Инструкция по применению ЦИСПЛАТИН-ЛЭНС (CISPLATIN-LANS)

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина), представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину. Он ингибирует синтез ДНК путем формирования поперечных связей ДНК. Синтез белка иРНК ингибируется в меньшей степени. Хотя основные механизмы действия основываются на ингибировании синтеза ДНК, другие механизмы могут также способствовать противоопухолевой активности цисплатина, включая повышение иммуногенности опухоли. Онколитические свойства цисплатина сопоставимы со свойствами алкилирующих агентов. Цисплатин обладает также иммуносупрессивными, радиосенсибилизирующими и антибактериальными свойствами. Цисплатин является неспецифическим относительно клеточного цикла. Цитотоксическое действие цисплатина вызвано связыванием всех оснований ДНК, особенно гуанина и аденозина в позиции N-7.

После быстрой в/в инфузии (15 мин - 1 ч) появление цисплатина в плазме крови и пик его концентрации определяется немедленно после введения. При в/в инфузии в течение 6-24 ч концентрация препарата в плазме возрастает постепенно в течение инфузии, достигая максимума к концу введения. Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин не связанный с белками, или его платино-содержащие метаболиты.

После струйной инъекции или в/в вливания продолжительностью от 2 до 7 ч в интервале доз от 50 до 100 мг/м² T_1/2 цисплатина из плазмы крови составляет приблизительно 30 мин. После введения дозы 100 мг/м² соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет от 0.5 до 1.1. Через 3 ч после болюсного введения и через 2 ч после окончания трехчасовой инфузии 90% общей свободной платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. При повторных курсах терапии происходит накопление платины в тканях организма, и платина обнаруживается в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства. T_1/2 общей платины носит очень широкую индивидуальную вариабельность и колеблется в пределах 2-72 ч у здоровых людей, и 1-240 ч при выраженной почечной недостаточности. Через 1 ч после введения препарата большая часть цисплатина выводится через почки в неизмененном виде.

Почечный клиренс свободной (ультрафильтрующейся) платины также превышает клиренс креатинина, является нелинейным и зависит от дозы, скорости оттока мочи и индивидуальных особенностей канальцевой секреции и реабсорбции у больного. Строгой корреляции между почечным клиренсом свободной (ультрафильтрующейся) платины или цисплатина и клиренсом креатинина не установлено. При ежедневном введении препарата существует опасность накопления свободной (ультрафильтрующейся) платины в плазме крови. При других режимах введения такого риска нет. После введения препарата небольшие концентрации платины обнаруживаются в желчи и толстом кишечнике, но путь выведения платины через пищеварительный тракт незначителен.

Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 ч после введения препарата.

Цисплатин применяется в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии при лечении следующих опухолей:

• распространенный или метастатический рак яичников и яичка;
• распространенная или метастатическая мелкоклеточная и немелкоклеточная карцинома легкого;
• распространенная или метастатическая плоскоклеточная карцинома головы и шеи;
• распространенная или метастатическая карцинома мочевого пузыря.

Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:

• карцинома шейки матки (в комбинации с лучевой терапией).

Цисплатин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Цисплатин вводится в/в или при показаниях (интраперитонеальные опухоли) в брюшную полость.

Перед введением препарата Цисплатин-ЛЭНС следует разбавить, см подраздел «Рекомендации по приготовлению и введению растворов для внутривенных инфузий», и «Особые указания».

Для монотерапии у взрослых и детей рекомендуется следующий режим дозирования:

- однократная доза 50-100 мг/м² каждые 3-4 недели;

- 15-20 мг/м² в сутки в течение 5 дней каждые 3-4 недели.

В случае применения в комбинированной химиотерапии, доза цисплатина должна быть снижена. Доза цисплатина составляет от 20 мг/м² каждые 3-4 недели.

При лечении рака шейки матки цисплатин применяется в комбинации с лучевой терапией.

Доза цисплатина составляет 40 мг/м² еженедельно в течение 6 недель.

Следует соблюдать меры предосторожности до начала следующего цикла лечения, как описано в разделе «Особые указания».

У больных с почечной недостаточностью или угнетением функции костного мозга дозу препарата следует снизить.

Достаточная гидратация должна поддерживаться в течение 2-12 часов перед применением препарата и минимум 6 часов после введения цисплатина. Гидратация необходима, чтобы обеспечить достаточный диурез во время и по окончании введения цисплатина. Гидратация проводится путем внутривенного введения одного из следующих растворов:
- 0.9% раствора натрия хлорида;
- смесь 0.9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы (1:1).

