Инструкция по применению ЧАМПИКС (CHAMPIX)

Препарат для лечения никотиновой зависимости. Варениклин в организме человека связывается с a4/32 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами нейронов, обладает высокой афинностью и селективностью. Действует как частичный агонист никотина, т.е. вещество, которое имеет одновременно агонистическую активность, с более низкой внутренней силой, чем никотин, а в присутствии никотина оказывает антагонистическое действие. Варениклин способен эффективно блокировать способность никотина полностью активизировать a4/32 рецепторы и мезолимбическую допаминовую систему - нейронный механизм, лежащий в основе испытываемой стимуляции и подкрепления при курении.

Варениклин имеет более высокое сродство к a4/32 nAChR чем никотин; является высокоселективным, и более эффективно связывается с a4/32 субтипом рецептора (Ki=0.15 nM) чем с другими никотиновыми рецепторами (a3/34 Ki=84 nM, a7 Ki= 620 nM, aipy8 Ki= 3.400 nM) или с не никотиновыми рецепторами и транспортировщиками (Ki > 1/jM, за исключением 5-HT3 рецепторов: Ki=350 nM). При этом электрофизиологические исследования in vitro и нейрохимические исследования in vivo показали, что варениклин стимулирует рецептор-опосредованную активность, на значительно более низком уровне, чем никотин.

Таким образом эффективность препарата Чампикс при прекращении курения является результатом частичной агонистической активности варениклина в отношении a4/32 никотиновых рецепторов, связываясь с которыми он оказывает эффект, достаточный для того, чтобы облегчить симптомы влечения к никотину и его отмены (агонистическая активность), одновременно приводя к снижению поддерживающих и стимулирующих эффектов курения путем предотвращения связывания никотина с a4/32 рецепторами (антагонистическая активность).

Сравнительные клинические исследования

Клиническая эффективность препарата была продемонстрирована в 3 клинических исследованиях. В исследования включались хронические курильщики сигарет (>10 сигарет в день): 2619 пациентов получали Чампикс по 1мг 2 раза/сут (титруемого в период первой недели лечения), 669 пациентов получали бупропион по 150 мг 2 раза/сут (также титруемый) и 684 пациента получали плацебо.

Было проведено два идентичных сравнительных двойных слепых клинических исследования, в которых пациенты получали лечение на протяжении 12 нед. с последующей 40-недельной фазой наблюдения. Воздержание пациента от курения подтверждалось содержанием диоксида углерода в выдыхаемом воздухе <10 промиль. Исследования продемонстрировали статистически значимое превосходство процента длительности воздержания от курения с 9 по 12 нед. при приеме варениклина по сравнению с бупропионом и плацебо.

В обоих исследованиях в период активного лечения исследовались симптомы тяги, отмены и стимулирующие эффекты курения. Результаты анализа показали, что симптомы тяги и отмены были значительно ниже у пациентов, которым назначался Чампикс по сравнению с плацебо. Чампикс также значительно снижал стимулирующие эффекты курения у пациентов, которые курили в период лечения, по сравнению с плацебо. Влияние варениклина на симптомы тяги, отмены и стимулирующие эффекты курения не изучались в период фазы последующего долговременного наблюдения без лечения.

В третьем исследовании оценивалась польза дополнительного 12-недельного лечения препаратом Чампикс для сохранения воздержания: пациентам, которые прекратили курение к 12 нед. назначался или Чампикс (1 мг 2 раза/сут) или плацебо на протяжении дополнительных 12 нед. Анализировался подтвержденный содержанием диоксида углерода процент длительного воздержания с 13 по 24 нед. и с 13 по 52 нед. Это исследование продемонстрировало пользу дополнительного 12-недельного лечения препаратом Чампикс в дозе 1 мг 2 раза/сут для сохранения эффекта прекращения курения по сравнению с плацебо.

В клинических исследованиях у человека варениклин продемонстрировал низкий потенциал развития зависимости.

Варениклин имеет линейные параметры кинетики при однократном применении (в дозе от 0.1 мг до 3 мг) или при повторном применении в дозах от 1 до 3 мг/сут.

