Инструкция по применению КЛАРИТРОМИЦИН ФАРМЛЭНД (CLARITHROMYCIN PHARMLAND)

Полусинтетический антибиотик группы макролидов (производное эритромицина А). Оказывает бактериостатическое действие, подавляя синтез белка на рибосомах, чувствительных к нему микроорганизмов, путем связывания с 5 OS-рибосомальной субъединицы. Проявляет высокую активность в отношении большого числа аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина как минимум в 2 раза ниже, чем МИК эритромицина.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов

- Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes;

- Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis;

- Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae;

- Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium avium сomplex (MAC);

- Хеликобактер: Helicobacter pylori.

Основным метаболитом кларитромицина является активный 14-гидроксикларитромицин. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 2 раза ниже, чем исходного лекарственного средства, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. In vitro и in vivo кларитромицин и его основной метаболит демонстрировали аддитивный или синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae в зависимости от его штамма.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на активность кларитромицина.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие на следующие штаммы микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori, Campylobacter spp.

Активность кларитромицина в отношении Helicobacter pylori выше в нейтральной среде желудка, чем в кислой.

Кларитромицин активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническая безопасность и эффективность не установлены:

- Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G), Viridans group streptococci;

- Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Campylobacter jejuni , Legionella pneumophila;

- Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis;

- Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Сlostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; Prevotella melaninogenica;

- Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes fragilis.

Большинство метициллин- и оксациллин-резистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Всасывание и распределение

Кларитромицин при приеме внутрь быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Абсолютная биодоступность таблеток кларитромицина по 250 мг составляла приблизительно 50%. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Для однократной дозы 500 мг кларитромицина пища слегка задерживает начало абсорбции кларитромицина, увеличивая время пика примерно с 2 до 2.5 часов. Пища также увеличивает пиковую концентрацию кларитромицина в плазме примерно на 24%, но не влияет на степень биодоступности кларитромицина. Пища не влияет на начало образования активного метаболита, 14-ОН кларитромицина или его пиковой концентрации в плазме, но несколько снижает степень образования метаболитов, на что указывает уменьшение площади на 11% под кривой концентрация-время в плазме (AUC). Следовательно, кларитромицин можно принимать независимо от приема пищи. У здоровых людей, принимавших кларитромицин не натощак, пиковые концентрации в плазме были достигнуты в течение 2-3 часов после перорального приема.

Кларитромицин и метаболит кларитромицина 14-ОН легко распределяются в тканях и жидкостях организма. Нет данных о проникновении в спинномозговую жидкость. Концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз превышает концентрацию в крови. Повышенные концентрации были обнаружены в тонзиллярной и легочной ткани. В терапевтических дозах на 80% связывается с белками крови. Кларитромицин проникает в слизистую оболочку и ткань желудка, его концентрация выше при совместном приеме с омепразолом по сравнению с монотерапией только кларитромицином.

Пиковые концентрации кларитромицина в плазме в равновесном состоянии были достигнуты в течение 3 дней и составляли примерно от 1 мкг/мл до 2 мкг/мл при дозе 250 мг каждые 12 часов и от 3 мкг/мл до 4 мкг/мл при дозе 500 мг каждые 8-12 часов. Период полувыведения кларитромицина составлял от 3 часов до 4 часов при 250 мг, вводимых каждые 12 часов, но увеличивался до 5-7 часов при 500 мг, вводимых каждые 8-12 часов. Нелинейность фармакокинетики кларитромицина незначительна при рекомендуемых дозах 250 мг и 500 мг, вводимых каждые 8 часов/12 часов. При дозе 250 мг каждые 12 часов основной метаболит 14-ОН кларитромицин достигает пиковой концентрации в стационарном состоянии около 0.6 мкг/мл и имеет период полувыведения от 5 часов до 6 часов. При дозе 500 мг каждые 8–12 часов пиковая стационарная концентрация кларитромицина 14-ОН несколько выше (до 1 мкг/мл), а период его полувыведения составляет от 7 часов до 9 часов. При любом из этих режимов дозирования концентрация этого метаболита в стационарном состоянии обычно достигается в течение от 3 до 4 дней.