Гидратация перед применением цисплатина
Внутривенная инфузия общим объемом не менее 1 л со скоростью введения 100- 200 мл/ч в течение 6-12 часов.
Гидратация после применения цисплатина:
Внутривенная инфузия еще 2 л со скоростью 100-200 мл/ч в течение 6-12 часов. Форсированный диурез может потребоваться, если мочеотделение составляет менее 100-200 мл/ч после гидратации. Форсированный диурез можно провести путем внутривенного введения 37.5 г маннитола в виде 10% раствора (375 мл 10% раствора маннитола) или при нормальной функции почек посредством приема мочегонного средства. Применение маннитола или мочегонного средства является обязательным, если применяемая доза цисплатина составляет более 60 г/м².
Пациентам необходимо потреблять большое количество жидкости в течение 24 часов после инфузии цисплатина, чтобы обеспечить соответствующее мочеотделение.

Применение в детской практике
Рекомендации по дозированию применимы в равной степени для взрослых и детей.

Применение у лиц с нарушением функции почек
Цисплатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести дозу препарата следует снизить. Дозу подбирают с учетом индивидуальной переносимости.

Применение у лиц с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется.

Рекомендации по приготовлению и введению растворов для внутривенных инфузий
Перед применением Цисплатин-ЛЭНС следует разбавить.
Как и в случае с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать меры предосторожности при работе с цисплатином. Разведение препарата должно проводиться в асептических условиях персоналом, имеющим опыт в данной области. Необходимо использовать защитные перчатки. Должны быть приняты меры предосторожности, чтобы избежать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками (использовать маску, защит ный костюм, защитные очки). При случайном контакте раствора с кожей пораженную область необходимо тщательно промыть водой с мылом. После контакта раствора с кожей могут наблюдаться такие реакции как зуд, жжение и покраснение. При контакте раствора со слизистыми оболочками их следует тщательно промыть водой. При вдыхании сообщалось об одышке, боли в груди, раздражении горла и тошноте.

Беременным женщинам следует избегать контакта с цитотоксическими препаратами. Физиологические отходы и рвотные массы необходимо утилизировать с осторожностью. Если раствор становится мутным или имеется нерастворимый осадок, флакон с препаратом необходимо уничтожить.

Поврежденные флаконы следует осматривать при соблюдении мер предосторожности и обращаться с ними как с загрязненными отходами. Загрязненные отходы должны храниться в специально предназначенных для этого контейнерах лечебного заведения. Все материалы, используемые для приготовления и введения препарата, или которые контактировали с цисплатином, а также остатки лекарственного средства должны утилизироваться согласно местным требованиям по утилизации опасных отходов.

Способ введения

Необходимое количество раствора из флакона разводят по меньшей мере в 1 л одного из следующих растворов:

- 0.9% раствор натрия хлорида;

- смесь 0.9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы (1:1), (конечная концентрация: натрия хлорида 0.45% / глюкозы 2.5%).

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора составляет 6-8 ч при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте. Нельзя хранить разбавленные растворы в холодильнике или замораживать. С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует вводить медленно.

Перед применением следует проверить внешний вид раствора для введения. Использовать можно только прозрачный раствор без видимых частиц.

Не применяйте неразведенный препарат!

Не допускайте контакта раствора с материалом, который содержит алюминий. Цисплатин вступает в реакцию с алюминием, образуя черный платиновый осадок. При введении раствора следует избегать любого устройства, содержащего алюминий, (наборы для внутривенного введения, иглы, катетеры, шприцы и другое оборудование). Цисплатин разлагается при растворении в растворах с низким содержанием хлорида; концентрация хлорида должна быть эквивалентна по меньшей мере 0,45% раствору натрия хлорида.

В связи с отсутствием исследований о несовместимости данное лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами.

Антиоксиданты (такие как натрия метабисульфит), бикарбонаты (натрия бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионной системе.