Всасывание

После приема внутрь варениклин практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность высокая и не зависит от приема пищи или времени приема препарата. C_max в плазме обычно достигается в течение 3-4 ч после перорального применения. После многократного перорального применения у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось в течение 4 дней.

Распределение

Варениклин проникает в ткани, включая головной мозг. Видимый V_d в равновесном состоянии составляет в среднем 415 л (%CV= 50). Связывание с белками плазмы низкое (менее 20%) и не зависит от возраста и наличия нарушения функции почек.

Метаболизм

Варениклин подвергается минимальному метаболизму с выделением на 92% в неизмененном виде с мочой и менее чем на 10% экскретируется в виде метаболитов. Малые количества метаболитов в моче представлены варениклин N-карбамоилглюкуронидом и гидроксиварениклином. В кровотоке варениклин составляет 91% лекарственно-обусловленного вещества. Малые количества циркулирующих метаболитов представлены варениклин N- карбамоилглюкуронидом и N-глюкозилварениклином.

Выведение

T_1/2 составляет приблизительно 24 ч. Через почки варениклин выводится главным образом путем клубочковой фильтрации одновременно с активной тубулярной секрецией с помощью органического транспортировщика катионов, OCT2.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимых различий в фармакокинетике варениклина в зависимости от возраста, расы, пола, статуса курения или одновременного использования лекарственных препаратов нет, что было продемонстрировано в отдельных фармакокинетических исследованиях и при популяционном фармакокинетическом анализе.

В силу отсутствия значимого метаболизма в печени фармакокинетика варениклина у пациентов с нарушением функции печени не должна изменяться.

У лиц с легким нарушением функции почек (приблизительный КК >50 мл/мин и <80 мл/мин) фармакокинетика варениклина не изменялась. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (приблизительный КК >30 мл/мин и <50 мл/мин) действие варениклина увеличивалось в 1.5 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У лиц с тяжелым нарушением функции почек (приблизительный КК <30 мл/мин) действие варениклина увеличивается в 2.1 раза. У лиц с конечной стадией почечной недостаточности варениклин рационально удалялся при гемодиализе.

Фармакокинетика варениклина у пожилых пациентов с нормальной функцией почек (в возрасте 65-75 лет) аналогична таковой у лиц молодого возраста. У пожилых пациентов с тяжелым нарушением функции почек рекомендуется проводить корректировку дозы.

Фармакокинетика варениклина при использовании у детей изучалась у 22 подростков в возрасте от 12 до 17 лет (включительно). Они получали варениклин однократно в дозе 0.5 мг и 1 мг. Фармакокинетика препарата была почти дозо-зависимой для доз от 0.5 мг до 1 мг. Системное действие по оценке AUC (0-inf) и почечный клиренс варениклина были сравнимы с таковыми у взрослых.

Экспериментальные исследования на животных

У грызунов варениклин проникает через плаценту и экскретируется в грудное молоко.

Исследования канцерогенности на протяжении жизни были выполнены на мышах и крысах. Данных, подтверждающих канцерогенный эффект у мышей, при назначении варениклина через пероральный зонд на протяжении 2 лет в дозах в 47 раз превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу у человека, отмечено не было. Крысам варениклин назначали через пероральный зонд в дозах 1, 5, и15 мг/кг/сут на протяжении до 2 лет. У особей крыс мужского пола (n= 65 каждого пола на дозовую группу) частота гиберномы (опухоль из бурой жировой ткани) была повышена при использовании средней дозы (1 опухоль) и максимальной дозы (2 опухоли). Клиническое значение этих данных для человека не установлено. Данных, подтверждающих канцерогенность у особей крыс женского пола, не было получено.

В экспериментальных исследованиях на животных варениклин не проявлял генотоксичности .

Доклинические данные указывают, что варениклин обладает стимулирующими свойствами, хотя и более слабо выраженными по сравнению с никотином. Кроме того, в клинических исследованиях у человека варениклин продемонстрировал низкий потенциал развития зависимости.

Не было отмечено данных, говорящих о нарушениях фертильности, как у мужских, так и у женских особей крыс, при назначении варениклина сукцината в дозах в 67 и 36 раз превышающих максимальную рекомендованную у человека суточную дозу. Однако было отмечено снижение фертильности у потомков беременных крыс, которым назначали варениклина сукцинат перорально в дозе в 36 раз превышающей максимальную рекомендованную суточную дозу у человека. Это снижение фертильности у потомков пролеченных крыс женского пола не отмечалось при использовании препарата перорально в дозе в 9 раз превышающей максимальную рекомендованную суточную дозу у человека.

