 от 20.11.2012 - Действующее

Суспензия для в/м введения белого цвета, гомогенная, непрозрачная, без посторонних включений, при отстаивании разделяющаяся на 2 слоя: верхний - прозрачная бесцветная жидкость, нижний - белый осадок.

1 доза (0.5 мл)
L1 протеин вируса папилломы человека типа 16 20 мкг
L1 протеин вируса папилломы человека типа 18 20 мкг

Вспомогательные вещества: 3-O-дезацил-4'-монофосфорил липид А - 50 мкг, алюминия гидроксид - 0.5 мг, натрия хлорид - 4.4 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 0.624 мг, вода д/и - до 0.5 мл.

0.5 мл (1 доза) - шприцы стеклянные (1) - блистеры (1) - пачки картонные.
0.5 мл (1 доза) - шприцы стеклянные (1) в комплекте с 1 или 2 иглами - блистеры (1) - пачки картонные.
0.5 мл (1 доза) - шприцы стеклянные (5) - блистеры (2) - пачки картонные (для стационаров).
0.5 мл (1 доза) - шприцы стеклянные (5) в комплекте с 10 или 20 иглами - блистеры (2) - пачки картонные (для стационаров).
0.5 мл (1 доза) - шприцы стеклянные (10) - блистеры (1) - пачки картонные (для стационаров).
0.5 мл (1 доза) - шприцы стеклянные (10) в комплекте с 10 или 20 иглами - блистеры (1) - пачки картонные (для стационаров).
0.5 мл (1 доза) - шприцы стеклянные (10) - пачки картонные (для стационаров).


Описание лекарственного препарата ЦЕРВАРИКС основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2017 году.

Фармакологическое действие

Церварикс - вакцина против вируса папилломы человека, представляющая собой смесь вирусоподобных частиц рекомбинантных поверхностных белков ВПЧ типов 16 и 18, действие которых усилено с помощью адьювантной системы AS04.

L1 белки ВПЧ-16 и ВПЧ-18 получены с использованием рекомбинантных бакуловирусов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на культуре клеток Trichoplusia ni (Hi-5 Rix4446). AS04 состоит из алюминия гидроксида и 3-О-дезацил-4’-монофосфориллипида А (МФЛ).

Механизм действия

Церварикс представляет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную вакцину, произведенную на основе высокоочищенных вирусоподобных частиц основного L1 белка оболочки вирусов папилломы человека онкогенных типов 16 и 18. Т.к. вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, они не могут инфицировать клетки, вызывать или воспроизводить заболевание. Исследования на животных продемонстрировали, что эффективность L1 ВПЧ вакцин в значительной степени обусловлена развитием гуморального иммунного ответа.

Считается, что вирусы папилломы человека 16 и 18 типов ответственны за возникновение около 70% случаев рака шейки матки и 70% случаев вызванной ВПЧ интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища высокой степени. Другие онкогенные типы ВПЧ также могут вызывать рак шейки матки (около 30%). ВПЧ 45, -31 и -33 являются тремя наиболее частыми невакцинными типами ВПЧ, которые обнаруживаются в плоскоклеточной карциноме шейки матки (12.1%) и аденокарциноме (8.5 %).

Термин "предраковые генитальные поражения", использующийся в разделе "Показания", означает интраэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени (CIN2/3), интраэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени (VIN2/3) и интраэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени (VaIN2/3).

Клинические исследования

Клиническая эффективность у женщин в возрасте 15-25 лет

Эффективность вакцины Церварикс была оценена в двух контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях фазы II и III, включавших 19 778 женщин в возрасте 15-25 лет.

Исследование фазы II (исследование 001/007) включало только женщин, которые отвечали следующим критериям:

  • отсутствие ДНК онкогенных типов ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68;
  • серонегативность к ВПЧ-16 и ВПЧ-18;
  • цитологические показатели в норме.

Основным показателем эффективности являлся случай инфицирования ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18. В качестве дополнительного показателя эффективности оценивалась инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев.

Исследование фазы III (исследование 008) включало женщин без предварительного определения наличия инфекции ВПЧ, т.е. независимо от исходной цитологии, а также серологического и ДНК-статуса по отношению к ВПЧ на момент включения в исследование.

Основным показателем эффективности была CIN2 +, связанная с ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18 (ВПЧ-16/18). CIN2/3- и аденокарцинома шейки матки in situ (AIS) были использованы в клинических исследованиях как суррогатные маркеры рака шейки матки.

Дополнительные показатели эффективности включали инфекцию, персистирующую в течение 6 и 12 месяцев.

Инфекция, персистирующая в течение не менее 6 месяцев, также является суррогатным маркером рака шейки матки.