Выведение

После приема таблетки по 250 мг каждые 12 часов примерно 20% дозы выводится с мочой в виде кларитромицина, в то время как после приема таблетки по 500 мг каждые 12 часов экскреция кларитромицина с мочой несколько выше, примерно на 30%. Для сравнения, после пероральной дозы суспензии 250 мг (125 мг/5 мл) каждые 12 часов приблизительно 40% выводится с мочой в виде кларитромицина. Почечный клиренс кларитромицина, однако, относительно не зависит от величины дозы и приближается к нормальной скорости клубочковой фильтрации. Основным метаболитом, обнаруженным в моче, является кларитромицин 14-ОН, на долю которого приходится дополнительно от 10% до 15% дозы с таблеткой 250 мг или 500 мг, вводимой каждые 12 часов.

Печеночная недостаточность. Установленные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени не отличались от таковых у обычных пациентов; однако концентрации кларитромицина 14-ОН были ниже у пациентов с нарушениями функции печени. Снижение образования кларитромицина 14-ОН было, по крайней мере, частично компенсировано увеличением почечного клиренса кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми пациентами.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика кларитромицина также изменяется у пациентов с нарушением функцией почек (см. раздел «Режим дозирования»)

Почечная и печеночная недостаточность. Кларитромицин в основном выводится через печень и почки. Кларитромицин можно вводить без коррекции дозы пациентам с нарушениями печени и нормальной функцией почек. Тем не менее, при наличии тяжелой почечной недостаточности с или без сопутствующей печеночной недостаточности может быть целесообразно уменьшение дозы или увеличение интервала дозирования

Пожилые пациенты. В исследовании с участием здоровых пожилых людей (от 65 до 81 года), принимавших 500 мг кларитромицна каждые 12 часов, максимальные концентрации в сыворотке крови и площадь под кривыми зависимости концентрации кларитромицина и кларитромицина 14-ОН в равновесном состоянии были увеличены по сравнению с достигнутыми у здоровых молодых людей. Эти изменения в фармакокинетике параллельны известным возрастным снижениям почечной функции. В клинических испытаниях у пожилых пациентов не было увеличенной частоты побочных реакций по сравнению с более молодыми пациентами. Пожилые пациенты могут быть более восприимчивыми к развитию желудочковых аритмий, чем более молодые пациенты. Большинство сообщений об острой почечной недостаточности на фоне применения блокаторов кальциевых каналов, метаболизирующихся с участием CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем, нифидипин), включали применение у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше. Сообщения о случаях токсичности колхицина, иногда со смертельным исходом, при одновременном использовании кларитромицина и колхицина, некоторые, из которых наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью, также касались в особенности пожилых пациентов.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях острой токсичности на мышах и крысах средняя летальная доза была выше, чем максимально допустимая доза для введения (5 г/кг). В исследованиях с повторными дозами токсичность была связана с дозой, продолжительностью лечения и видами. Собаки были более чувствительны, чем приматы или крысы. Основные клинические признаки при токсических дозах включали рвоту, слабость, снижение потребления пищи и увеличение веса, слюноотделение, дегидратацию и гиперактивность. У всех видов печень была основным органом-мишенью в токсических дозах. Гепатотоксичность была обнаружена при раннем повышении функции печени. Прекращение приема препарата обычно приводило к возврату к нормальным результатам или к их достижению. Другие ткани, поражавшиеся реже, включают желудок, тимус и другие лимфоидные ткани и почки. При дозах, близких к терапевтическим, инъекция сосудов конъюнктивы и слезотечение происходили только у собак. При большой дозе 400 мг/кг/день у некоторых собак и обезьян развились помутнение роговицы и/или отек.

Исследования фертильности и репродукции на крысах не выявили побочных эффектов.

Исследования тератогенности на крысах (Wistar (перорально) и Sprague-Dawley (перорально и внутривенно)), новозеландских белых кроликах и обезьянах-циномолгах не продемонстрировали какой-либо тератогенности от кларитромицина. Однако дальнейшее аналогичное исследование на крысах Sprague Dawley показало низкую (6%) частоту сердечно-сосудистых нарушений, которые, по-видимому, связаны со спонтанной экспрессией генетических изменений. В двух исследованиях на мышах была выявлена переменная частота (3-30%) расщелины нёба и потеря эмбриона у обезьян, но только при дозах, которые были явно токсичны для матерей.