Варениклина сукцинат не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при использовании перорально в дозах в 36 и 50 раз превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу у человека.

Не было отмечено нежелательного действия на плод варениклина сукцината в исследованиях репродуктивной функции животных. Применение варениклина сукцината у беременных кроликов перорально в дозе в 50 раз превышающей максимальную рекомендованную суточную дозу у человека приводило к снижению массы плода; это снижение не отмечалось после назначения препарата в дозе в 23 раза превышающей максимальную рекомендованную суточную дозу у человека. Кроме того, у потомков беременных крыс, получавших варениклина сукцинат, было отмечено снижение фертильности и увеличение слуховой старт-реакции при использовании препарата перорально в дозе в 36 раз превышающей максимальную рекомендованную суточную дозу у человека.

Препарат следует принимать внутрь.

Перед назначением препарата пациент должен определить день прекращения курения. Прием препарата следует начать за 1 неделю до этой даты.

Рекомендуемая доза - по 1 мг 2 раза/сут после титрования дозы в течение недели по следующей схеме.

Курс лечения составляет 12 нед. Для пациентов, которые успешно прекратили курение к концу 12 недели, может быть проведен дополнительный курс лечения препаратом в дозе 1 мг 2 раза/сут в течение 12 нед.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат можно принимать во время еды или между приемами пищи.

Лечение будет более успешным у пациентов, которые имеют мотивацию для прекращения курения и используют дополнительную помощь и поддержку.

У пациентов, которые не прекратили курение в течение 12 нед. первоначальной терапии или вернулись к курению после лечения, следует идентифицировать причины приведшие к неудачной попытке, устранить их и поощрять пациентов в стремлении предпринять повторную попытку.

Пациентам с плохой переносимостью препарата рекомендуется временно или постоянно принимать его в уменьшенной дозе.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой (приблизительный КК >50 мл/мин и <80 мл/мин) и средней степени тяжести (приблизительный КК >30 мл/мин и <50 мл/мин) не требуется коррекции дозы. Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (приблизительный КК <30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 1 мг/сут. Терапию начинают с дозы 0.5 мг 1 раз/сут на протяжении первых 3 дней с последующим увеличением дозы до 1 мг 1 раз/сут. Клинический опыт использования варениклина у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности мал.

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется, однако следует учитывать, у таких больных высока вероятность снижения почечной функции.

Данных по безопасности и эффективности применения препарата в у детей и подростков возрасте до 18 лет недостаточно. Назначать препарат этой категории пациентов не рекомендуется.

У пациентов, получавших лечение в соответствии с режимом дозирования, наиболее часто наблюдалась тошнота (28.6%). В большинстве случаев тошнота развивалась в начале лечения, была легкой или умеренной выраженной, при этом редко требовалась отмена препарата.

Частота отмены лечения вследствие развития нежелательных эффектов составляла 11.4% для варениклина по сравнению с 9.7% для плацебо. В группе пациентов, получавших варениклин, отмечались следующие значения частоты отмены препарата по причине самых частых побочных реакций: тошнота (2.7% по сравнению с 0.6% в группе плацебо), головная боль (0.6% по сравнению с 1.0% в группе плацебо), бессонница (1.3% по сравнению с 1.2% в группе плацебо) и патологические сновидения (0.2% по сравнению с 0.2% в группе плацебо).

Все нежелательные реакции, которые отмечались с частотой, превышающей таковую для плацебо, перечислены ниже.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, назофарингит, синусит, кашель, одышка, боль в горле, постназальные выделения, воспаление дыхательных путей, ринорея, храп.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита, полидипсия, раздражение в глотке, метеоризм, боль в животе, афтозный стоматит, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в деснах, рвота кровью, неизмененная кровь в кале, тошнота, желудочная диспепсия, рвота, изменение активности печеночных ферментов.

