Инструкция по применению КОПЕГУС (COPEGUS)

Рибавирин - синтетический аналог нуклеозидов, который проявляет in vitro активность в отношении некоторых РНК и ДНК вирусов. Механизм действия, благодаря которому комбинация рибавирина с альфа интерфероном или пегинтерфероном альфа-2а проявляет свое действие против HCV, не известен.

Клинические исследования по изучению эффективности препарата

Рибавирин в виде препаратов для приема внутрь, используемый в качестве монотерапии для лечения хронического гепатита С, был изучен в нескольких клинических исследованиях. Результаты этих исследований указывают на то, что рибавирин в качестве монотерапии не эффективен для элиминации вируса гепатита (HCV РНК) или улучшения гистологических результатов в печени через 6 и 12 месяцев лечения и 6 месяцев последующего наблюдения.

Препарат Копегус в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а

Хронический гепатит С

Эффективность и безопасность комбинации препарата Копегус и пегинтерферона альфа-2а были установлены в ходе двух ключевых исследований (NV15801+ NV15942), которые включали в общей сложности 2405 пациентов. В исследованиях участвовали ранее не леченные интерферонами пациенты с хроническим гепатитом С, который был подтвержден наличием определяемых уровней HCVРНК, увеличением уровней аланиновой аминотрансферазы и биопсией печени, согласующейся с хронической инфекцией гепатита С.

В ходе исследования NV15801 (1121 пациента) сравнивалась эффективность 48-недельного лечения с применением пегинтерферона альфа-2а (180 мкг один раз в неделю) и препарата Копегус (1000/1200 мг в день) в комбинации, либо пегинтерферона альфа-2а в виде монотерапии, либо комбинированной терапии с использованием интерферона альфа-2b и рибавирина. Комбинация пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус была значительно более эффективной, чем комбинация интерферона альфа-2b и рибавирина или монотерапия с использованием пегинтерферона альфа-2а (см. Таблицу 1).

В исследовании NV15942 (1284 пациента прошли курс лечения) сравнивалась эффективность двух курсов продолжительного лечения (24 недели и 48 недель) и две дозы препарата Копегус (800 мг и 1000/1200 мг).

У пациентов с генотипом 1 устойчивый вирусологический ответ был выше после 48 недель лечения, чем после 24 недель (р=0.001) и при более высокой дозе препарата Копегус (р=0.005). Тем не менее, у пациентов с генотипами 2/3 не было выявлено статистически значимого различия после 48 и 24 недель лечения, а также при низкой и высокой дозах препарата Копегус (см. Таблицу 2). Эти модели ответов не зависели от вирусной нагрузки или наличия/отсутствия цирроза; таким образом, рекомендации относительно лечения не зависят от этих исходных характеристик. Вирусологический ответ определялся как отсутствие обнаружения HCV РНК при измерении с помощью Cobas Amplicor™ HCV Test, версия 2.0 (предел обнаружения 100 копий/мл, эквивалентно 50 МЕ/мл), а устойчивый ответ как один отрицательный образец примерно через 6 месяцев после завершения лечения.

Таблица 1. Вирусологический ответ в общей популяции (включая пациентов с/без цирроза печени)

* 95% ДИ: 3%-16%, р-значение (стратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хензеля) = 0.003.

Таблица 2. Устойчивый вирусологический ответ в зависимости от генотипа и вирусной нагрузки после применения комбинации препаратов Копегус и Пегасис

^*Препарат Копегус 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 48 недель по сравнению с препаратом Копегус 800 мг+пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 48 недели: отношение вероятностей (95% ДИ) = 1.52 (1.07-2.17), р-значение (стратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хензеля) = 0.020

⁺ Препарат Копегус 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 48 недель по сравнению с препаратом Копегус 1000/1200 мг +пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 24 недели: отношение вероятностей (95% ДИ) = 2.12 (1.30-3.46), р-значение (стратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хензеля) = 0.002.