Профилактическая эффективность в отношении инфекции ВПЧ-16/18 у популяции, ранее неинфицированной онкогенными типами ВПЧ

В ходе исследования 001 были вакцинированы 1113 женщин, эффективность вакцины оценивалась в течение 27 месяцев. Часть женщин (N=776), вакцинированных в ходе исследования 001, наблюдались в исследовании 007 в течение 6.4 лет (приблизительно 77 месяцев) после получения первой дозы (средний период последующего наблюдения – 5.9 лет). В контрольной группе было выявлено пять случаев инфекции ВПЧ-16/18 (4 ВПЧ-16; 1 ВПЧ-18), персистирующей в течение 12 месяцев, и один случай ВПЧ-16 в вакцинированной группе исследования 001. В исследовании 007 эффективность вакцины Церварикс в отношении инфекции ВПЧ-16/18, персистирующей в течение 12 месяцев, составила 100% (доверительный интервал 95%:

  • 80,5;
  • 100). Наблюдалось шестнадцать случаев персистирующей инфекции ВПЧ-16 и пять случаев персистирующей инфекции ВПЧ-18, все в контрольной группе.

В исследовании HPV-023 лица из бразильской когорты (N=437) исследования 001/007 наблюдались в течение в среднем 8.9 лет (стандартное отклонение 0.4 года) после получения первой дозы. После завершения исследования не наблюдалось случаев инфекции или гистопатологических изменений, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в вакцинированной группе исследования HPV-023. В группе плацебо наблюдалось 4 случая инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 1 случай инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев. Исследование не было направлено на демонстрацию разницы между вакцинированной группой и группой плацебо в отношении данных показателей эффективности.

Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, ранее неинфицированных ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 первичный анализ эффективности выполнялся у когорты согласно протоколу (КСП:

  • женщины, получившие 3 дозы вакцины, с отрицательной серологией и ДНК в месяце 0 и отрицательным результатом по ДНК для типов ВПЧ, рассматриваемых в ходе анализа, в месяце 6). Данная когорта включала женщин с нормальной цитологией или изменениями низкой степени на момент включения в исследование и исключала женщин с цитологическими изменениями высокой степени (0.5% общей популяции). Отсчет случаев для КСП начался со дня 1 после получения третьей дозы вакцины.

В целом, 74% женщин, включенных в исследование, были ранее не инфицированы ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (т.е. были серонегативны и ДНК-негативны).

В исследовании HPV-008 были проведены два анализа:

  • событийный анализ, выполняемый в когорте КСП, когда выявлено не менее 36 случаев CIN2+, связанных с ВПЧ-16/18, и анализ в конце исследования.

Эффективность вакцины по основному показателю эффективности CIN2+ в конце исследования представлена в Таблице 1. В дополнительном анализе оценивалась эффективность вакцины Церварикс против CIN3+, связанной с ВПЧ-16/18.

Таблица 1: Эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (КСП)

Показатель эффективности ВПЧ-16/18 КСП(1)
Анализ в конце исследования(3)
Церварикс Контроль % эффективности (доверительный интервал (ДИ): 95%)
(N=7338) (N=7305)
n(2) n
CIN2+ 5 97 94.9% (87.7; 98.4)
CIN3+ 2 24 91.7% (66.6; 99.1)

N = количество женщин в каждой группе.

n = количество случаев.

(1) КСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, серонегативных и ДНК-негативных в месяце 0 и ДНК-негативных к соответствующим типам ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18) в месяце 6.

(2) Включая 4 случая CIN2+ и 2 случая CIN3+, где были установлены поражения другого онкогенного типа ВПЧ, совместно с поражениями ВПЧ-16 или ВПЧ-18. Эти случаи исключались из анализа оценки типа ВПЧ (см. ниже).

(3) Средний период наблюдения – 40 месяцев после дозы 3.

В событийном анализе эффективность составила 92.9% (ДИ 96.1%:

  • 79.9;
  • 98.3) против CIN2+ и 80% (ДИ 96.1%: 0.3;
  • 98.1) против CIN3+. Помимо этого, отдельно была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, связанной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Дальнейший анализ случаев нескольких типов ВПЧ включал типы ВПЧ, определенные с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных образцов цитологии, в дополнение к типам, выявленным в поражении, c целью определения типа (типов) ВПЧ, вызвавших поражение (выделение типа ВПЧ). Данный post-hoc анализ исключал случаи (в вакцинированной и контрольной группах), которые не считались причинно связанными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными во время исследований.

На основании post-hoc анализа выявления типа ВПЧ, в результате анализа, проведенного в конце исследования, был установлен 1 случай CIN2+ в вакцинированной группе по сравнению с 92 случаями в контрольной группе (эффективность 98.9% (ДИ 95%:

  • 93.8;
  • 100)), а также отсутствие случаев CIN3+ в вакцинированной группе и 22 случая в контрольной группе (эффективность 100% (ДИ 95%: 81.8;
  • 100)).