Кларитромицин Фармлэнд показан для лечения инфекций легкой и умеренной степени тяжести, вызванных чувствительными микроорганизмами при нижеперечисленных состояниях у взрослых и детей старше 12 лет.

Взрослые

• фарингит/тонзиллит, вызванные Streptococcus pyogenes - в качестве индивидуальной альтернативной терапии при невозможности использования у пациента первой линии терапии;
• острый синусит верхнечелюстной пазухи, вызванный Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
• обострение хронического бронхита, вызванное Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenza, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
• внебольничная пневмония, вызванная Haemophilus influenza, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae или Chlamydia pneumonia;
• неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes;
• диссеминированные микобактериальные инфекции, вызванные чувствительными изолятами Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellularе у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией;
• эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки совместно с лекарственными средствами, подавляющими выработку соляной кислоты.

Дети

• фарингит/тонзиллит, вызванные Streptococcus pyogenes;
• внебольничная пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae или Chlamydia pneumonia;
• острый синусит верхнечелюстной пазухи, вызванный Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumonia;
• острый средний отит, вызванный Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumonia;
• неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes;
• диссеминированные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellularе у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией;
• эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки совместно с лекарственными средствами, подавляющими выработку соляной кислоты.

Для снижения развития резистентности и сохранения эффективности кларитромицина, применять лекарственное средство Кларитромицина Фармлэнд для лечения или профилактики необходимо при доказанной (большой доле вероятности) чувствительности патогенной микрофлоры к лекарству. При получении результатов культурального метода исследования и результатов чувствительности должно быть принято решение о выборе или коррекции антибактериальной терапии. При отсутствии такой информации терапия выбирается эмпирически с учетом местных эпидемиологические данных и характера чувствительности.

Кларитромицин Фармлэнд можно принимать во время еды или натощак.

Взрослые и дети старше 12 лет: Обычная доза составляет 250 мг два раза в день, хотя при тяжелых инфекциях доза может быть увеличена до 500 мг два раза в день. Обычная продолжительность лечения составляет от 6 до 14 дней.

Микобактериальные инфекции

Для лечения диссеминированной инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium (MAК) кларитромицин применяется в качестве основного средства. Кларитромицин Фармлэнд следует использовать в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами (например, этамбутолом), которые показали активность in vitro против MAК или клиническую эффективность при лечении MAК. Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 500 мг каждые 12 часов. Терапия должна продолжаться, если наблюдается клинический ответ. Лечение можно прекратить, когда риск распространения инфекции у пациента будет считаться низким.

Нарушение функции печени

При наличии печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется, если сохранена нормальная функция почек.

Нарушение функции почек

Kларитромицин Фармлэнд таблетки 500 мг не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), так как в данной ситуации требуется снижение дозы на 50%, что невозможно для данной формы выпуска лекарственного средства. Можно применять таблетки Кларитромицин Фармлэнд 250 мг (см. раздел "Противопоказания"). Доза кларитромицина должна быть уменьшена наполовину, то есть 250 мг один раз в день, или 250 мг два раза в день в более тяжелых случаях. Лечение этих пациентов не должно продолжаться более 14 дней.

При совместном применении кларитромицина с атазанавиром или ритонавиром необходимо уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с умеренной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 до 60 мл/мин) до 50% первоначальной дозы, у пациентов с тяжелой степенью нарушений функций почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) требуется уменьшить дозу кларитромицина на 75% (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие").

Коррекция дозы в случае совместного применения кларитромицина с другими лекарственными средствами

При совместном применении кларитромицина с атазанавиром рекомендуется уменьшить дозу кларитромицина на 50%.

Может потребоваться регулирование доз других препаратов при сопутствующем применении с кларитромицином из-за взаимодействий между лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Применение у детей

Детям в возрасте до 12-ти лет следует применять лекарственное средство в форме суспензии.

Наиболее частыми и общими побочными реакциями при лечении кларитромицином как у взрослых, так и у детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции, как правило, слабо выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков.

Не было никаких существенных различий в частоте этих желудочно-кишечных нарушений во время клинических испытаний между популяцией пациентов с или без ранее существовавших микобактериальных инфекций.

Побочные реакции перечислены ниже по системам и органам, частоте встречаемости. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1 / 1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных установить невозможно).