Возможность сокращения курса терапии до 24 недель у пациентов с генотипом 1 и 4 изучалась на основании устойчивого вирусологического ответа через 4 недели в ходе исследования NV15942 (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Устойчивый вирусологический ответ, основанный на быстром вирусологическом ответе через 4 недели комбинированной терапии препаратом Пегасис и рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 и 4

Низкая вирусная нагрузка = ≤ 800 000 МЕ/мл; высокая вирусная нагрузка = >800 000 МЕ/мл БВО = быстрый вирусологический ответ (HCV РНК не выявляется) на 4 неделе и HCV РНК не выявляется на 24 неделе.

Возможность сокращения продолжительности лечения при генотипе 2 или 3 изучалась на основании устойчивого вирусологического ответа у пациентов с быстрым вирусологическим ответом к 4 неделе в ходе исследования NV17317 (см. Таблицу 4).

В исследовании NV17317 все пациенты с вирусным генотипом 2 или 3 получили пегинтерферон альфа-2а 180 мкг и препарат Копегус в дозе 800 мг и были произвольно разделены на группы с продолжительностью лечения 16 или 24 недели. В целом, лечение в течение 16 недель не было эквивалентным лечению продолжительностью 24 недели (см. Таблицу 4). Результатом 16-недельного курса терапии стал более низкий устойчивый вирусологический ответ (65%), чем при 24 неделях (76%). Тем не менее, ретроспективный анализ пациентов с отрицательной HCV РНК к 4 неделе и изначальной низкой вирусной нагрузкой, показал, что устойчивый вирусологический ответ, достигаемый к 16 неделе лечения, соответствует показателям 24 недель (89% и 94% соответственно) (см. Таблицу 4).

Таблица 4. Устойчивый вирусологический ответ, основанный на быстром вирусологическом ответе к 4 неделе у пациентов с HCV при генотипе 2 и 3 при комбинированной терапии препаратами Пегасис и Рибавирин

Низкая вирусная нагрузка = ≤ 800000 МЕ/мл в начале лечения; Высокая вирусная нагрузка = > 800000 МЕ/мл в начале лечения, БВО = быстрый вирусологический ответ (HCV РНК не выявляется) на 4 неделе.

Хронический гепатит С у пациентов, которые ранее не ответили на лечение

В исследовании MV 17150 пациенты, которые ранее не отреагировали на лечение пегилированным интерфероном альфа-2b в сочетании с рибавирином, были рандомизированы в 4 группы: пегинтерферон альфа-2а 360 мкг/нед в течение 12 недель, затем 180 мкг/нед в течение 60 недель; пегинтерферон альфа-2а 360 мкг/нед в течение 12 недель, затем 180 мкг/нед в течение 36 недель; пегинтерферон альфа-2а 180 мкг/нед в течение 72 недель; или пегинтерферон альфа-2а 180 мкг/нед в течение 48 недель. Все пациенты получили рибавирин (1000 или 1200 мг в день) в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а. После всех линий лечения следовал период 24 недель наблюдения без приема препарата. Устойчивые вирусологические ответы из совокупного анализа с сопоставлением продолжительности лечения или индукционной дозы пегинтерферона альфа-2а представлены в Таблице 5.

Таблица 5. Устойчивый вирусологический ответ у пациентов, не ответивших на лечение пегинтерфероном альфа2-b/рибавирином: общий анализ групп лечения

*95% ДИ от 1.40 до 3.52 и значение р 0.00061.

Показатель устойчивого вирусологического ответа через 72 недели превышал показатель через 48 недель.

Различия в устойчивом вирусологическом ответе, основанном на продолжительности лечения и демографических данных, выявленные в ходе исследования MV 17150, представлены в Таблице 6.