Событийный анализ показал эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, равную 94.1% (ДИ 96.1%:

  • 83.4;
  • 98.5). Эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1+, связанной с ВПЧ 16/18, составила 91.7% (ДИ 96.1%: 82.4;
  • 96.7). Согласно анализу, проведенному в конце исследования, эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, составила 92.8% (ДИ 95%: 87.1;
  • 96.4).

Анализ в конце исследования выявил 2 случая VIN2+ или VaIN2+, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18, в группе вакцинации и 7 случаев в контрольной группе в когорте КСП. Исследование не было нацелено на выявление различий для данного показателя между контрольной группой и группой вакцинации.

Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекция, персистирующая в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в когорте КСП в конце исследования, приведена в Таблице 2.

Таблица 2: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (КСП)

Показатель эффективности ВПЧ-16/18 КСП(1)
Анализ в конце исследования(3)
Церварикс (N=7338) Контроль (N=7305) % эффективности (ДИ: 95%)
n/N n/N
Инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев 35/7182 588/7137 94.3% (92.0; 96.1)
Инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев 26/7082 354/7038 92.9% (89.4; 95.4)

N = количество женщин в каждой группе.

n = количество случаев.

(1) КСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, серонегативных и ДНК-негативных в месяце 0 и ДНК-негативных к соответствующим типам ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18) в месяце 6.

(2) Средний период наблюдения – 40 месяцев после дозы 3.

Эффективность в событийном анализе составила 94.3% (ДИ 96.1%:

  • 91.5;
  • 96.3) в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 91.4% (ДИ 96.1%: 89.4;
  • 95.4) в отношении инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев.

Эффективность в отношении ВПЧ-16/18 у женщин с инфекцией ВПЧ-16 или ВПЧ-18 на момент включения в исследование

Нет свидетельств защиты от заболеваний, вызванных типами ВПЧ, к которым женщины на момент включения в исследование были ДНК ВПЧ-серопозитивными. Однако лица, уже инфицированные (ДНК ВПЧ-положительные) одним из вакцинных типов ВПЧ до вакцинации, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ вакцины.

Эффективность против ВПЧ типа 16 и 18 у женщин, уже имевших или не имевших инфекцию или заболевание

Общая когорта вакцинированных (ОКВ) включала всех субъектов, получивших не менее одной дозы вакцины, независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения. Эта когорта включала женщин, ранее и (или) в данный момент имевших или не имевших инфекцию ВПЧ. Отсчет случаев для ОКВ начался со дня 1 после получения первой дозы.

В ОКВ показатели эффективности ниже, поскольку эта когорта включает женщин с имевшимися инфекциями/поражениями, на которые не распространяется действие вакцины Церварикс.

ОКВ приблизительно соответствует общей популяции женщин в возрасте 15-25 лет.

Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжелой степени, связанных с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 3.

Таблица 3: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (ОКВ)

Показатель эффективности ВПЧ-16/18 ОКВ(1)
Анализ в конце исследования(2)
Церварикс (N=8694) Контроль (N=8708) % эффективности (ДИ: 95%)
n n
CIN2+ 90 228 60.7% (49.6; 69.5)
CIN3+ 51 94 45.7% (22.9; 62.2)

N = количество женщин в каждой группе.

n = количество случаев.

(1) ОКВ: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения. Эта когорта включает женщин с имеющимися инфекциями/заболеваниями.

(2) Средний период наблюдения – 44 месяца после дозы 1.

Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекции, персистирующие в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 4.

Таблица 4: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (ОКВ)

Показатель эффективности ВПЧ-16/18 ОКВ(1)
Анализ в конце исследования(2)
Церварикс n/N Контроль n/N % эффективности (ДИ: 95%)
Инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев 504/8863 1227/8870 60.9% (56.6; 64.8)
Инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев 335/8648 767/8671 57.5% (51.7; 62.8)

N = количество женщин в каждой группе.

n = количество случаев.

(1) ОКВ: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения.

(2) Средний период наблюдения – 44 месяца после дозы 1.

Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний шейки матки, вызванных ВПЧ

В ходе исследования HPV-008 сравнивалась частота возникновения поражений шейки матки тяжелой степени в группах, получавших плацебо и вакцину, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях. В когортах ОКВ и ОКВ-naive (ранее неинфицированных) эффективность вакцины была продемонстрирована в конце исследования в отношении поражений шейки матки тяжелой степени (Таблица 5).

Когорта ОКВ-naive включала женщин с нормальными показателями цитологии, ДНК ВПЧ-негативных по 14 онкогенным типам ВПЧ и серонегативных к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на этапе включения.

Таблица 5: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжелой степени, независимо от типа ДНК ВПЧ

Анализ в конце исследования(3)
Церварикс Контроль % эффективности (ДИ: 95%)
N Случаев N Случаев
CIN2+
ОКВ-naive(1) 5466 61 5452 172 64.9% (52.7; 74.2)
ОКВ(2) 8694 287 8708 428 33.1% (22.2; 42.6)
CIN3+
ОКВ-naive(1) 5466 3 5452 44 93.2% (78.9; 98.7)
ОКВ(2) 8694 86 8708 158 45.6% (28.8; 58.7)

N = количество женщин в каждой группе

(1) ОКВ-naive: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины) с нормальными показателями цитологии, ДНК ВПЧ-негативных по 14 онкогенным типам ВПЧ и серонегативных к ВПЧ-16 и -18 на этапе включения.