Примечание: приведенные выше данные о побочных реакция были получены при приеме кларитромицина в таблетках с немедленным высвобождением.

Клинические испытания были проведены с использованием суспензии кларитромицина у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Таким образом, дети в возрасте до 12 лет должны использовать кларитромицин в виде суспензии. Ожидается, что частота, тип и степень выраженности побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных препаратов.

• повышенная чувствительность к активному веществу, другим антибиотикам класса макролидов или любым компонентам препарата;
• одновременное применение с одним из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, так как это может привести к удлинению интервала QT и сердечным аритмиям, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и тахикардию "типа пируэт" (torsades de pointes) (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с кветиапином, тикагрелолом или ранолазином (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с эрготамином, дигидроэрготамином, что может привести к развитию эрготоксичности) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение кларитромицина и мидазолама для перорального применения (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение кларитромицина и ломитапида (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• кларитромицин противопоказан пациентам с удлиненным интервалом QT в анамнезе (удлинение интервала QT, врожденное или приобретенное, задокументированное) или аритмиями желудочков, включая тахикардию "типа пируэт" (torsades de pointes) (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА, (статины), которые интенсивно метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• гипокалиемия или гипомагниемия (риск удлинения интервала QT на ЭКГ);
• тяжелая печеночная недостаточность в комбинации с ухудшением функции почек;
• как и другие мощные ингибиторы ферментов CYP3A4, кларитромицин не следует применять в сочетании с колхицином (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»);
• холестатическая желтуха и/или печеночная дисфункция, связанные с применением кларитромицина в анамнезе.
• таблетки Кларитромицин Фармлэнд 500 мг противопоказаны пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), поскольку форма выпуска не позволяет уменьшить дозу ниже 500 мг в сутки.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена. На основании результатов исследований на животных и опыта применения у человека, возможность неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие не может быть исключена. В некоторых обсервационных исследованиях воздействия кларитромицина у женщин в первом и втором триместре беременности сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с лечением без применения кларитромицина или применением других антибиотиков в течение того же периода. В эпидемиологических исследованиях риска значимых врожденных пороков развития при воздействии макролидов, включая кларитромицин, в период беременности получены противоречивые данные. Поэтому при беременности не следует применять препарат без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитромицин выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Предположительно младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, может получить около 1.7% от дозы кларитромицина, полученной матерью в расчете на массу тела. Следует проявлять осторожность при назначении кларитромицина кормящим женщинам, учитывать преимущества для роста и развития ребенка от грудного вскармливания наряду с клинической необходимостью для матери в отношении применения кларитромицина и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для грудного ребенка, связанными с лекарственным средством или состоянием матери.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена наполовину, то есть 250 мг один раз в день, или 250 мг два раза в день в более тяжелых случаях. Лечение этих пациентов не должно продолжаться более 14 дней.

Kларитромицин Фармлэнд таблетки 500 мг не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

При назначении кларитромицина следует учитывать, что среди антибиотиков группы макролидов существует перекрестная резистентность. При выявлении резистентности или развитии суперинфекции применение кларитромицина прекращают, начинают терапию в соответствии со спектром антибактериальной активности.

Кларитромицин в основном метаболизируется в печени и выводиться почками. Следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, в том числе о повышении уровня печеночных ферментов в крови, гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой и без нее. Эти нарушения (вплоть до тяжелой степени), как правило, обратимы. Имеются данные о развитии печеночной недостаточности с летальным исходом, которая была, в основном, ассоциирована с серьезным основным заболеванием и/или сопутствующим медикаментозным лечением. При появлении таких симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, боль в области живота применение кларитромицина необходимо прекратить.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщалось при применении практически всех антибактериальных лекарственных средств, в том числе и кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей при приеме антибактериальных лекарственных средств. При развитии диареи необходим тщательный сбор анамнеза, так как имеются случаи развития заболевания, вызванного Clostridium difficile, через два месяца после приема антибиотиков.

Имеются сообщения об усилении симптомов миастении при приеме кларитромицина.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности, в том числе с летальным исходом, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности, при совместном приеме кларитромицина и колхицина.

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с триазолбензодиазепинами (триазолам, внутривенный или оромукозальный мидазолам и др.).