Таблица 6. Устойчивый вирусологический ответ после комбинированного лечения препаратами Копегус и Пегинтерферон альфа-2а у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение Пегинтерфероном альфа-2b/рибавирином (NRs*)

*NRs- не ответившие на лечение пациенты

В исследовании HALT-C пациенты с хроническим гепатитом С и распространенным фиброзом/циррозом, которые не ответили на предыдущее лечение с использованием интерфероном альфа или пегелированного интерферона альфа или комбинированной терапии с рибавирином, получали пегинтерферон альфа-2а 180 мкг/нед и препарат Копегус 1000-1200 мг в день. Пациенты, у которых через 20 недель не определялся HCV РНК, продолжали принимать пегинтерферон альфа-2а и препарат Копегус в целом в течение 48 недель, после окончания лечения их наблюдали в течение 24 недель. Устойчивый вирусологический ответ различался в зависимости от предыдущего режима терапии. Наихудший результат отмечался у пациентов, не отреагировавших на лечение пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином, что указало на наиболее сложно поддающуюся лечению субпопуляцию. Их показатели были сопоставимы с устойчивым вирусологическим ответом у группы пациентов с 48-недельной терапией из исследования MV 17150. Несмотря на более высокий устойчивый вирусологический ответ у неответчиков на монотерапию интерфероном или пегилированным интерфероном, эффективность у этих менее трудных для лечения неответчиков оставалась значительно ниже, чем те результаты, которые были достигнуты у ранее нелеченных пациентов (см. Таблицу 7).

Таблица 7. Показатели устойчивого вирусологического ответа в зависимости от продолжительности лечения и популяции пациентов, не ответивших на лечение

*Данные из HALT-C

**Данные из МV 17150

Рецидив хронического гепатита С после лечения

В исследовании с участием пациентов с хроническим гепатитом С преимущественно генотипа 1, у которых произошел рецидив через 48 недель комбинированной терапии пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, назначали 72-недельный курс комбинированной терапии либо пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг/нед и препаратом Копегус, ежедневная доза которого рассчитывалась на основании веса, либо интерфероном (9 мкг) ежедневно и препаратом Копегус, ежедневная доза которого рассчитывалась на основании веса. Устойчивый вирусологический ответ составил 42% после комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином в течение 72 недель.

В открытом исследовании с участием пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 2 и 3, у которых произошел рецидив после комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и препаратом Копегус в течение 24 недель, пациенты получили комбинированную терапию пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг/нед и препарат Копегус 1000 или 1200 мг (в зависимости от веса) ежедневно с последующим наблюдением в течение 24 недель. Устойчивый вирусологический ответ составил 64%.

ВИЧ- HCVко-инфекция

В ходе исследования NR15961 860 пациентов с ВИЧ-HCV ко-инфекцией были рандомизированы и лечились с использованием пегинтерферона альфа-2а 180 мкг/нед и плацебо, пегинтерферона альфа-2а 180 мкг/нед и рибавирина 800 мг/день или интерферона альфа-2а 3 млн. ME три раза в неделю и рибавирина 800 мг/день в течение 48 недель с последующим 24-недельным периодом наблюдения. Устойчивый вирусологический ответ для всех трех групп лечения и по генотипу обобщен в Таблице 8.

Таблица 8. Устойчивый вирусологический ответ у пациентов с ВИЧ-HCV ко-инфекцией

* Препарат Пегасис 180 мкг + препарат Копегус 800 мг по сравнению с интерфероном альфа-2а З млн. ME+ препарат Копегус 800 мг: Вероятность (95% ДИ) = 5.40 (3.42-8.54), р-значение (стратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хензеля) ≤ 0.0001

* Препарат Пегасис 180 мкг + препарат Копегус 800 мг по сравнению с препаратом Пегасис 180 мкг: Вероятность (95% ДИ) = 2.89 (1.93-4.32), р-значение (стратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хензеля) ≤ 0.0001.

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а

Терапевтическая эффективность интерферона альфа-2а в качестве монотерапии и в комбинации с пероральной формой рибавирина была проверена в ходе клинического исследования у ранее нелеченых пациентов и пациентов с рецидивом, у которых вирусологически, биохимически и гистологически был подтвержден хронический гепатит С. Через шесть месяцев после завершения лечения оценивался устойчивый биохимический и вирусологический ответ, а также гистологическое улучшение.