Со стороны ЦНС: нарушение циркадного ритма сна, нарушение координации, головокружение, дизартрия, дисгевзия, дисфория, головная боль, гипестезия, гипогевзия, летаргия, снижение либидо, беспокойство, сонливость, тремор, патологические сны, брадифрения, бессонница, колебания настроения, патологические мысли.

Со стороны органов чувств: боль в глазах, фотофобия, скотома, звон в ушах.

Со стороны системы кроветворения: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, повышение АД, депрессия сегмента ST на ЭКГ, снижение амплитуды зубца T на ЭКГ, увеличение ЧСС.

Со стороны костно-мышечной системы: скованность суставов, спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: глюкозурия, никтурия, полиурия.

Со стороны половой системы: меноррагия, сексуальная дисфункция.

Дерматологические реакции: акне, эритема, гипергидроз, зуд, генерализованная сыпь.

Прочие: слабость, дискомфорт в груди, боль в груди, усталость, недомогание, повышение температуры, снижение количества тромбоцитов, увеличение массы тела.

Прекращение курения при лечении или без лечения ассоциируется с появлением различных побочных эффектов. Попыток различить нежелательные проявления, связанные с лечением Чампиксом, с проявлениями, возможно связанными с отменой никотина, ни при планировании, ни при анализе результатов исследований не предпринималось.

Клинические исследования включали приблизительно 4000 пациентов, получавших препарат на протяжении до 1 года (средняя продолжительность 84 дня). В целом, при развитии нежелательных проявлений начало их появления отмечалось на первой неделе лечения; тяжесть обычно была от легкой до умеренной, и не отмечалось различий в отношении частоты нежелательных реакций в зависимости от возраста, расы или пола.

Данные о безопасности применения препарата при беременности недостаточно. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли варениклин с грудным молоком у человека. Вопрос о применении препарата в период лактации (грудного вскармливания) решается врачом индивидуально с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии препаратом для женщины.

В экспериментальных исследованиях не было получено данных, свидетельствующих о нарушениях фертильности, у самок и самцов крыс, при назначении варениклина сукцината в дозах в 67 и 36 раз превышающих максимальную рекомендованную у человека суточную дозу. Однако было отмечено снижение фертильности у потомков беременных крыс, которым вводили варениклина сукцинат перорально в дозе в 36 раз превышающей максимальную рекомендованную суточную дозу у человека. Это снижение фертильности у потомков пролеченных самок крыс не отмечалось при введении препарата перорально в дозе в 9 раз превышающей максимальную рекомендованную суточную дозу у человека.

Варениклина сукцинат не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при пероральном введении в дозах в 36 и 50 раз превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу у человека.

Не было отмечено нежелательного действия на плод варениклина сукцината в исследованиях репродуктивной функции у животных. Пероральное введение варениклина сукцината беременным кроликам в дозе, в 50 раз превышающей максимальную рекомендованную суточную дозу у человека, приводило к снижению массы плода; это снижение не отмечалось после введения препарата в дозе в 23 раза превышающей максимальную рекомендованную суточную дозу у человека. Кроме того, у потомков беременных крыс, получавших варениклина сукцинат, было отмечено снижение фертильности и увеличение слуховой старт-реакции при пероральном введении препарата в дозе в 36 раз превышающей максимальную рекомендованную суточную дозу у человека.

Показано, что варениклин выделяется с грудным молоком у животных.

Физиологические изменения, происходящие при прекращении курения на фоне или без лечения препаратом Чампикс, могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику некоторых лекарственных препаратов, для которых может потребоваться коррекция дозы (например, для теофиллина, варфарина и инсулина).

У 3% пациентов отмена препарата в конце лечения ассоциировалась с увеличением раздражительности, тяги к курению, депрессией и/или бессонницей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или управлении механизмами до тех пор, пока они не будут знать, как прекращение курения и/или прием варениклина может влиять на их организм.

Результаты экспериментальных исследований

Исследования канцерогенности на протяжении жизни были выполнены на мышах и крысах. Данных, подтверждающих канцерогенный эффект у мышей, при назначении варениклина через пероральный зонд на протяжении 2 лет в дозах в 47 раз превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу у человека, отмечено не было. Крысам варениклин назначали через пероральный зонд в дозах 1, 5, и15 мг/кг/сут на протяжении до 2 лет. У особей крыс мужского пола (n= 65 каждого пола на дозовую группу) частота гиберномы (опухоль из бурой жировой ткани) была повышена при использовании средней дозы (1 опухоль) и максимальной дозы (2 опухоли). Клиническое значение этих данных для человека не установлено. Данных, подтверждающих канцерогенность у особей крыс женского пола, не было получено.

В экспериментальных исследованиях на животных варениклин не проявлял генотоксичности.

Доклинические данные указывают, что варениклин обладает стимулирующими свойствами, хотя и более слабо выраженными по сравнению с никотином.

В период проведения домаркетинговых клинических исследований о случаях передозировки не сообщалось.

Лечение: симптоматическая терапия.

Было показано, что варениклин подвергается диализу у пациентов с конечной стадией болезни почек, однако опыта проведения диализа после передозировки не имеется.

Основываясь на свойствах варениклина и имеющемся в настоящее время клиническом опыте, полагают, что препарат не вступает в клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Исследования in vitro демонстрируют, что варениклин не ингибирует изоферменты системы цитохрома P₄₅₀, поэтому, маловероятно, что варениклин будет изменять фармакокинетику соединений, которые метаболизируются главным образом изоферментами системы цитохрома P₄₅₀.

Поскольку метаболизм варениклина составляет менее чем 10% от его клиренса, то известные активные соединения, влияющие на систему цитохрома P₄₅₀, вероятно не будут изменять фармакокинетику варениклина, поэтому коррекция дозы препарата Чампикс не потребуется.

В исследованиях in vitro показано, что активная почечная секреция варениклина опосредуется переносчиками органических катионов человека (OCT2). Одновременное применение с ингибиторами OCT2 не требует коррекции дозы Чампикса, т.к. не предполагается клинически значимого увеличения системного эффекта варениклина.

В исследованиях in vitro также показано, что в терапевтических концентрациях варениклин не ингибирует транспортные белки в почках человека. Поэтому маловероятно, что клиренс активных веществ, которые выводятся путем почечной секреции, будет нарушаться при приеме варениклина.

При совместном применении варениклин (в дозе 1 мг 2 раза/сут) не изменяет фармакокинетику метформина (в дозе 500 мг 2 раза/сут), являющегося субстратом OCT2. Метформин также не влияет на фармакокинетику варениклина.

Одновременное применение с циметидином (300 мг 4 раза/сут), который является субстратом ОСТ2, приводит к увеличению системного эффекта варениклина на 29% вследствие снижения почечного клиренса варениклина. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести одновременное назначение с циметидином не требует коррекции дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек такого сочетания следует избегать.

Варениклин (в дозе 1 мг 2 раза/сут) не изменяет фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии в дозе 250 мкг в сутки.

Варениклин (в дозе 1 мг 2 раза/сут) не изменяет фармакокинетику однократно принятой дозы (R, S) варфарина (25 мг). Протромбиновое время (МНО) не изменяется при приеме варениклина. Однако следует помнить, что прекращение курения само по себе может привести к изменениям фармакокинетики варфарина.

Совместное применение с другими препаратами для прекращения курения

Варениклин (в дозе 1 мг 2 раза/сут) не изменяет фармакокинетику бупропиона (в дозе 150 мг 2 раза/сут) в равновесном состоянии.

При одновременном назначении варениклина (в дозе 1 мг 2 раза/сут) и никотин-замещающей терапии (трансдермально в дозе 21 мг/сут) курильщикам (n=24) на протяжении 12 дней отмечалось статистически значимое снижение среднего систолического АД (в среднем 2.6 мм рт.ст.), измеренного в последний день исследования. В этом исследовании частота развития тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и усталости была выше при использовании комбинации препаратов по сравнению с назначением только никотин-замещающей терапии.

Безопасность и эффективность препарата Чампикс в сочетании с другими видами лечения для прекращения курения не исследовалась.

Препарат следует хранить при температуре от 15 до 30С.

PFIZER EXPORT B.V., представительство, (Королевство Нидерландов)

Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью «Pfizer Export B.V.» в Республике Беларусь

220036 Минск
пр-т Дзержинского 8, оф. 403
Тел.: (375-17) 309-38-13, 309-38-00
Факс: (375-17) 309-38-19