(2) ОКВ: включает всех вакцинированных субъектов (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения.

(3) Средний период наблюдения – 44 месяца после дозы 1.

Как показал анализ в конце исследования, вакцина Церварикс сокращает количество процедур, направленных на лечение шейки матки (включая петлевую электроконизацию шейки матки, криоконизацию шейки матки и лазерные процедуры) на 70.2% (ДИ 95%:

  • 57.8;
  • 79.3) в когорте ОКВ-naive и на 33.2% (ДИ 95%: 20.8;
  • 43.7) в ОКВ.

Перекрестная эффективность

Перекрестная эффективность вакцины Церварикс в отношении гистопатологических и вирусологических показателей (персистирующая инфекция) была оценена в исследовании HPV-008 для 12 невакцинных онкогенных типов ВПЧ. Исследование не было направлено на оценку эффективности против заболеваний, вызванных отдельными типами ВПЧ. Анализ по основным показателям эффективности был затруднен в связи с наличием нескольких сопутствующих инфекций в поражениях CIN2+. В отличие от гистопатологических показателей эффективности, вирусологические показатели эффективности менее искажены наличием нескольких инфекций.

ВПЧ-31, 33 и 45 показали устойчивую перекрёстную защиту против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+ во всех когортах.

Эффективность вакцины, оцененная в конце исследований, в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+, связанной с отдельными невакцинными онкогенными типами ВПЧ, представлена в Таблице 6 (когорта КСП).

Таблица 6: Эффективность вакцины для невакцинных онкогенных типов ВПЧ

КСП(1)
Тип ВПЧ Инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев CIN2+
Церварикс Контроль % эффективности (ДИ: 95%) Церварикс Контроль % эффективности (ДИ: 95%)
n n n n
Типы, связанные с ВПЧ-16 (вид A9)
ВПЧ-31 58 247 76.8% (69.0; 82.9) 5 40 87.5% (68.3; 96.1)
ВПЧ-33 65 117 44.8% (24.6; 59.9) 13 41 68.3% (39.7; 84.4)
ВПЧ-35 67 56 -19.8% (<0; 17.2) 3 8 62.5% (<0; 93.6)
ВПЧ-52 346 374 8.3% (<0; 21.0) 24 33 27.6% (<0; 59.1)
ВПЧ-58 144 122 -18.3% (<0; 7.7) 15 21 28.5% (<0; 65.7)
Типы, связанные с ВПЧ-18 (вид A7)
ВПЧ-39 175 184 4.8% (<0; 23.1) 4 16 74.9% (22.3; 93.9)
ВПЧ-45 24 90 73.6% (58.1; 83.9) 2 11 81.9% (17.0; 98.1)
ВПЧ-59 73 68 -7.5% (<0; 23.8) 1 5 80.0% (<0; 99.6)
ВПЧ-68 165 169 2.6% (<0; 21.9) 11 15 26.8% (<0; 69.6)
Другие типы
ВПЧ-51 349 416 16.6% (3.6; 27.9) 21 46 54.4% (22.0; 74.2)
ВПЧ-56 226 215 -5.3% (<0; 13.1) 7 13 46.1% (<0; 81.8)
ВПЧ-66 211 215 2.3% (<0; 19.6) 7 16 56.4% (<0; 84.8)

N = количество случаев

(1) КСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, ДНК-негативных к соответствующему типу ВПЧ в месяце 0 и месяце 6.

Были рассчитаны пределы доверительного интервала в отношении эффективности вакцины. В случае включения нулевого значения, т.е. когда нижний предел ДИ <0, эффективность не считается статистически значимой.

Эффективность против CIN3 была продемонстрирована только для ВПЧ-31, и не было свидетельств защиты против аденокарциномы in situ для каких-либо типов ВПЧ.

Клиническая эффективность у женщин в возрасте 26 лет и старше

Эффективность вакцины Церварикс была оценена в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования фазы III (HPV-015), включавшего 5777 женщин в возрасте 26 лет и старше. Исследования проводились в Северной Америке, Южной Америке, Азии, Тихоокеанском регионе и Европе и допускали участие женщин, имевших в анамнезе инфекцию/заболевание ВПЧ. Промежуточный анализ был проведен после осмотра всех участниц исследования на 48-м месяце.

Основной анализ эффективности был проведен в когортах КСП для оценки эффективности и ОКВ.

Эффективность вакцины против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, вызванной ВПЧ-16/18 (соответствующий суррогатный маркер для рака шейки матки) приведена в нижеследующей таблице.