У пациентов после рецидива наблюдалось статистически значимое 10-кратное (от 4% до 43%; р < 0.01) увеличение устойчивого вирусологического и биохимического ответа (М23136; N=99). Благоприятный профиль комбинированной терапии также зависит от HCV генотипа или начальной вирусной нагрузки. Уровни устойчивого вирусологического ответа при комбинированной терапии и монотерапии интерфероном, соответственно, были 28% и 0% упациентов с HCV генотипа 1 и 58% и 8% у пациентов с HCV и генотипом, отличным от 1. Гистологические улучшения также были в пользу комбинированной терапии. Поддерживающие благоприятные результаты были получены в ходе небольшого исследования с участием пациентов, ранее не получавших лечения (N=40), которые принимали интерферон альфа-2а (3 млн. ME3 раза в неделю) совместно с рибавирином (монотерапия против комбинированной терапии: 6% против 48%, р < 0.04).

Абсорбция

После приема внутрь однократной дозы препарат Копегус быстро абсорбируется (среднее T_1/2 = 1-2 ч). Средний конечный T_1/2 рибавирина после однократного приема препарата Копегус колеблетсяот 140 до 160 ч. Литературные данные о рибавирине свидетельствуют об экстенсивной абсорбции - примерно 10% радиоактивно помеченной дозы выводится с калом. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, по всей видимости, благодаря первой фазе метаболизма. Имеется линейная связь между дозой и значением AUC_tf при однократном приеме дозы 200-1200 мг рибавирина. Средний видимый клиренс рибавирина после приема внутрь однократной 600 мг дозы препарата Копегус колеблется от 22 до 29 л/ч. V_d после применения препарата Копегус внутрь составляет примерно 4500 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Взаимодействия с пищей

Биодоступность одной пероральной дозы (600 мг) препарата Копегус увеличивается при совместном приеме с пищей, богатой жирами. Значения параметров AUC_(0-192ч) и C_max увеличиваются на 42% и 66% соответственно после приема препарата Копегус во время завтрака с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак. Клиническая значимость результатов исследования этого однодозового приема не ясна. Концентрация рибавирина после многократного применения совместно с пищей была сопоставима с таковой у пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а и препарат Копегус, а также интерферон альфа-2b и рибавирин. Для достижения оптимальной концентраций рибавирина в плазме рекомендуется принимать препарат Копегус во время еды.

Распределение

Рибавирин демонстрирует проявление высокой внутри- и интерсубъектной фармакокинетической вариабельности (внутрисубъектная вариабельность < 25% для значений AUC и C_max,что может являться результатом экстенсивной первой фазы метаболизма и переноса в пределах и за пределами кровяного русла.

Транспорт рибавирина в неплазменных компонентах крови наиболее широко изучен в красных клетках. Было выявлено, что перенос осуществляется, прежде всего, уравновешивающим нуклеозидным переносчиком е_s-типа. Этот тип переносчика присутствует во всех клетках и может отвечать за высокий объем распределения рибавирина. Коэффициент цельная кровь/плазма для концентраций рибавирина составляет примерно 60:1. Большая часть рибавирина в крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, секвестрированных в эритроцитах.

Метаболизм

Метаболизм рибавирина происходит двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование; 2) путь распада, включая дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного метаболита карбоновой кислоты. Рибавирин и его триазольный карбамид и триазольные метаболиты карбоновой кислоты выводятся через почки.

Согласно литературным данным, после многократного применения рибавирин экстенсивно аккумулируется в плазме, при этом значение AUC_12ч после многократной дозы в шесть раз отличается от этого значения после однократного приема препарата. После приема внутрь 600 мг дважды в день равновесные концентрации достигаются примерно через четыре недели, средние равновесные концентрации в плазме составляют примерно 2200 нг/мл.