Побочные реакции зависят от применяемой дозы и могут быть кумулятивными. Наиболее часто наблюдаемыми (>10%) побочными реакциями при применении цисплатина являются гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея), нарушения слуха, нарушения со стороны почек (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка. После однократного применения цисплатина примерно у трети пациентов наблюдались тяжелые токсические эффекты со стороны почек, костного мозга и органа слуха; эти эффекты, как правило, были дозозависимыми и кумулятивными. Ототоксичность может быть более тяжелой у детей.
Побочные реакции классифицированы по частоте развития следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1 000 до <1/100), редко (от > 1/10 000 до <1/1 000), очень редко ( <1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) редко - острый лейкоз. Цисплатин увеличивает риск вторичного лейкоза. Риск возникновения вторичного лейкоза зависит от дозы, и не связан с возрастом и половой принадлежностью. Канцерогенность теоретически возможна (на основе механизма действия цисплатина).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - дозозависимая, кумулятивная и, чаще всего, обратимая лейкопения, тромбоцитопения и анемия, наблюдается у 25-30% пациентов, получающих цисплатин. Дисфункция костного мозга; часто - значительное снижение уровня лейкоцитов часто происходит примерно через 14 дней после применения препарата (менее 1.5 х 10⁹ / л у 5% пациентов). Примерно через 21 день наблюдается снижение количества тромбоцитов (до 10% пациентов имели общее количество тромбоцитов менее 50 х 10⁹ / л) (период восстановления составляет около 39 дней). Анемия (снижение уровня гемоглобина не более чем 2 г/дл) может возникать с той же частотой, однако обычно начинается позже, чем лейкопения и тромбоцитопения; редко - сообщалось о случаях положительной гемолитической анемии (положительная проба Кумбса) которые были обратимыми при условии прекращения применения цисплатина. Имеются данные, опубликованные в литературе о случаях гемолиза, возможно, вызванного цисплатином. Серьезная дисфункция костного мозга (включая агранулоцитоз и / или апластическую анемию) может развиться после повышения дозы цисплатина; очень редко - тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитико- уремическим синдромом.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности может проявляться в виде сыпи, крапивницы, эритемы или аллергического зуда; редко - сообщалось об анафилактических реакциях; гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, отеке лица и лихорадке.

Может потребоваться лечение с применением антигистаминных препаратов, стероидов, эпинефрина (адреналина). Зафиксированы случаи подавления иммунитета.

Со стороны эндокринной системы: редко - повышение уровня амилазы в крови; очень редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипонатриемия; нечасто - гипомагниемия; редко - гипокальциемия, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами и / или изменениями электрокардиограммы, которые происходят в результате повреждения почек, вызванного цисплатином, в результате чего канальцевая реабсорбция катионов уменьшается, гиперхолестеринемия; очень редко - повышение уровня железа в крови; неизвестно - гиперурикемия, обезвоживание, мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы: часто - нейротоксичность, вызванная цисплатином, характеризуется периферической нейропатией (обычно двусторонней и сенсорной), а редко - потерей вкуса, чувства осязания, либо ретробульбарным оптическим невритом, сопровождающимся понижением остроты зрения и церебральной дисфункцией (спутанность сознания, дизартрия, отдельные случаи корковой слепоты, потери памяти, паралич). Сообщалось о симптоме Лермитта, вегетативной нейропатии и миелопатии спинного мозга; редко: -церебральные расстройства (включая острые цереброваскулярные осложнения, церебральный артериит, окклюзию сонной артерии, энцефалопатию), синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии; очень редко - судороги; неизвестно - кровоизлияние в мозг, ишемический инсульт, агевзия.

В случае проявления любого из вышеперечисленных церебральных расстройств, следует немедленно прекратить использование цисплатина. Нейротоксичность, вызванная цисплатином, может быть обратимой. Однако этот процесс необратим в 30- 50% случаев, даже после прекращения терапии. Нейротоксические симптомы могут появиться после первой дозы цисплатина либо после длительного лечения препаратом. Тяжелая нейротоксичность может появиться у пациентов, получавших цисплатин в высоких концентрациях или в течение длительного периода.