Таблица 7: Эффективность вакцины против инфекции, вызванной ВПЧ 16/18, персистирующей в течение 6 месяцев, в когортах КСП и ОКВ

Показатель эффективности ВПЧ-16/18 КСП(1) ОКВ(2)
Церварикс Контроль
% эффективности (ДИ: 97.7%)
Церварикс Контроль
% эффективности (ДИ: 97.7%)

n/N

n/N

n/N

n/N
6M PI 6/1859 34/1822 82.9% (53.8; 95.1) 71/2767 132/2776 47% (25.4; 62.7)

N = количество женщин в каждой группе.

n = количество женщин с не менее чем одним случаем заболевания в каждой группе.

6M PI = инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев.

ДИ = доверительный интервал.

(1) Женщины, получившие 3 дозы вакцины, ДНК-негативные и серонегативные в месяце 0, ДНК-негативные для соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18) в месяце 6.

(2) Не менее одной дозы вакцины, независимо от ДНК ВПЧ и серологического статуса в месяце 0. Включает 15% субъектов с имевшейся инфекцией/заболеванием ВПЧ.

Эффективность вакцины против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, составила 79.1% (ДИ 97.7% [27.6; 95.9]) для ВПЧ-31 и 76.9% (ДИ 97.7% [18.5; 95.6]) для ВПЧ-45 в когорте КСП (3 дозы вакцины, отрицательный результат по ДНК в месяце 0 и 6 для соответствующего типа ВПЧ).

Эффективность вакцины против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, составила 23.2% (ДИ 97.7% [-23.3; 52.5]) для ВПЧ-31 и 67.7% (ДИ 97.7% [35.9; 84.9]) для ВПЧ-45 в когорте ОКВ.

Иммуногенность

Иммунная реакция на вакцину Церварикс после курса первичной вакцинации

Для вакцин ВПЧ не был установлен минимальный уровень антител, необходимый для защиты от CIN степени 2 или 3, или для защиты против персистирующих инфекций, связанных с вакцинными типами ВПЧ.

Реакция антител на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 была оценена с помощью типоспецифического прямого иммуноферментного анализа (ИФА). Полученный результат соответствовал результату анализа нейтрализации на основе химерного вируса (PBNA).

Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины Церварикс, была оценена у 5465 женщин в возрасте с 9 до 55 лет.

По данным клинических исследований, более чем у 99% изначально серонегативных женщин состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения третьей дозы. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG (GMT) намного превышали титры, наблюдаемые у женщин, ранее инфицированных, но вылечивших инфекцию ВПЧ (естественная инфекция). У изначально серопозитивных и серонегативных женщин после вакцинации наблюдались одинаковые титры.

Устойчивость иммунной реакции на вакцину Церварикс

Исследование 001/007, включавшее женщин в возрасте от 15 до 25 лет на момент вакцинации, оценивало иммунную реакцию на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в течение 76 месяцев после введения первой дозы вакцины. В ходе исследования 023 (подгруппа исследования 001/007) оценка иммунной реакции продолжалась в течение 113 месяцев. По 92 субъектам в вакцинированной группе имелись данные об иммуногенности за интервал [M107-M113] после первой дозы вакцины со средним периодом наблюдения 8.9 лет. Среди этих женщин 100% (ДИ 95%:

  • 96.1;
  • 100) были серопозитивны к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по анализу ИФА. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 достигли наивысшего показателя на 7-м месяце, а затем снизились и стабилизировались на 18-м месяце до интервала [M107-M113], при этом средние геометрические значения титров по ИФА для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 все еще превышали средние геометрические значения титров по ИФА, наблюдаемые у женщин, вылечивших естественную инфекцию ВПЧ, в 10 и более раз.

В исследовании 008 иммуногенность в течение периода до месяца 48 соответствовала иммунному ответу, полученному в исследовании 001. Похожий кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.

В другом клиническом исследовании (исследование 014), включавшем женщин в возрасте 15-55 лет, у всех женщин произошла сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-м месяце). Однако средние геометрические значения титров были ниже у женщин старше 25 лет. Тем не менее, все субъекты были серопозитивны к обоим типам в течение всей фазы наблюдения (до 18-го месяца), сохраняя уровень антител, в несколько раз превышавший уровень, зарегистрированный после лечения естественной инфекции.

Свидетельство анамнестической реакции (иммунная память)

В исследовании 024 (подгруппа исследования 001/007) 65 субъектам была введена пробная доза вакцины Церварикс в среднем через 6.8 лет после введения первой дозы вакцины. Анамнестический ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (по ИФА) наблюдался через одну неделю и через один месяц после введения пробной дозы, средние геометрические значения титров через месяц после введения превышали значения, зарегистрированные через месяц после проведения первичной вакцинации, состоящей из 3 доз.

Оценка эффективности вакцины Церварикс у подростков на основе эффективности у молодых женщин

Как показал совокупный анализ, у 99.7% и 100% девочек в возрасте 9 лет состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-м месяце) соответственно со средними геометрическими значениями титров не менее чем в 1.4 и 2.4 раз превышающими значения, полученные у подростков и женщин в возрасте 10-14 лет и 15-25 лет соответственно.

В двух клинических исследованиях у девочек и подростков в возрасте 10-14 лет у всех лиц состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-м месяце) со средними геометрическими значениями титров в 2 и более раз превышающими значения, полученные у женщин в возрасте 15-25 лет.

В клинических исследованиях, проведенных у девочек в возрасте 9-14 лет и получивших 2-дозовую схему вакцинации (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев) и у молодых женщин в возрасте 15-25 лет, получивших стандартную 3-дозовую схему вакцинации (0, 1 и 6 месяцев), все участницы исследования имели сероконверсию к типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения второй дозы вакцины. Иммунный ответ у девочек 9-14 лет после 2-й дозы не отличался от ответа женщин в возрасте 15-25 лет после 3-й дозы.

На основании этих данных иммуногенности сделан вывод об эффективности вакцины Церварикс у девочек в возрасте 9-14 лет.

Иммуногенность у женщин в возрасте 26 лет и старше

В исследовании фазы III (HPV-015), включавшем женщин в возрасте 26 лет и старше, на 48-м месяце, т.е. через 42 месяца после завершения всего курса вакцинации, 100% и 99.4% изначально серонегативных женщин остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам соответственно. Все изначально серопозитивные женщины остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам. Титры антител достигли наивысшего уровня на 7-м месяце, затем постепенно снижались до 18-го месяца и оставались на стабильном уровне до 48-го месяца.

Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин

В исследовании HPV-020, проведенном в Южной Африке, Церварикс получали 22 ВИЧ-неинфицированные женщины и 42 ВИЧ-инфицированные женщины (клиническая стадия 1 по классификации ВОЗ; когорта ATP для иммуногенности). Все участницы были серопозитивными в анализе ELISA к ВПЧ 16 и 18 типов через 1 месяц после получения третьей дозы вакцины (на 7-м месяце), и серопозитивность к типам ВПЧ 16 и 18 поддерживалась до 12-го месяца. Средние геометрические значения титров выглядели более низкими в группе ВИЧ-инфицированных женщин без превышения 95% доверительного интервала; клиническая значимость данного наблюдения неизвестна. Функциональные антитела не определялись. Отсутствует информация о защите против персистирующей инфекции и предраковых поражений среди ВИЧ-инфицированных женщин.

Показания к применению

  • профилактика предраковых генитальных поражений (шейки матки, вульвы и влагалища) и рака шейки матки, обусловленных определенными онкогенными типами вируса папилломы человека, в возрасте с 9 лет.

Вакцина Церварикс должна применяться в соответствии с официальными рекомендациями.

Режим дозирования

Схемы вакцинации

Рекомендуемая схема вакцинации зависит от возраста женщины.

Возраст на момент введения первой дозы Схема иммунизации
9-14 лет включительно* Две дозы по 0.5 мл. Введение второй дозы возможно между 5 и 13 месяцами после введения 1-й дозы.
С 15 лет и старше 3 дозы по 0.5 мл в месяцы 0, 1 и 6**

* Если вторая доза вакцины назначается ранее 5 месяцев после введения 1-й дозы вакцины, обязательно назначение 3-й дозы.

** При необходимости гибкой схемы вакцинации вторая доза может вводиться между 1 и 2.5 месяцами после введения первой дозы, а третья доза между 5 и 12 месяцами после введения первой дозы.

Необходимость ревакцинации к настоящему времени не установлена (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пациенткам, получившим первую дозу вакцины, рекомендуется завершить курс вакцинации, состоящий из трех доз (см. раздел "Особые указания").

Применение у детей

Вакцина Церварикс не рекомендуется для применения у девочек в возрасте до 9 лет в связи с недостаточным количеством данных о безопасности и иммуногенности вакцины в данной возрастной группе.

Способ введения

Церварикс вводится в/м в область дельтовидной мышцы (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Церварикс ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутрисосудисто или в/к.

При хранении вакцины образуется мелкий белый осадок с прозрачной бесцветной надосадочной жидкостью, что не является ухудшением качества.

Вакцину следует хорошо встряхнуть перед использованием.

Содержимое флакона/шприца с вакциной необходимо до и после встряхивания визуально проверить на отсутствие посторонних частиц и на соответствие описанию физических свойств.

Если вакцина не соответствует приведенному описанию или содержит посторонние частицы, ее следует уничтожить.

Вакцину следует использовать сразу после извлечения из холодильника.

Однако для однодозовых контейнеров с вакциной была продемонстрирована стабильность в течение 3 дней при хранении при температуре 8-25°С и в течение одного дня – при температуре 25-37°С.

Инструкция по применению вакцины в предварительно заполненном шприце

1. Удерживая цилиндр шприца (но не поршень шприца) одной рукой, повернуть колпачок шприца против часовой стрелки.