Выведение

После прекращения приема период полувыведения препарата составил около 300 ч, что, вероятно, указывает на медленное выведение из неплазменных компартментов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью: Видимый клиренс рибавирина снижается у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин, в том числе у пациентов с терминальной стадией болезни почек (ESRD), находящиеся на хроническом гемодиализе, составляя приблизительно 30% от показателей пациентов с нормальной функцией почек. Пациенты без гемодиализа с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиринс креатинина < 50 мл/мин) обнаруживают непереносимость к суточным дозам препарата Копегус 600 мг и 400 мг соответственно. Несмотря на уменьшение дозы препарата Копегус у этих пациентов, было установлено, что концентрация рибавирина в плазме (AUC) выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин), получавших стандартные дозы препарата Копегус. Пациенты с ESRD на хроническом гемодиализе переносили дозу препарата Копегус 200 мг в день, при этом средняя концентрация рибавирина составила около 80% от показателей пациентов с нормальной функцией почек. При гемодиализе рибавирин выводится из плазмы крови приблизительно на 50%.

Пациенты с нарушением функции печени: Фармакокинетические значения рибавирина после применения одной дозы у пациентов со слабым, умеренным и тяжелым нарушением функции печени были такими же, как у пациентов из контрольной группы.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет): Специфической оценки фармакокинетики у пожилых пациентов не проводилось. Тем не менее, в ходе фармакокинетических исследований возраст не являлся ключевым фактором кинетики рибавирина; определяющим фактором является функция почек.

Пациенты младше 18 лет: Специфической оценки фармакокинетики у пациентов младше 18 лет не проводилось. Препарат Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а применяется для лечения хронического гепатита С только у пациентов старше 18 лет.

Раса: Фармакокинетическое исследование с участием 42 пациентов показало отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике рибавирина у представителей негроидной расы (N=14), латиноамериканцев (N=13) и белых (N=15).

Препарат Копегус в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а показан для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения, с положительной реакцией на сывороточную HCV РНК, включая пациентов с компенсированным циррозом.

Препарат Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а также показан для лечения пациентов, у которых потерпело неудачу ранее проведенное лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) в качестве монотерапии или в комбинированной терапии с рибавирином.

Подтверждена эффективность препарата для HCV пациентов с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ.

Пожалуйста, изучите информацию о показаниях пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а для получения дополнительной информации относительно этих продуктов.

Препарат Копегус принимается в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и продолжительность применения препарата зависят от используемого интерферона.

С дополнительной информацией по дозировке и продолжительности применения можно ознакомиться в инструкциях к пегинтерферону альфа-2а или интерферону в случае назначения препарата Копегус в комбинации с одним из этих препаратов.

В комбинации с препаратом Пегасис (пегинтерферон альфа-2а)

Суточная доза и продолжительность применения препарата Копегус в сочетании с препаратом Пегасис определяется индивидуального в зависимости от генотипа вируса и массы тела пациента (см. Таблицу 9). Суточную дозу препарата Копегус следует принимать внутрь в дваприема (утром и вечером) во время еды.

Хронический гепатит С

Продолжительность комбинированной терапии рибавирином при хроническом гепатите С зависит от генотипа вируса. Пациентам с хроническим гепатитом С генотипа 1 при обнаруживаемых уровнях HCV РНК к 4 неделе независимо от изначальной вирусной нагрузки, назначается терапия продолжительностью 48 недель. 24-недельный курс терапии может быть рекомендован пациентам при генотипе 1 в случае изначальной низкой вирусной нагрузки (≤ 800000 МЕ/мл) или пациентам при генотипе 4 при отрицательной реакции на сывороточную HCV РНК к 4 неделе и сохранении отрицательной реакции к 24 неделе. Тем не менее, 24-недельная терапия сопряжена с более высоким риском рецидива, чем лечение длительностью 48 недель. При определении продолжительности лечения для таких пациентов необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, например, степень фиброза. Сокращение продолжительности лечения у пациентов с генотипом 1 и изначальной высокой вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ/мл) при отрицательной реакции на сывороточную HCV РНК к 4 неделе и 24 неделе должно проводится с еще большей осмотрительностью, так как, согласно немногочисленным данным, это может отрицательно влиять на устойчивый вирусологический ответ (см. Таблицу 9).