С осторожностью назначается в комбинации с другими ототоксичными лекарственными средствами. Контроль вестибулярного аппарата и слуха должен проводиться как в течение лечения, так и после его завершения.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

У пациентов, получавших макролиды, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes (см. раздел "Побочное действие"). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), применение кларитромицина противопоказано у пациентов, получающих астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; у пациентов, у которых есть электролитные нарушения, такие как гипомагниемия или гипокалиемия; а также пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. раздел "Противопоказания"). Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять в следующих случаях:

— пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

— пациенты, одновременно получающие другие лекарственные препараты, связанные с удлинением интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Эпидемиологические исследования по оценке риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.

Кветиапин является субстратом для CYP3A4, который ингибируется кларитромицином.

Совместное применение с кларитромицином может привести к увеличению воздействия кветиапина и возможной токсичности, связанной с кветиапином. Зарегистрированы сообщения о сонливости, ортостатической гипотензии, измененном состоянии сознания, нейролептическом злокачественном синдроме и удлинении QT во время сопутствующего применения (см. инструкцию по применению кветиапина).

При лечении госпитальной пневмонии кларитромицином необходимо проводить тест на чувствительность (возможна резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам). При лечении госпитальной пневмонии кларитромицин назначается в составе комбинированной антибактериальной терапии.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть устойчив к макролидам. Необходимо проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина. При невозможности применения бета-лактамных антибиотиков, препаратом выбора может стать клиндамицин. Макролиды рационально использовать при следующих инфекциях мягких тканей, таких как вызванные: Corynеbacterium minutissium (эритразма), acne vulgaris, рожистом воспалении и в случаях, когда применение пенициллинов невозможно.

При развитии таких тяжелых острых реакций гиперчувствительности, как анафилаксия, тяжелые кожные реакции, например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с сыпью, эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), прием кларитромицина необходимо немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

С осторожностью применяется при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. При одновременном применении с натеглинидом, пиоглитазоном, репаглинидом, розиглитазоном может ингибировать фермент CYP3A4, что может вызвать гипогликемию. Необходим тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск развития серьезного кровотечения, значительного повышения показателя международного нормализованного отношения и протромбинового времени. Также следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения. В период одновременного приема кларитромицина и пероральных антикоагулянтов необходим систематический контроль МНО и протромбинового времени.

Как и другие макролиды, кларитромицин приводил к повышению концентрации ингибиторов ГмГ-КоА-редуктазы. Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастином противопоказано. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном приеме этих лекарственных средств. Необходимо наблюдение за пациентами для выявления признаков и симптомов миопатии. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза при совместном приеме кларитромицина с аторвастатином или розувастатином. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно избежать, рекомендуется назначать самую низкую зарегистрированную дозу статина. Рекомендуется также рассмотреть применение статина, метаболизм которого не зависит от CYP3A (например, флувастатин).

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и линкомицином, клиндамицином.

Применение любой антибактериальной терапии для лечения H.pylori может привести в развитию резистентности H.pylori, в том числе и к клиндамицину.

В состав таблеток Кларитромицин Фармлэнд входят красители красный очаровательный (Е129), тартразин (Е102), которые могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии отсутствуют. При управлении транспортом или работе с механизмами необходимо принять во внимание возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы: потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор, судороги и т.д.

Симптомы: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Описано развитие изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия у пациента с биполярным психозом в анамнезе после приеме 8 г кларитромицина.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Гемодиализ и перитонеальный диализ не приводят к значительному изменению концентрации кларитромицина в сыворотке крови.

Применение следующих лекарственных средств строго противопоказано при приме кларитромицина из-за возможности развития тяжелых последствий взаимодействия

Эрготамин, дигидроэрготамин. Возможно развитие эрготоксичности с развитием вазоспазма, ишемии конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, домперидон. Возможно удлинение интервала QT на ЭКГ и развитие сердечных аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков, пируэтной желудочковой тахикардии.

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины). Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что в свою очередь повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Были сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходимо контролировать наличие признаков и симптомов миопатии.

Тикагрелол. Совместное применение кларитромицина увеличивает концентрацию тикагрелола за счет снижения его метаболизма в печени и уменьшения концентрации активного метаболита.