Со стороны органа зрения: редко - слепота во время комбинированного лечения с применением цисплатина. После введения высоких доз цисплатина наблюдались нарушения цветового зрения и движения глаз; очень редко - после лечения цисплатином сообщалось о случаях отека диска зрительного нерва, неврита зрительного нерва и корковой слепоты. Зафиксирован один случай ретробульбарного одностороннего оптического неврита при снижении остроты зрения после комбинированной химиотерапии с применением цисплатина; неизвестно - помутнение зрения, дальтонизм, пигментация сетчатки.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто - снижение остроты слуха было зарегистрировано у 31% пациентов, получавших цисплатин 50 мг/м². Расстройство является кумулятивным, может быть необратимым и иногда ограничивается одним ухом. Ототоксичность проявляется в виде шума в ушах и / или нарушения слуха на высоких частотах (4000-8000 Гц). Понижение остроты слуха на частотах 250-2000 Гц (нормальный слуховой диапазон) была отмечена у 10-15% пациентов; часто - может наблюдаться глухота и вестибулярная токсичность в сочетании с головокружением. Предварительная или одновременная радиотерапия в краниальной области увеличивает риск потери слуха; редко - пациент может быть не в состоянии вести нормальный разговор. Цисплатин- индуцированное снижение слуха может иметь серьезные последствия для детей и пожилых пациентов.

Со стороны сердца: часто - аритмия, включая брадикардию, тахикардию и другие изменения электрокардиограммы, например, изменения ST-сегмента, признаки ишемии миокарда особенно в сочетании с другими цитотоксическими препаратами; редко - возможны гипертония и инфаркт миокарда, даже спустя несколько лет после химиотерапии. Тяжелое поражение коронарных артерий; очень редко - остановка сердца. Согласно сообщению, была зарегистрирована после лечения цисплатином в сочетании с другими цитотоксическими препаратами; неизвестно - расстройства сердечной деятельности.

Со стороны сосудов: часто - флебит в месте инъекции после внутривенного введения; очень редко - сосудистые расстройства (церебральная ишемия и ишемия миокарда, нарушение периферического кровообращения, связанные с синдромом Рейно); неизвестно - тромботическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, пневмония и дыхательная недостаточность; неизвестно: тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - почечная недостаточность1после применения однократной или нескольких дозы цисплатина. Легкая обратимая почечная дисфункция может наблюдаться после введения однократной дозы цисплатина (20-50 мг /м²). Применение однократной высокой дозы (50-120 мг/м²) или повторного ежедневного применения цисплатина может привести к почечной недостаточности с тубулярным некрозом, проявляющимся в виде уремии или анурии. Почечная недостаточность может быть необратимой.

Нефротоксичность является кумулятивной и может наступить через 2-3 дня или через две недели после введения первой дозы цисплатина. Уровни креатинина и мочевины в сыворотке могут быть повышенными. Нефротоксичность наблюдалась у 28-36% пациентов без достаточной гидратации после применения однократной дозы цисплатина в дозе 50 мг/м².

Гиперурикемия может протекать бессимптомно или в виде подагры. Гиперурикемия была зафиксирована у 25-30% пациентов в сочетании с нефротоксичностъю. Гиперурикемия и гиперальбуминемия могут предрасполагать к цисплатин- индуцированной нефротоксичности; неизвестно - острая почечная недостаточность.

Со стороны электролитного баланса: гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия и гипофосфатемия. Гипомагниемия и/или гипокальциемия могут проявляться клинически повышенной мышечной чувствительностью или судорогами, тремором, карпопедальным спазмом (судороги в кистях и стопах) и/или тетанией. Гипонатриемия обычно обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона.

Со стороны ЖКТ: очень часто - потеря аппетита, тошнота, рвота и диарея происходят через 1 - 4 ч после применения цисплатина; нечасто - металлический осадок на деснах; редко - стоматит, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения функции печени с повышением трансаминаз и билирубина в крови являются обратимыми; редко - были отмечены пониженные уровни альбумина в крови, что может быть связано с применением цисплатина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - эритема и язва на коже могут возникать в месте инъекции после внутривенного введения; нечасто - алопеция; неизвестно - сыпь на коже.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: неизвестно - мышечные спазмы.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - аномальный сперматогенез и овуляция, а также болезненные гинекомастии.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - экстравазация; редко - икота, астения, недомогание.

• индивидуальная непереносимость цисплатина или других соединений, содержащих платину;
• нарушение функции почек (клиренс <60 мл/мин);
• угнетение костномозгового кроветворения или нейропатия цисплатин-индуцированная у обезвоженных пациентов (достаточная гидратация необходима до и после лечения, чтобы предотвратить тяжелые нарушения функции почек);
• одновременное применение вакцины против желтой лихорадки противопоказано.
• противопоказано начинать терапию фенитоином во время применения цисплатина.
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: снижение слуха, полиневрит, острые инфекционные заболевания, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или недавний контакт с больным), опоясывающий лишай, подагра в анамнезе, нефролитиаз, лучевая или химиотерапия в анамнезе.