Пациентам с гепатитом С генотипа 2 или 3 при положительной реакции на сывороточную HCV РНК к 4 неделе, независимо от изначальной вирусной нагрузки, назначается курс терапии продолжительностью 24 недели. Для отдельных пациентов с вирусом генотипа 2 или 3 и изначальной низкой вирусной нагрузкой при отрицательной реакции на сывороточную HCV РНК к 4 неделе продолжительность лечения может быть сокращена до 16 недель. В целом, 16-недельное лечение сопряжено с повышенным риском рецидива. При решении вопроса об изменениях в стандартной продолжительности лечения для таких пациентов необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, например, степень фиброза. Сокращение продолжительности лечения у пациентов с генотипом 2 или 3 с изначально высокой вирусной нагрузкой при отрицательной реакции на сывороточную HCV РНК к 4 неделе должно проводиться с еще большей осмотрительностью, так как, согласно немногочисленным данным, это может отрицательно влиять на устойчивый вирусологический ответ (см. Таблицу 9).

Данные по использованию препарата для лечения пациентов с генотипом 5 или 6 ограничены; рекомендуется комбинированная терапия с рибавирином 1000/1200 мг продолжительностью 48 недель.

Таблица 9. Рекомендации по дозам препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а для пациентов с гепатитом С

* НВН - низкая вирусная нагрузка

** ВВН - высокая вирусная нагрузка

*** БВО = быстрый вирусологический ответ (необнаруживаемые уровни HCVРНК) к 4 неделе и 24 неделе

**** БВО = быстрый вирусологический ответ (отрицательная реакция на HCVРНК) к 4 неделе НВО = ≤ 800000 МЕ/мл; ВВН = > 800000 МЕ/мл

Неэффективность предыдущего лечения хронического гепатита С

Рекомендуемая доза препарата Копегус в комбинации с 180 мкг пегинтерферона альфа-2а, составляет 1000 и 1200 мг для пациентов весом < 75 кг и ≥ 75 кг соответственно независимо от вирусного генотипа.

Копегус необходимо принимать во время еды. Рекомендуемая продолжительность терапии составляет 72 недели при генотипе 1 и 4 и 48 недель при генотипе 2 и 3.

ВИЧ-HCVко-инфекция

Рекомендуемая доза препарата Копегус в комбинации с 180 мкг пегинтерферона-альфа составляет 800 мг рибавирина в день на протяжении 48 недель независимо от генотипа вируса. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с применением препарата Копегус в дозах выше 800 мг в день или продолжительностью менее 48 недель не изучалась.

Прогнозируемость вирусологического ответа и отсутствия ответа у ранее нелеченных пациентов.

Ранний вирусологический ответ к 12 неделе, определяемый как 2 log снижение вирусной нагрузки или не обнаруживаемые уровни HCV-PHK, является прогностическим фактором устойчивого ответа (см. Таблицу 10).

Таблица 10. Прогностические значения вирусологического ответа к 12 неделе при соблюдении рекомендуемого режима применения комбинации препаратов Копегус и Пегасис пациентами с хроническим гепатитом С

Сходные отрицательные прогностические значения наблюдались у пациентов с HCV-ВИЧ ко-инфекцией после прохождения монотерапии пегинтерфероном альфа-2а или комбинированной терапии с Копегусом (100% [130/130] или 98% [83/85] соответственно). Положительные прогностические значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов с HCV-ВИЧ ко-инфекцией генотипа 1 и генотипа 2/3 при прохождении комбинированной терапии.

Прогнозируемость вирусологического ответа/отсутствие ответа у пациентов, ранее не ответивших на лечение

У пациентов, ранее не ответивших на лечение, при продолжительности терапии 72 недели, наилучшим прогностическим фактором ответа является супрессия вируса к 12 неделе (необнаруживаемые уровни HCV РНК < 50 МЕ/мл). Отрицательное прогностическое значение супрессии вируса к 12 неделе составляют 96% (324/339), положительное прогностическое значение - 57% (57/100).