Мидазолам для перорального применения. При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500 мг два раза в сутки) AUC мидазолама увеличивается в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Кветиапин. Значительное увеличение концентрации кветиапина с риском передозировки.

Колхицин. Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика, Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Ломитапид. Совместное применение кларитромицина и ломитапида противопоказано в связи с возможным значительным повышением уровня трансаминаз.

Все вышеуказанные лекарственные средства отменяются на время лечения кларитромицином.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Взаимодействия, основанные на CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина: привести его концентрацию к субтерапевтической и снизить эффективность. Может потребоваться мониторинг уровней индуктора CYP3A в плазме крови, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4).

Одновременный прием кларитромицина и рифабутина приводил к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина с одновременным риском развития увеита.
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин, рифапентин являются мощными индукторами фермента цитохрома Р450, ускоряют метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Так как кларитромицин и 14-ОН-кларитромицин имеют разную микробиологическую активность по отношению к различным микроорганизмам, ожидаемый терапевтический эффект при совместном приеме кларитромицина и индукторов фермента цитохрома Р450 может быть не достигнут. Необходима коррекция дозы или применение альтернативной терапии.

Этравирин ослабляет действие кларитромицина при повышении концентрации 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицина имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.
Флуконазол существенно не влияет на концентрацию 14-ОН-кларитромицина при совместном приеме. Коррекции дозы не требуется.
Ритонавир значительно угнетает метаболизм кларитромицина: С_max кларитромицина повышалась на 31%, С_min – на 181%, AUC – на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Пациенты с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуют. У пациентов с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы: при клиренсе креатинина – 30-60 мл/мин – снижение на 50%, при клиренсе креатинина <30 мл/мин – на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г в день, не следует принимать с ритонавиром. Подобные коррекции дозы следует учитывать у пациентов с нарушениями функций почек, когда ритонавир применяется в качестве фармакокинетического усилителя с другими ингибиторами ВИЧ протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. раздел ниже, "Двунаправленные взаимодействия лекарственных препаратов")

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств

Взаимодействия, связанные с CYP3A. Совместное применение кларитромицина, ингибитора фермента CYP3A, и лекарственного средства, преимущественно метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что может усилить или продлить его терапевтический эффект и увеличить риск появления побочных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, принимающих лекарственные средства - субстраты CYP3A, особенно если этот субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. В этих случаях необходима коррекция дозы и, по возможности, контроль концентрации лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, в сыворотке крови.

Установлено или предполагается, что следующие лекарственные средства метаболизируются изоферментом CYP3A: атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алколоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам, винбластин (и этот список неполный). Подобный механизм отмечен при применении фенитоина, теофиллина, вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

Пероральный антикоагулянт прямого действия дабигатран является субстратом для эффлюкс-транспортеров P-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с перечисленными лекарственными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечений.

Антиаритмические лекарственные средства

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии при совместном приеме кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. С целью своевременного выявления удлинения интервала QT в период терапии кларитромицином необходим регулярный контроль за ЭКГ, определение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови.

Зарегистрированы случаи гипогликемии при сопутствующем применении кларитромицина и дизопирамида. Поэтому при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида следует контролировать уровень глюкозы в крови.

Совместное применение кларитромицина с дизопирамидом, хинидином, дофетилидом, амиодароном, соталолом, прокаинамидом не рекомендуется.

Пероральные гипогликемические средства/Инсулин

Совместное применение кларитромицина - ингибитора фермента CYP3A - и некоторых гипогликемических средств, таких как натеглинид и репаглинид, может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Омепразол. Совместный прием кларитромицина и омепразола здоровыми добровольцами приводил к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течении 24 часов составило 5.2, при совместном применении с кларитромицином 5.7.

Силденафил, тадалафил, варденафил (ингибиторы фосфодиэстеразы). Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы при совместном приеме с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов.

Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови при совместном приеме с кларитромицином. Изменение дозы не требуется. Рекомендуется контролировать концентрацию теофиллина в крови.

Толтеродин. Основным ферментом, участвующим в метаболизме толтеродина, является изоформа 2D6 цитохрома P450 (CYP2D6). Однако у пациентов с отсутствием изоформы CYP2D6, метаболизм происходит с участием CYP3A. У этих пациентов ингибирование CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. Снижение дозы толтеродина может быть необходимо в присутствии ингибиторов CYP3A, таких как кларитромицин, в популяции с недостатком изоформы CYP2D6.