Беременность

Недостаточно данных о применении цисплатина у беременных женщин. Однако, основываясь на его фармакологических свойствах, допускается, что цисплатин может вызывать серьезные врожденные дефекты. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность и трансплацентарный канцерогенез.

Цисплатин является токсичным для плода, если применяется у беременной женщины. Цисплатин нельзя использовать во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Как женщины-пациенты, так и мужчины-пациенты должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и как минимум 6 месяцев после окончания лечения.

Генетическая консультация рекомендуется пациентам, которые собираются завести детей после лечения цисплатином.

Поскольку лечение цисплатином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам до начала терапии цисплатином рекомендуется проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы.

Лактация

Цисплатин проникает в грудное молоко. Пациенты, получающие лечение цисплатином, должны прекратить грудное вскармливание.

Препарат должен применяться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Цисплатин вступает в реакцию с металлическим алюминием с образованием черного платинового осадка. Следует избегать использования игл, шприцов, катетеров, наборов для внутривенного введения, имеющих алюминиевые части.

Женщинам детородного возраста рекомендуется во время лечения цисплатином и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения использовать противозачаточные средства.

Мужчины, получающие терапию цисплатином и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения, должны использовать барьерные методы контрацепции. Поскольку лечение цисплатином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, до начала терапии необходимо проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы.

Пациентам, собирающимся завести детей после лечения цисплатином рекомендуется генетическая консультация.

Больные на фоне лечения цисплатином периодически должны осматриваться невропатологом. При явных симптомах токсического действия на ЦНС терапию цисплатином следует прекратить.

Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозировки или отмена терапии.

До, во время и после введения цисплатина необходимо оценивать содержание лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови, почечные и печеночные функциональные тесты, а также уровенья электролитов в сыворотке крови.

Повторно препарат не следует назначать до тех пор, пока содержание креатинина сыворотки крови не снизится до 1.5 мг/100 мл и менее и/или азот мочевины крови не снизится до 25 мг/100 мл и менее, содержание тромбоцитов в крови не станет 100 000/мкл, лейкоцитов - не менее 4000/мкл; результаты аудиограммы будут в пределах нормы.

Нефротоксичность

Цисплатин вызывает кумулятивную нефротоксичность тяжелой степени. Диурез 100 мл/ч и более способствует минимизации нефротоксичности цисплатина. Это может быть достигнуто путем предварительной гидратации 2-мя литрами соответствующего раствора для внутривенного введения, а также аналогичной гидратацией после применения цисплатина (рекомендуется 2500 мл/м²/24 часа). Если интенсивной гидратации недостаточно для поддержания адекватного диуреза, возможно применение осмотических мочегонных средств (например, маннитол). Форсированный диурез путем гидратации или гидратации с применением мочегонных средств до и после применения цисплатина снижает риск развития нефротоксичности. Гиперурикемия и гиперальбуминемия могут предрасполагать к цисплатин- индуцированной нефротоксичности.

Нейропатия

Сообщалось о случаях тяжелой нейропатии. Случаи нейропатии могут быть необратимыми и проявляться в виде парестезии, арефлексии, потери проприоцептивной чувствительности и ощущения вибраций. Возможно нарушение моторных функций. Регулярно должны проводиться неврологические обследования.

Особое внимание необходимо уделить пациентам с периферической нейропатией, не обусловленной применением цисплатина.

Ототоксичность

Случаи ототоксичности отмечены у 31% пациентов при лечении однократной дозой цисплатина 50 мг/м², выраженные в виде шума в ушах и/или потери слуха в высокочастотном диапазоне (от 4000 до 8000 Гц). Иногда может встречаться пониженная способность слышать разговорные тона. Ототоксический эффект может проявляться сильнее у детей, принимающих цисплатин. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и становится более частой и тяжелой при повторном применении препарата; однако, редко сообщалось о развитии глухоты после применения первой дозы цисплатина.

Ототоксический эффект может быть усилен предварительным облучением краниальной области и может быть связан с пиковым уровнем концентрации цисплатина в плазме.

Неясно, является ли цисплатин-индуцированная ототоксичность обратимой. Тщательный аудиометрический мониторинг необходимо провести до начала лечения, а также постоянно контролировать показатели при последующем применении цисплатина. Сообщалось о возникновении вестибулярной токсичности. Аудиограммы должны быть сделаны перед началом лечения цисплатином, а также перед каждым новым курсом цисплатина.