В комбинации с препаратом Роферон-А (интерферон альфа-2а).

Назначаемая доза:

Рекомендуемая доза препарата Копегус в сочетании с раствором интерферона альфа-2а для инъекций зависит от массы тела пациента (см. Таблица 11).

Продолжительность лечения:

Продолжительность комбинированной терапии с интерфероном альфа-2а должна составлять как минимум шесть месяцев. Пациенты с генотипом 1 HCV должны получить комбинированную терапия продолжительностью 48 недель. При вирусе гепатита С других генотипов решение о продлении терапии до 48 недель должно основываться на других прогностических факторах (например, изначальная высокая вирусная нагрузка, принадлежность к мужскому полу, возраст > 40 лет или признаки образования фиброза).

Таблица 11. Рекомендации относительно доз препарата Копегус в комбинации с интерфероном альфа-2а для пациентов с хроническим гепатитом С

Особые инструкции по дозированию

Изменение дозы в случае возникновения неблагоприятных реакций.

Для получения дополнительной информации по корректировке дозы или прекращении лечения смотрите инструкции по применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.

При возникновении серьезных неблагоприятных реакций или изменении лабораторных параметров в ходе комбинированной терапии препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а/интерфероном альфа-2а, доза каждого препарата должна быть изменена до устранения неблагоприятной реакций. В случае непереносимости после корректировки дозы препарата Копегус требуется отмена препарата.

Для контроля анемии, вызванной лечением, в ходе клинических испытаний были разработаны следующие рекомендации (см. Таблицу 12).

Таблица 12. Рекомендации по изменению дозы препарата Копегус для контроля анемии, возникшей в ходе лечения

* При снижении суточной дозы препарата Копегус до 600 мг пациенты принимают одну таблетку 200 мг утром и две таблетки 200 мг вечером.

** Если уровни гемоглобина возвращаются в норму, применение препарата Копегус можно возобновить с дозы 600 мг в день с последующим увеличением до 800 мг на усмотрение лечащего врача. Тем не менее, возврат к более высоким дозам не рекомендуется.

Изменение дозы при хроническом гемодиализе.

Для пациентов с нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе, безопасная суточная доза препарата Копегус составляет 200 мг.

С дополнительной информацией можно ознакомиться в инструкциях по применению пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность

В исследовании по канцерогенности на мышах р53 (+/-) и 2-летнем исследовании на крысах с дозами 100 мг/кг/день и 60 мг/кг/день соответственно, что равнялось максимальной переносимой дозе, рибавирин не проявил онкогенных свойств. При расчете на площадь поверхности тела указанные дозы примерно в 0.5 и 0.6 раз превышают максимальные рекомендуемые суточные дозы рибавирина для людей.

Нарушение репродуктивной функции

В исследованиях многократного применения на мышах для изучения воздействия рибавирина на функцию яичек и семенную жидкость изменения отмечались при дозах значительно ниже терапевтических доз. После прекращения лечения произошло полное восстановление функции яичек в течение одного или двух циклов сперматогенеза.

Прочее

В исследованиях на животных основной мишенью токсичности рибавирина являются эритроциты. После начала применения быстро развивается анемия, но она проходит после отмены лечения.

В ходе исследований генотоксичности была отмечена некоторая генотоксическая активность рибавирина, также были получены положительные результаты в ходе invitroанализа трансформации. Генотоксическая активность наблюдалась при микроядерном тесте на мышах. Анализ доминантной летали у крыс был отрицательным, что указывает на то, что мутации у крыс, в случае их наличия, не передавались через гаметы самцов. Потенциальный канцерогенный риск при применении рибавирина не может быть исключен. Применение рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а не вызывало какого-либо неожидаемого токсического воздействия на обезьян. Наиболее частым изменением была обратимая легкая и умеренная анемия, тяжесть которой была выше, чем регистрировалось при применении двух субстанций по отдельности.