2. Приложить иглу к шприцу, поворачивая ее по часовой стрелке до тех пор, пока она не будeт зафиксирована.

3. Убрать колпачок иглы.

4. Ввести вакцину.

Неиспользованная вакцина и остатки упаковочных материалов подлежат уничтожению в соответствии с локальными требованиями.

Побочное действие

В клинических исследованиях, включавших девочек и женщин в возрасте с 10 до 72 лет (возраст 79.2% из которых на момент включения в исследование составил 10-25 лет), вакцину Церварикс вводили 16 142 пациенткам, в то время как 13 811 получали препарат контроля. В течение всего периода исследования проводили мониторинг серьезных побочных реакций, развившихся у пациенток. В предварительно определенной группе лиц (Церварикс = 8130, препарат контроля = 5786) побочные реакции регистрировались в течение 30 дней после каждой инъекции.

Наиболее частой побочной реакцией после вакцинации была боль в месте введения, наблюдаемая после введения 78% всех доз. В большинстве случаев данная реакция характеризовалась от легкой до средней степени тяжести и была непродолжительной. Нежелательные реакции, которые были определены как, по крайней мере, возможно связанные с вакцинацией, были перечислены в соответствии с частотой встречаемости.

Частота встречаемости определяется следующим образом:

  • очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Данные клинических исследований

Инфекции и инвазии:

  • нечасто - инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны нервной системы:

  • очень часто - головная боль;
  • нечасто - головокружение.

Со стороны ЖКТ:

  • часто - симптомы со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту, диарею, боль в области живота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

  • часто - зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы:

  • очень часто – миалгия;
  • часто – артралгия.

Общие и местные реакции:

  • очень часто - реакции в месте введения, включающие боль, покраснение, припухлость, чувство усталости;
  • часто - лихорадка (≥38°С);
  • нечасто - прочие реакции в месте введения, включающие уплотнение и парестезии.

Схожий профиль безопасности наблюдался у пациенток с предшествующей или текущей ВПЧ-инфекцией по сравнению с женщинами, ДНК ВПЧ-негативными или серонегативными к антителам ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Данные постмаркетингового наблюдения

В связи с тем, что указанные ниже побочные реакции указывались в спонтанных сообщениях, не представляется возможным достоверно оценить их частоту.

Со стороны системы кроветворения:

  • лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы:

  • обморочные состояния и вегето-сосудистые реакции на инъекцию, иногда сопровождающиеся тонико-клоническими движениями.

Со стороны иммунной системы:

  • аллергические реакции (включая анафилактические и анафилактоидные реакции), отек Квинке.

Противопоказания к применению

  • гиперчувствительность к любому из компонентов вакцины;

Введение вакцины Церварикс должно быть отложено у лиц в острый период заболевания, сопровождающийся лихорадочным состоянием. Наличие незначительной инфекции (например, простуда) не является противопоказанием для вакцинации.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Специальных исследований по применению вакцины у беременных женщин не проводилось. Данных применения у беременных женщин, собранных из регистров беременностей, в ходе эпидемиологических исследований и ненамеренного применения в ходе клинических исследований недостаточно для того, чтобы сделать вывод о том, влияет ли иммунизация вакциной Церварикс на риск неблагоприятных исходов беременностей, включая выкидыш.

Однако в ходе программы клинического развития было зафиксировано 10 476 беременностей, включая 5387 у женщин, которым вводилась вакцина Церварикс. В целом, соотношение женщин с определенными исходами беременности (здоровый ребенок, ребенок с отклонениями, включая врожденные аномалии, преждевременные роды, выкидыш) было одинаковым между группами лечения.

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия на фертильность, беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать введения вакцины Церварикс во время беременности.

Беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность, рекомендуется отложить или прервать вакцинацию до разрешения беременности.

Грудное вскармливание

В клинических исследованиях не оценивалось воздействие Церварикс на детей, находящихся на грудном вскармливании, в случае вакцинации матерей.

Применение вакцины Церварикс в период лактации возможно только в случае превышения ожидаемой пользы над риском.

Фертильность

Данных не получено.

Применение у детей

Вакцина Церварикс не рекомендуется для применения у девочек в возрасте до 9 лет в связи с недостаточным количеством данных о безопасности и иммуногенности вакцины в данной возрастной группе.

Особые указания

Как и в случае других инъекционных вакцин, привитые должны находиться под медицинским наблюдением, и в наличии должны быть все медицинские средства для оказания помощи в случае возникновения редкой анафилактической реакции после введения вакцины.

После любой вакцинации или иногда перед ней возможно возникновение обмороков, в особенности у подростков, как психогенная реакция на инъекцию. Такие обмороки могут сопровождаться некоторыми неврологическими симптомами, такими как временные зрительные расстройства, парестезия и тонико-клонические движения конечностей в процессе фазы восстановления. Перед вакцинацией важно удостовериться, что пациент не получит повреждений в случае обморока.