Аллергические реакции

Как и в случае с другими платиносодержащими препаратами, аллергические реакции проявляются в большинстве случаев в ходе инфузии, что требует прекращения инфузии и начала соответствующего симптоматического лечения. О перекрестных реакциях, иногда со смертельным исходом, сообщалось в отношении всех платиносодержащих препаратов.

Имели место анафилактические реакции на цисплатин. Эти реакции могут контролироваться путем применения антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикостероидов.

Функиия печени и гематологические показатели

Регулярно следует контролировать гематологические показатели и функцию печени.

Канцерогенный потенциал

В редких случаях возникновение острого лейкоза у пациентов совпадало с применением цисплатина, при этом данное заболевание ассоциируется с другими лейкемогенными препаратами. Цисплатин обладает бактериальной мутагенностью, а также является причиной хромосомных аберраций в клеточных культурах животных. Канцерогенное воздействие возможно, но оно не было подтверждено. Цисплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие у мышей.

Реакция в месте введения

Во время применения цисплатина могут возникать реакции в месте введения. Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется во время введения препарата тщательно контролировать место инфузии на предмет возможной инфильтрации. Специфическое лечение таких реакций в настоящее время неизвестно.

Пациентам с острыми бактериальными или вирусными инфекциями следует применять данный препарат с осторожностью.

Предупреждение

Данный цитостатический препарат имеет более выраженную токсичность, чем препараты обычно применяемые при противоопухолевой химиотерапии.

Доказано, что цисплатин имеет кумулятивное ототоксическое, нейротоксическое и нефротоксическое действие. Вызванная цисплатином токсичность может усугубляться в случае комбинации с другими лекарственными средствами с токсическим действием на указанные органы или системы.

Почечная токсичность, особенно кумулятивная, является серьезной и требует особых мер предосторожности при применении.

После введения цисплатина часто возникают тошнота, рвота и диарея. Эти симптомы исчезают у большинства пациентов через 24 часа. Менее выраженная тошнота и потеря аппетита могут сохраняться в течение 7 дней.

Тошнота и рвота могут быть сильно выражены и потребовать соответствующего противорвотного лечения. Профилактический прием противорвотных средств может быть эффективным для облегчения и профилактики тошноты и рвоты.

Потеря жидкости, обусловленная рвотой и диареей, должна быть компенсирована. Необходим тщательный контроль с целью выявления ототоксичности, миелосупрессии и анафилактических реакций.

Цисплатин обладает мутагенным действием. Также он оказывает негативное действие на репродуктивную функцию. Известно, что другие противоопухолевые препараты являются канцерогенными. Это необходимо учитывать при длительном применении цисплатина.

Подготовка раствора для внутривенного введения

При применении цисплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. Разведение препарата следует проводить в специально предназначенной зоне (предпочтительно в ламинарном шкафу для работы цитотоксическими веществами). При работе с цисплатином следует надевать защитный халат, маску, перчатки и защищать глаза. Беременные не должны работать с цисплатином.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Перед введением раствора пациенту необходимо проверить прозрачность раствора и отсутствие посторонних частиц.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациента, в связи с возможностью интенсификации процесса репликации вакцинного вируса или снижение выработки антител в ответ на введение вакцины при вакцинации живыми или инактивированными вакцинами. Интервал между окончанием применения препарата и вакцинацией живыми или инактивированными вакцинами составляет от 3 до 12 месяцев. Пациенту необходимо избегать контактов с людьми, получавшими вакцинацию, или рекомендуется носить защитную маску. Также не рекомендуется вакцинация членов семей пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В зависимости от индивидуальной чувствительности цисплатин может негативно влиять на способность руководить транспортными средствами и механизмами.

Острая передозировка цисплатином может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте, поражению глаз (включая отслоение сетчатки), значительной миелосупрессии, неконтролируемой тошноте и рвоте и / или невриту.

В случае передозировки (>200 мг/м²) может наблюдаться прямое воздействие на дыхательный центр, что может сопровождаться опасным для жизни угнетением дыхания и нарушением кислотно-щелочного баланса из-за возможного проникновения через гематоэнцефалический барьер.

Передозировка может привести к летальному исходу.