Триазолбензодиазепины (алпразолам, мидазолам, триазолам). Когда мидазолам применяли совместно с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день), показатель AUC мидазолама увеличивался в 2.7 раза после внутривенного введения мидазолама. Следует тщательно наблюдать за пациентом при внутривенном введении мидазолама - для своевременной коррекции дозы. При введении мидазолама оромукозальным путем, лекарственное средство может миновать предсистемную элиминацию, и это, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается после внутривенного введения мидазолама, а не перорального. Те же меры предосторожности должны применяться и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются с участием CYP3A в отношении их элиминации (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически важные взаимодействия с кларитромицином маловероятны.

В пострегистрационный период выявлены влияния взаимодействий между лекарственными средствами на центральную нервную систему (ЦНС) (например, сомнолентность и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Рекомендуется мониторинг пациента для выявления фармакологических эффектов этих взаимодействий на ЦНС.

Маравирок: кларитромицин может привести к увеличению воздействия маравирока путем ингибирования CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению маравирока для рекомендаций по дозированию при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин).

Другие виды взаимодействий

Дигоксин. Имеются постмаркетинговые сообщения о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови при совместном приеме с кларитромицином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной интоксикации, в том числе тяжелые формы аритмий. Необходим тщательный контроль концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин. Совместный прием кларитромицина ВИЧ-позитивными пациентами может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин, по-видимому, вмешивается в абсорбцию одновременно вводимого перорального зидовудина, это взаимодействие может быть в значительной степени предотвращено путем соблюдения 4-часового интервала между введениями доз кларитромицина и зидовудина. Такое взаимодействие, по-видимому, не наблюдается у детей с ВИЧ-инфекцией, принимающих суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Это взаимодействие маловероятно, когда кларитромицин вводят путем внутривенной инфузии.

Фенитоин, вальпроат. Были сообщения о взаимодействии кларитромицина, ингибитора CYP3A, с лекарственными средствами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3А. Сообщалось о повышении их концентраций в сыворотке крови. Рекомендуется определение концентраций этих лекарственных средств при совместном применении с кларитромицином.

Оральные контрацептивы

Пациентов, принимающих оральные контрацептивы, следует предупредить, что при возникновении диареи, рвоты или прорывных кровотечений существует возможность нарушения эффекта противозачаточного средства.

Двунаправленные взаимодействия лекарственных препаратов

Атазанавир. Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и есть свидетельства двунаправленного характера лекарственного взаимодействия. Совместный прием кларитромицина (500 мг дважды в день) и атазанавира (400 мг раз в день) приводил к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и снижению на 70% воздействия 14-ОН-кларитромицина (с увеличением AUC атазанавира на 28%). Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина снижение дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина – от 30 до 60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть снижена на 50%. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина, превышающие 1000 мг/сут, не следует вводить вместе с ингибитором протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадикардия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме, в то же время итраконазол может повышать концентрацию кларитромицина в плазме. Пациентов, принимающих итраконазол и кларитромицин совместно, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир. Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Совместный прием кларитромицина (500 мг дважды в день) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды в день) двенадцатью здоровыми добровольцами вызывал увеличение в устойчивом состоянии AUC и C_max саквинавира на 177% и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значение AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/формах выпуска, указанных выше, никакой коррекции дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром, могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин (см. раздел «Ритонавир» выше).

Боцепревир. Как кларитромицин, так и боцепревир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что потенциально приводит к двунапрвленному взаимодействию лекарственных средств при совместном применении. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нормальной функцией почек (см. инструкцию по медицинскому применению боцепревира).

Препарат следует хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

ФАРМЛЭНД СП ООО, представительство, (Республика Беларусь)

Представительство в Минске
Белорусско-голландского совместного предприятия общества с ограниченной ответственностью "Фармлэнд"

220113 Минск, ул. Восточная, д. 129, эт. 3
Тел./факс: (375-17) 373-31-90
E-mail: mail@pharmland.by
http://www.pharmland.by

Адрес производства:
222603 Минская область, г. Несвиж
ул. Ленинская, д. 124, к. 3
Тел.: (375-1770) 5-93-59