Церварикс ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутрисосудисто или в/к. Данные о п/к введении отсутствуют.

Как и в случае других вакцин, вводимых в/м, Церварикс следует с осторожностью применять при тромбоцитопении или нарушениях свертывающей системы крови, поскольку во время в/м введения возможно возникновение кровотечений.

Как и при введении других вакцин, защитный иммунный ответ может формироваться не у всех вакцинируемых.

Церварикс защищает только от заболеваний, вызванных ВПЧ-16 и ВПЧ-18, и в некоторой степени от заболеваний, вызванных рядом других онкогенных типов ВПЧ (см. раздел "Фармакологическое действие"). Поэтому вакцинируемые должны продолжить соблюдение соответствующих мер предосторожности в отношении заболеваний, передаваемых половым путем.

Вакцина Церварикс показана только в целях профилактики и не оказывает влияния на активные ВПЧ-инфекции или имеющееся клиническое заболевание. Церварикс не обладает терапевтическим эффектом. Таким образом, вакцина не показана для лечения рака шейки матки или интраэпителиальной цервикальной неоплазии. Вакцина также не показана для профилактики прогрессирования других имеющихся поражений, вызванных ВПЧ, или ВПЧ-инфекций, имевшихся до начала вакцинации, вызванных вирусами вакцинного или невакцинного типов (см. раздел "Эффективность в отношении ВПЧ-16/18 у женщин с признаками инфекции ВПЧ-16 или ВПЧ-18 на момент включения в исследование").

Вакцинация не заменяет рутинный цервикальный скрининг. В связи с тем, что ни одна вакцина не является эффективной на 100% и Церварикс не обеспечивает защиту от всех типов ВПЧ или имеющихся ВПЧ-инфекций, рутинный цервикальный скрининг имеет критическое значение и должен проводиться в соответствии с локальными рекомендациями.

Длительность защиты полностью не установлена. Необходимость и временные рамки ревакцинации не определены.

За исключением ограниченных данных иммуногенности у лиц с бессимптомным ВИЧ (см. раздел "Фармакологическое действие"), нет данных по эффективности Церварикс у лиц с нарушенным иммунным ответом на вакцинацию, таких как пациентки, получающие иммуносупрессивную терапию. В этих группах адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.

Данных о безопасности, иммуногенности или эффективности в отношении взаимозаменяемости вакцины Церварикс с другими ВПЧ-вакцинами не получено.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований о влиянии вакцины на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами не проводилось.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Лекарственное взаимодействие

Из всех клинических исследований были исключены лица, которые получали иммуноглобулин или препараты крови в течение 3 месяцев перед введением первой дозы вакцины.

Применение с другими вакцинами

Вакцина Церварикс может применяться одновременно с комбинированной бустерной вакциной, содержащей компоненты дифтерии (d), столбняка (Т) и коклюша [ацеллюлярная] (ра) с или без инактивированным полиомиелитным компонентом (IPV) (вакцины dТpa, dTpa-IPV) в отсутствии клинически значимого влияния любого компонента любой вакцины на выработку антител. Введение вакцины Церварикс через месяц после комбинированной dTpa-IPV вакцины приводило к снижению геометрических значений титров анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 по сравнению с введением только вакцины Церварикс. Клиническая значимость данного явления неизвестна.

Вакцина Церварикс может применяться одновременно с комбинированной вакциной против гепатита А (инактивированной) и гепатита В (содержащей рекомбинантную ДНК) или с вакциной против гепатита В (содержащей рекомбинантную ДНК). При введении вакцины Церварикс одновременно с другими инъекционными вакцинами вакцины должны вводиться в разные участки тела.

Не допускается смешивать вакцину с другими препаратами в одном шприце.

Применение с гормональными контрацептивами

Около 60% женщин, получавших вакцину Церварикс в клинических исследованиях, принимали пероральные контрацептивы. Свидетельства влияния пероральных контрацептивов на эффективность вакцины Церварикс отсутствуют.

Применение с системными иммуносупрессивными лекарственными средствами

Как и в случае других вакцин, предполагается, что у пациенток, получающих иммуносупрессивное лечение, адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.

Условия отпуска из аптек

Упаковка, содержащая один шприц или флакон, - по рецепту врача.

Упаковка, содержащая 10 и более шприцев или флаконов, - для лечебно-профилактических учреждений.

Условия и сроки хранения

Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Срок годности - 4 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Датой окончания срока годности является последний день месяца, указанного на упаковке.



BY/CER/0004/17.12.26

ГлаксоСмитКляйн, представительство, (Великобритания)

ГлаксоСмитКляйн

Представительство
ООО "GlaxoSmithKline Export Ltd"
в Республике Беларусь

220039 Минск, Воронянского ул. 7А, оф. 400
Тел.: (375-17) 213-20-16
Факс: (375-17) 213-18-66