Специфического антидота при передозировке цисплатином не существует. Лечение передозировки состоит главным образом из общих поддерживающих мероприятий. В случае применения гемодиализа в течение 4 часов после передозировки, наиболее вероятно не большое влияние на выведение цисплатина из организма, так как цисплатин быстро связывается с белками плазмы.

Уменьшить токсичность можно посредством эффективной гидратации и осмотического диуреза, если меры начаты немедленно после передозировки.

Нефротоксические вещества

Одновременное применение нефротоксических препаратов (например, цефалоспоринов, аминогликозидов, амфотерицина В или контрастных веществ) или ототоксических препаратов (например, аминогликозидов) усиливает токсическое действие цисплатина на почки. Во время или после лечения цисплатином следует соблюдать осторожность при применении препаратов, выводящихся почками ввиду возможного снижения почечной экскреции (например, блеомицин и метотрексат). Почечная токсичность ифосфамида может усиливаться при одновременном применении цисплатина или у пациентов, которые получали цисплатин ранее.

В редких случаях происходит снижение уровня лития в крови при применении цисплатина в сочетании с блеомицином и этопозидом. Рекомендуется контролировать уровень лития в крови.

Проявление нефротоксичности, вызванной цисплатином, усугубляется при одновременном применении гипотензивных препаратов, таких как фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

Может потребоваться корректировка дозы аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона, если они применяются одновременно с цисплатином, так как цисплатин индуцирует рост концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Пациентам необходимо избегать форсированного диуреза петлевыми диуретиками, чтобы не вызвать возможное повреждение почек, за исключением пациентов, которые получают дозу цисплатина более 60 мг/м2 и мочевая экскреция которых составляет менее 1000 мл в сутки.

Одновременное использование ифосфамида вызывает усиление белковой экскреции.

Ототоксические вещества

Одновременное применение ототоксических веществ (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков) может оказывать токсический эффект на слух. За исключением пациентов, получающих дозы цисплатина более 60 мг/м2 и мочевая экскреция которых составляет менее 1000 мл в сутки, следует обойтись без форсированного диуреза петлевыми диуретикам, так как это может привести к повреждению почек и ототоксичности.

Ифосфамид может усиливать потерю слуха при одновременном применении с цисплатином.

Живые ослабленные вакцины

Вакцина против желтой лихорадки противопоказана в связи с риском системных заболеваний со смертельным исходом. Из-за риска генерализованного заболевания рекомендуется использовать инактивированную вакцину, если таковая имеется. Использование живых вирусных вакцин не рекомендуется в течение трех месяцев после окончания лечения цисплатином.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень МНО (международное нормализованное отношение).

Антигистаминные препараты, фенотиазин и другие препараты Одновременное применение антигистаминных препаратов, циклизина, буклицина, локсапина, меклозина, фенотиазина, тиоксантена или триметобензамида может маскировать симптомы ототоксичности (такие как головокружение и шум в ушах).

Противосудорожные препараты

Во время терапии цисплатином концентрация противосудорожных препаратов в сыворотке крови может оставаться на субтерапевтическом уровне.

Цисплатин может ухудшать всасывание фенитоина, что приводит к сниженному контролю эпилепсии. Во время терапии цисплатином строго противопоказано начало противосудорожного лечения фенитоином.

Комбинация пиридоксина и алтретамина

В рандомизированном исследовании лечения рака яичника на поздней стадии было отмечено сокращение продолжительности ремиссии, если пиридоксин использовался в сочетании с алтретамином и цисплатином.

Паклитаксел

Лечение цисплатином перед инфузией паклитаксела может уменьшить клиренс паклитаксела на 33% и тем самым усилить нейротоксичность.

Прочие препараты

Одновременное применение миелосупрессивных препаратов или лучевой терапии может усиливать миелосупрессивную активность цисплатина.

Назначение цисплатина в комбинации с блеомицином и винбластином может привести к болезни Рейно.

В исследовании с участием пациентов метастатическими или распространенными опухолями комбинация доцетаксела и цисплатина вызывала более серьезные нейротоксические эффекты (дозозависимые и сенсорные), чем любой из этих препаратов в монотерапии в подобных дозах.

Хелатирующие агенты, такие как пеницилламин, могут снижать эффективность цисплатина.

При совместном использовании цисплатина и циклоспорина необходимо принимать во внимание усиленное иммуносупрессивное действие и связанный с ним риск лимфопролиферации.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать.