Инструкция по применению КОАПРОВЕЛЬ (COAPROVEL)

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид.

Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из них в отдельности.

Ирбесартан - мощный, активный, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT₁). Предполагается, что ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецепторы типа AT₁, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Ирбесартан не требует метаболической активации для проявления своего действия. Селективное антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (AT₁) приводит к увеличению плазменного содержания ренина и ангиотензина II и снижению плазменного содержания альдостерона. При монотерапии ирбесартаном в рекомендованных дозах у пациентов без предрасположенности к нарушениям электролитного баланса сывороточная концентрация ионов калия существенно не меняется. Ирбесартан не ингибирует кининазу-II (АПФ) - фермент, при участии которого происходит образование ангиотензина II и превращение брадикинина в неактивные метаболиты.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм гипотензивного эффекта до конца не установлен. Тиазидные диуретики влияют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно усиливая выведение ионов натрия и хлора в приблизительно эквивалентных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида сопровождается уменьшением объема плазмы крови, увеличением активности ренина в плазме крови и секреции альдостерона с последующим повышением содержания ионов калия и бикарбонатов в моче, снижением содержания ионов калия в сыворотке крови. Вероятно, посредством блокады РААС совместное применение ирбесартана ведет к предотвращению потери ионов калия в сыворотке крови, вызываемой этим диуретиком. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступает в течение первых 2 ч, диурез достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6-12 ч.

В диапазоне терапевтических доз комбинация гидрохлоротиазида и ирбесартана оказывает дозозависимое аддитивное гипотензивное действие.

У больных, у которых показатели АД не достигали целевых уровней при монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг, добавление к лечению 12.5 мг гидрохлоротиазида (при приеме этой комбинации 1 раз/сут) приводило к дополнительному снижению диастолического АД (скорректированного по плацебо) на 6.1 мм рт. ст. (через 24 ч после приема препарата). Комбинация 300 мг ирбесартана и 12.5 мг гидрохлоротиазида вызывала общее снижение систолического/диастолического АД на 13.6/11.5 мм рт. ст. (скорректированного по плацебо).

Пациенты с артериальной гипертензией, у которых АД не поддается контролю с помощью комбинации 300 мг/12.5 мг, могут реагировать на повышение дозы гидрохлоротиазида в этой комбинации до 25 мг (300 мг/25 мг). У этих больных дополнительный гипотензивный эффект отмечался в отношении как систолического, так и диастолического АД (снижение на 13.3 и 8.3 мм рт. ст. соответственно).

У пациентов с артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести при приеме 1 раз/сут комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид 150 мг/12.5 мг происходило снижение среднего, скорректированного по плацебо, систолического/диастолического АД на 12.9/6.9 мм рт.ст. (через 24 ч после приема). Максимальный эффект наблюдался через 3-6 ч. При амбулаторном мониторинге АД комбинация ирбесартан/гидрохлоротиазид 150 мг/12.5 мг 1 раз/сут вызывала снижение скорректированного по плацебо систолического/диастолического АД в среднем на 15.8/10.0 мм рт.ст. в течение 24 ч. При амбулаторном мониторинге АД максимальный эффект 150 мг/12.5 мг КоАпровеля наблюдался в 100% случаев. Максимальный эффект во время посещения врачебного кабинета составляли 68% и 76% для КоАпровеля 150 мг/12.5 мг и КоАпровеля 300 мг/12.5 мг соответственно. При наблюдении в течение 24 ч эти эффекты не сопровождались чрезмерным снижением АД в момент максимального действия и означают безопасное и эффективное снижение АД при приеме препарата 1 раз/сут.

У больных, у которых АД не достигало целевых значений при монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг, добавление ирбесартана обеспечивало дополнительное снижение скорректированного по плацебо систолического/диастолического АД в среднем на 11.1/7.2 мм рт. ст.

Гипотензивное действие комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид проявляется после приема первой дозы и сохраняется в течение 1-2 недель приема с последующим его постепенным усилением и развитием максимального эффекта на 6-8 неделе. При последующем наблюдении гипотензивный эффект комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид сохранялся в течение одного года. После прекращения терапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом не наблюдалось артериальной гипертензии как проявления синдрома отмены.

Эффективность препарата КоАпровель не зависит от возраста и пола.

При назначении ирбесартана одновременно с низкими дозами гидрохлоротиазида (например, 12.5 мг/сут) ответная гипотензивная реакция у больных негроидной расы близка к таковой у представителей других рас.

Влияние комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида на показатели заболеваемости и смертности не изучалось. Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Всасывание

После приема внутрь КоАпровеля абсолютная биодоступность ирбесартана - 60- 80%, а гидрохлоротиазида - 50-80%. После приема внутрь C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч, гидрохлоротиазида - 1-2.5 ч.

Распределение

Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%. V_d ирбесартана составляет 53-93 л.

Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида составляет 68%, V_d - 0.83-1.14 л/кг.

Для фармакокинетических показателей ирбесартана характерна линейная зависимость от дозы в диапазоне доз от 10 до 600 мг. Более слабое, чем пропорциональное, увеличение при всасывании наблюдалось при приеме внутрь в дозах более 600 мг.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком, не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид ирбесартана (приблизительно 6%). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ирбесартан метаболизируется путем окисления при участии CYP2C9.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется.

Выведение

Общий и почечный клиренс составляет 157-176 мл/мин и 3.0-3.5 мл/мин соответственно. T_1/2 ирбесартана - 11-15 ч. Концентрации в сыворотке крови достигают устойчивого значения в течение 3 дней после начала терапии. При повторных приемах по схеме 1 раз/сут наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (< 20%).

После перорального приема ¹⁴С-ирбесартана 80-85% циркулирующих радиоактивных носителей в плазме крови представляют собой неизмененный ирбесартан. Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче и следы - в кале. Менее, чем 2% неизмененного ирбесартана выделяется с мочой.

T_1/2 гидрохлоротиазида колеблется в пределах от 5 до 15 ч. Гидрохлоротиазид быстро выводится почками. По крайней мере 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Несколько более высокие концентрации ирбесартана в сыворотке крови были обнаружены у женщин с повышенным АД, чем у мужчин. Однако не было различия значений T_1/2 и накопления ирбесартана. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы ирбесартана у женщин. Значения AUC и C_max были выше у пожилых (> 65 лет), чем у молодых людей (18-40 лет). Однако T_1/2 не был значительно изменен. Поэтому коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе, фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. Ирбесартан не удаляется путем гемодиализа. Сообщалось, что у больных с КК < 20 мл/мин наблюдалось увеличение T_1/2 до 21 ч.

У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функций печени фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. У больных с тяжелой формой печеночной недостаточности исследования не проводились.

КоАпровель принимают 1 раз/сут независимо от приема пищи. Можно рекомендовать титрование дозы компонентов препарата (ирбесартана и гидрохлоротиазида).

До начала применения КоАпровеля необходимо корректировать уменьшение ОЦК и/или гипонатриемию.

Переход от монотерапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом на прием КоАпровеля должен быть клинически обоснованным.

КоАпровель 150/12.5 мг можно назначать при неэффективности контроля артериальной гипертензии при применении только гидрохлоротиазида или только 150 мг ирбесартана.

КоАпровель 300/12.5 мг можно назначать при недостаточной эффективности контроля артериальной гипертензии при применении только ирбесартана в дозе 300 мг ирбесартана или КоАпровеля 150/12.5 мг.

Применение препарата в дозах, превышающих 300 мг ирбесартана/25 мг гидрохлоротиазида 1 раз/сут, не рекомендовано.

В случае необходимости КоАпровель можно назначать совместно с другими антигипертензивными препаратами.

КоАпровель содержит гидрохлоротиазид и применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) противопоказано. Для данной категории пациентов более предпочтительно назначение "петлевых" диуретиков, чем тиазидных диуретиков. У пациентов с нарушением функции почек при КК ≥ 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью применение КоАпровеля противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы КоАпровеля не требуется.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

КоАпровель в плацебо-контролируемых исследованиях

Общая частота побочных реакций в группах ирбесартана/гидрохлоротиазида и плацебо была одинаковой. Прекращение терапии из-за какого-либо клинического или лабораторного побочного явления было менее частым у больных, принимавших комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида, чем у принимавших плацебо. Частота побочных реакций не зависела от пола, возраста, расы или дозы (в пределах рекомендованного диапазона доз).

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых 898 пациентов с артериальной гипертензией получали различные дозы (от 37.5 мг/6.25 мг до 300 мг/25 мг ирбесартана/гидрохлоротиазида), отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны ЦНС: часто – головокружение; иногда - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - чрезмерное снижение АД, периферические отеки, синкопе, тахикардия, приливы крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота; иногда – диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – нарушение мочеиспускания.

Со стороны половой системы: иногда - нарушение либидо, половая дисфункция.

Прочие: часто – чувство усталости.

Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение сывороточного содержания азота мочевины, креатинина и КФК; иногда - снижение уровней калия и натрия в сыворотке. Данные изменения лабораторных параметров редко достигали порога клинической значимости.

Побочные реакции КоАпровеля, которые наблюдались при анализе постмаркетинговых данных

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия.

Со стороны ЦНС: очень редко - головная боль.

Со стороны органов чувств: очень редко - звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: очень редко – кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, диспепсия, нарушения функции печени, гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек, в т.ч. отдельные случаи почечной недостаточности у больных группы повышенного риска.

Побочные реакции, о которых сообщалось ранее при применении ирбесартана

Общие нарушения: иногда - боли в грудной клетке.

Побочные реакции, о которых сообщалось ранее при применении гидрохлоротиазида (независимо от связи с препаратом)

Со стороны системы кроветворения: апластическая анемия, депрессия костного мозга, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: депрессия, нарушения сна, головокружение, парестезии, беспокойство.

Со стороны органа зрения: преходящая расплывчатость зрения, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких).

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, анорексия, запор, диарея, раздражение желудка, потеря аппетита, сиаладенит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).

Аллергические реакции: анафилактические реакции, токсический некроз эпидермиса, волчаночноподобный синдром, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), реакции фоточувствительности, кожная сыпь, утяжеление или обострение СКВ, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, дисфункция почек.

Прочие: лихорадка.

Со стороны лабораторных показателей: нарушения электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемия и гипонатриемия), глюкозурия, гипергликемия, гиперурикемия, повышение уровня холестерина и ТГ.

Зависящие от дозы побочные эффекты гидрохлоротиазида (в особенности нарушения электролитного баланса) могут усиливаться при увеличении дозы гидрохлоротиазида.

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин);
• рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• билиарный цирроз печени, холестаз;
• II и III триместры беременности;
• лактация;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным сульфонамида.

Противопоказано применение КоАпровеля во II и III триместрах беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется применение КоАпровеля в I триместре беременности.

При планируемой беременности или, если во время лечения КоАпровелем установлена беременность, то прием препарата следует прекратить (в случае наступления беременности, как можно скорее). При необходимости продолжения антигипертензивной терапии, пациентке следует назначить альтернативную антигипертензивной терапии препаратами, имеющими установленный профиль безопасности при беременности.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенности при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности неубедительны. Однако нельзя исключить небольшое повышение риска. При отсутствии контрольных эпидемиологических данных о риске, связанном с антагонистами рецепторов ангиотензина II, следует иметь в виду возможность такого риска при применении лекарственных препаратов других классов.

Известно, что терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, позднее окостенение черепа) и токсичность у новорожденных (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если со II триместра беременности применялись антагонисты рецепторов ангиотензина II, рекомендуется ультразвуковое обследование почечной функции и костей черепа плода. Детям, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, необходимо строго контролировать для выявления симптомов артериальной гипотензии.

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и определяются в пуповинной крови. Они могут вызывать снижение плацентарной перфузии, нарушения электролитного равновесия плода, и, возможно, другие реакции, наблюдавшиеся у взрослых. Были зарегистрированы случаи тромбоцитопении новорожденных, желтухи плода или новорожденных, в случае терапии тиазидными диуретиками при беременности.

При необходимости применения КоАпровеля в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью применение Коапровеля противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы Коапровеля не требуется. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью применение Коапровеля противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы Коапровеля не требуется. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

КоАпровель редко вызывает симптоматическую гипотензию у пациентов с повышенным АД. Симптоматическая артериальная гипотензия вероятна у пациентов с уменьшенным ОЦК или низким содержанием натрия вследствие терапии диуретиками, при диете с ограничением соли, при диарее или рвоте. Такие состояния следует скорректировать до начала терапии КоАпровелем.

Риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозе почечной артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Хотя при применении КоАпровеля таких сообщений не имеется, данный эффект необходимо учитывать.

При применении КоАпровеля у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодический контроль уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

У пациентов после недавней трансплантации почки опыт применения КоАпровеля отсутствует. КоАпровель не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек при терапии тиазидными диуретиками возможно усиление азотемии.

У пациентов с сосудистым тонусом и функцией почек, зависящих в основном от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, в т.ч. со стенозом почечной артерии), терапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, влияющими на РААС, сопровождается острой гипотензией, азотемией, олигурией и в редких случаях острой почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией или облитерирующими сердечно-сосудистыми заболеваниями может вызвать инфаркт миокарда или инсульт.

У пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, т.к. небольшие изменения водного и электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому. Не имеется клинического опыта по применению КоАпровеля у пациентов с печеночной недостаточностью.

С особой осторожностью следует назначать КоАпровель пациентам со стенозом устья аорты и стенозом митрального клапана, при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Не рекомендуется применение КоАпровеля при первичном альдостеронизме, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на антигипертензивные средства, влияющие на РААС.

На фоне терапии тиазидными диуретиками возможно снижение толерантности к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Терапия тиазидами может вызвать манифестацию латентного сахарного диабета.

На фоне терапии тиазидными диуретиками возможно повышение уровней холестерина и триглицеридов, но при дозе 12.5 мг, содержащейся в КоАпровеле зарегистрированы минимальные побочные эффекты, либо их отсутствие.

При терапии тиазидами у некоторых больных может наблюдаться гиперурикемия или обострение подагры.

Терапия тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, может сопровождаться нарушением водного и электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Симптомами, указывающими на нарушения водного и электролитного баланса, являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, дремотное состояние, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, как например тошнота или рвота.

Несмотря на то, что при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гипокалиемии, одновременная терапия ирбесартаном может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск гипокалиемии наиболее высок у больных с циррозом печени, усиленным диурезом, неадекватным пероральным приемом электролитов и при одновременной терапии кортикостероидами или АКТГ. Напротив, из-за наличия в КоАпровеле ирбесартана возможно развитие гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности, и сахарного диабета. Следует проводить соответствующий мониторинг уровня калия в сыворотке у больных группы риска. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или заменители соли, содержащие калий, следует с осторожностью назначать одновременно с КоАпровелем.

Нет подтверждения того, что ирбесартан способен уменьшать или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и не требует лечения.

Тиазиды способны уменьшать выведения кальция с мочой и вызывать периодическое и небольшое увеличение уровня кальция в сыворотке крови при условии отсутствия нарушений в обмене кальция. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком латентного гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить до проведения исследования функции паращитовидной железы.

Тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

При применении тиазидных диуретиков отмечалось обострение системной красной волчанки.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Гидрохлоротиазид может вызвать положительный результат в тесте на допинг.

В таблетках препарата содержится лактоза, поэтому препарат не следует применять при наличии редких наследственных нарушений переносимости галактозы, дефиците лактазы и синдроме нарушенного всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние КоАпровеля на способность к управлению автотранспортом и механизмами не изучалось, но на основании его фармакодинамических свойств маловероятно, что КоАпровель влияет на эту способность. При применении препарата у пациентов, деятельность которых связана с управлением транспортными средствами или работой с механизмами следует учитывать, что в редких случаях возможно головокружение и повышенная утомляемость во время терапии повышенного АД.

Использование в педиатрии

Клинического опыта применения препарата КоАпровель у детей и подростков не имеется.

Результаты экспериментальных исследований

Токсичность комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид при пероральном применении изучалась в исследованиях продолжительностью до 6 месяцев на крысах и макаках. Токсикологических изменений, имеющих значение для терапевтического применения препарата человеком, не обнаружено. Изменения, наблюдавшиеся у крыс и макак, при пероральном введении ирбесартана/гидрохлоротиазида в дозах 10/10 мг/кг/сут и 90/90 мг/кг/сут, также отмечены и при применении одного из компонентов в виде монотерапии, и/или являлись побочными эффектами снижения АД (значительных токсикологических проявлений взаимодействия не наблюдалось): изменения почек с небольшим повышением уровней мочевой кислоты и креатинина в сыворотке, а также гиперплазия/гипертрофия юкстагломерулярного аппарата, являвшихся прямым следствием взаимодействия ирбесартана с РААС; небольшое снижение содержания эритроцитов, гемоглобина, гематокрита; потеря окраски желудка, язвы и фокальный некроз слизистой оболочки желудка наблюдались у нескольких крыс в 6-месячном исследовании на токсичность с ирбесартана в дозе 90 мг/кг/сут и гидрохлоротиазида в дозе 90 мг/кг/сут, а также комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в дозе 10/10 мг/кг/сут (у макак таких патологических изменений не наблюдалось); снижение содержания калия в сыворотке, обусловленное гидрохлортиазидом (этот эффект удалось отчасти предотвратить, когда гидрохлоротиазид вводили в комбинации с ирбесартаном).

Большинство указанных эффектов, по-видимому, является результатом фармакологического действия ирбесартана (блокада ангиотензин II-индуцированного ингибирования высвобождения ренина вместе со стимуляцией клеток, секретирующих ренин) и наблюдается также у ингибиторов АПФ. Эти данные не имеют значения при применении у человека комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в терапевтических дозах.

У крыс, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид, не наблюдались токсическое действие на материнский организм и тератогенное действие. Влияние комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид на фертильность животных не изучалось, т.к. при монотерапии ирбесартаном и гидрохлортиазидом не было обнаружено доказательств отрицательного влияния на фертильность у животных и человека.

Тем не менее, другой антагонист ангиотензина II влиял на показатели фертильности в исследованиях на животных при применении в виде монотерапии, а также при его применении при низких дозах в комбинации с гидрохлоротиазидом.

Доказательств мутагенности и кластогенности комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид нет. Канцерогенное действие комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в доклинических исследованиях не изучалось.

Данных, указывающих на патологическую системную или органную токсичность ирбесартана в клинически эффективных дозах не имеется. В доклинических исследованиях по безопасности препарата, ирбесартан в высоких дозах (крысы - > 250 мг/кг/сут, макаки - 100 мг/кг/сут) вызывал снижение содержания эритроцитов, гемоглобина, гематокрита). При очень высоких дозах (500 мг/кг/сут) ирбесартан вызывал дегенеративные изменения почек у крыс и макак (в т.ч. интерстициальный нефрит, тубулярную дистензию, базофилию канальцев, повышение плазменной концентрации мочевой кислоты и креатинина); эти изменения считаются следствием гипотензивного эффекта, ведущего к снижению кровоснабжения почек.

Кроме этого, ирбесартан вызывал гиперплазию/гипертрофию юкстагломерулярных клеток (у крыс в дозах > 90 мг/кг/сут, у макак в дозах > 10 мг/кг/сут). Все эти изменения были объяснены фармакологическим действием ирбесартана. При применении ирбесартана в терапевтических дозах гиперплазия/гипертрофия почечных юкстагломерулярных клеток у человека не имеет значения.

Доказательств наличия мутагенности, кластогенности и канцерогенности нет. Исследования, проведенные с ирбесартаном на животных, продемонстрировали преходящие токсические воздействия на плод у крыс крысы (расширение полости почечной лоханки, гидроуретер и подкожные отеки), разрешившиеся после родов. Выкидыши и раннее рассасывание плода кроликов отмечались при дозах, вызывавших материнскую токсичность (в т.ч. летальный исход). Ни у крыс, ни у кроликов тератогенный эффект не наблюдался.

Несмотря на то, что на экспериментальных моделях было обнаружено неоднозначное подтверждение гепатоксических и канцерогенных эффектов гидрохлоротиазида, обширный опыт по применению гидрохлоротиазида у человека не указывает на наличие связи между применением препарата и ростом числа новообразований.

Не имеется специальной информации о передозировке КоАпровеля.

Симптомы: при передозировке ирбесартана наиболее вероятны выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия; при передозировке гидрохлоротиазида - гипокалиемия, гипонатриемия, обезвоживание в результате избыточного диуреза. Наиболее общие признаки и симптомы передозировки - тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным судорогам и/или усилению аритмий в случае сопутствующего применения гликозидов наперстянки и антиаритмических средств.

Лечение: В случае передозировки требуется тщательный контроль состояния больного, терапия должна быть симптоматической и поддерживающей. Лечение зависит от времени, прошедшего с момента приема лекарственного средства, и от тяжести симптомов. Рекомендуемые меры - провоцирование рвоты и/или промывание желудка, применение активированного угля, тщательный контроль состояния пациента, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Следует проводить регулярный контроль содержания электролитов и креатинина в сыворотке крови. В случае артериальной гипотензии больного необходимо уложить на спину с приподнятыми ногами и как можно скорее устранить нарушения водно-электролитного баланса.

Ирбесартан не выводится при гемодиализе. Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.

Возможно усиление гипотензивного эффекта КоАапровеля (300 мг/25 мг) при одновременном применении других антигипертензивных средств, особенно ганглиоблокаторов, бета-адреноблокаторов, диазоксида. Применение ирбесартана и гидрохлоротиазида (при дозах до 300 мг ирбесартана/25 мг гидрохлоротиазида) было безопасным в сочетании с другими гипотензивными средствами, включая блокаторы медленных кальциевых каналов и бета-адреноблокаторы. Предшествующее лечение высокими дозами диуретиков может привести к уменьшению ОЦК и к риску артериальной гипотензии, если лечение ирбесартаном (совместно с тиазидным диуретиком или без него) начато без предварительной коррекции гиповолемии.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ отмечено обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке и токсический эффект. Ирбесартан редко оказывает такой эффект. Кроме того, тиазидные диуретики снижают почечный клиренс лития, поэтому риск токсического эффекта лития может возрастать при приеме КоАпровеля. Поэтому применение комбинации лития и КоАпровеля не рекомендуется. При необходимости применения данной комбинации следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Выведение калия при приеме гидрохлоротиазида уменьшается благодаря калийсберегающему эффекту ирбесартана. Однако данный эффект гидрохлоротиазида может быть усилен другими лекарственными средствами, вызывающими потерю калия и гипокалиемию (например, выводящими калий диуретиками, слабительными, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G). Наоборот, основанное на опыте применения других лекарственных средств, которые снижают активность системы ренин-ангиотензин, сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков, биологически активных добавок к пище, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, способных повышать уровни калия в сыворотке крови (например, натриевая соль гепарина), может привести к повышению количества калия в сыворотке крови. У пациентов группы риска рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в сыворотке.

Следует периодически контролировать содержание калия в сыворотке при назначении КоАпровеля в сочетании с лекарственными препаратами, на которые оказывает влияние изменение содержания калия в сыворотке (например, гликозиды наперстянки, антиаритмические средства).

При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВС (например, селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты >3 г/сут и неселективных НПВС) возможно уменьшение гипотензивного эффекта.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, совместное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может увеличивать риск нарушения функции почек, включая вероятность острой почечной недостаточности, и приводить к повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у больных с уже нарушенной функцией почек. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам требуется адекватная гидратация. После начала комбинированной терапии необходимо провести контроль функции почек, который в последующем следует периодически повторять.

В клинических исследованиях гидрохлоротиазид не влиял на фармакокинетику ирбесартана. Ирбесартан метаболизируется, главным образом, при участии CYP2C9 и в меньшей степени - путем глюкуронизации. При применении ирбесартана совместно с варфарином - препаратом, метаболизм которого осуществляется с помощью CYP2C9, существенных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Действие индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартана не изучено. При одновременном применении ирбесартана фармакокинетика дигоксина не изменялась.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с этанолом, барбитуратами или средствами для наркоза возможно усиление ортостатической гипотензии.

При применении гидрохлоротиазида может потребоваться коррекция дозы гипогликемического средства, т.к. гидрохлоротиазид способен повышать уровень глюкозы в крови.

Всасывание гидрохлоротиазида снижается в присутствии колестирамина и колестипола.

При одновременном применении гидрохлоротиазида и ГКС или АКТГ возможно более выраженное нарушение электролитного баланса, в частности, усиление гипокалиемии.

Гипокалиемия и гипомагниемия, обусловленные действием тиазидов, способствуют развитию аритмий вызываемых сердечными гликозидами.

В некоторых случаях применение НПВС способны снижать диуретическое, натрийуретическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков.

Возможно уменьшение эффективности катехоламинов (например, норэпинефрина) под влиянием гидрохлоротиазида (что не является причиной отказа от применения катехоламинов).

Гидрохлоротиазид способен усиливать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (перед оперативным вмешательством следует предупредить анестезиолога о приеме препарата).

Гидрохлоротиазид способен повышать содержание мочевой кислоты в сыворотке, поэтом при одновременном применении может потребоваться коррекция доз противоподагрических средств. Может возникнуть необходимость увеличения доз пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение с тиазидными диуретиками может увеличивать частоту аллергических реакций на аллопуринол.

Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови из-за уменьшения его выведения. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида и назначения кальциевых добавок или препаратов, увеличивающих содержание кальция в крови (например, при терапии витамином D), необходим контроль содержания кальция в сыворотке и проведение соответствующей коррекции дозы препарата кальция.

Гипергликемический эффект бета-адреноблокаторов и диазоксида может быть усилен тиазидами.

Антихолинергические средства (например, атропин) могут повышать биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости эвакуации содержимого из желудка.

Тиазиды способны повышать риск побочных эффектов амантадина.

Тиазиды способны уменьшать выведение с мочой цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивное действие.

САНОФИ-АВЕНТИС ГРУПП, представительство, (Франция)

Представительство в Республике Беларусь
Акционерного Общества "Sanofi-Aventis Groupe"

220004 Минск, Димитрова ул. 5, оф. 5/2
Тел.: (375-17) 203-33-11
Факс: (375-17) 203-25-24
http://www.sanofi-aventis.com