Клинические исследования

Типы и частота неблагоприятных явлений при комбинированной терапии сопоставимы с известным профилем безопасности интерферона альфа-2а или пегинтерферона альфа-2а, а также с нежелательными эффектами рибавирина.

Хронический гепатит С

По сравнению с 48-недельным применением препарата Копегус 1000/1200 мг и пегинтерферона альфа-2а 180 мкг, снижение продолжительности лечения до 24 недель и дозы препарата Копегус до 800 мг привело к сокращению количества серьезных неблагоприятных явлений (11% против 3%), количества случаев преждевременного прекращения лечения по соображениям безопасности (13% против 5%) и случаев необходимости корректировки дозы препарата Копегус (39% против 19%).

Хронический гепатит С у пациентов, ранее не ответивших на лечение

В клинических испытаниях с 72 и 48-недельными курсами лечения пациентов, которым предыдущие попытки лечения пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином не помогли, частота отмены пегинтерферона альфа-2а составила 12% и препарата Копегус - 13% вследствие нежелательных явлений или изменений лабораторных показателей для пациентов из группы с продолжительностью лечения 72 недели. При 48 неделях отмена пегинтерферона альфа-2а составила 6%, а препарата Копегус - 7%. Аналогичным образом, у пациентов с циррозом показатели отмены пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус были выше при 72-недельном курсе лечения (13% и 15%) по сравнению с 48-недельным курсом (6% и 6%). Пациентов, лечение которых было прервано вследствие гематологической токсичности, исключили из исследования.

В другое клиническое испытание были включены пациенты с прогрессирующим фиброзом и циррозом (шкала Ishak от 3 до 6), которые не ответили на предыдущие попытки лечения, при исходном количестве тромбоцитов 50000/мм³ и продолжительности лечения 48 недель. Ввиду высокой распространенности прогрессирующего цирроза/фиброза и низкого изначального количества тромбоцитов у пациентов в данном исследовании, частота гематологических лабораторных изменений за первые 20 недель испытания составила: гемоглобин <10 г/дл, 26.3%; ANC< 750/мм³, 30%; количество тромбоцитов <50000/мм³, 13%.

ВИЧ-HCVко-инфекция

У пациентов с ВИЧ- HCV ко-инфекцией клинический профиль неблагоприятных явлений при применении пегинтерферона альфа-2а (в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) был таким же, как и у пациентов только с HCV инфекцией. Имеются ограниченные данные относительно безопасности (N=51) для пациентов с ко-инфекцией с количеством CD4+ клеток < 200/μл. В ходе исследования NR 15961 частота прекращения лечения по причине возникновения клинических неблагоприятных явлений, отклонений лабораторных показателей или явлений, свойственных СПИДу, составила 16% для пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии и 15% для пегинтерферона альфа-2а в комбинации с препаратом Копегус 800 мг в течение 48 недель. Соответственно, для 4% или 3% пациентов потребовалось отменить курс пегинтерферона альфа-2а или комбинации пегинтерферон альфа-2а/Копегус по причине лабораторных аномалий. При комбинированной терапии необходимо было изменить дозу пегинтерферона альфа-2а в 39% случаев, а дозу препарата Копегус — в 37% случаев. Серьезные неблагоприятные явления были зарегистрированы у 21% и 17% пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом Копегус, соответственно. Применение пегинтерферона альфа-2а ассоциировалось со снижением абсолютного количества CD4+ клеток, но не с процентным снижением CD4+ клеток. Снижение количества CD4+ клеток вернулось к исходным значениям в ходе периода последующего наблюдения. Использование пегинтерферона альфа-2а не оказывало значимого отрицательного воздействия на контроль ВИЧ вирусемии в ходе лечения или последующего наблюдения.

В Таблице 13 представлены данные о неблагоприятных побочных эффектах, возникающих у > 10%) у пациентов с ВИЧ и ВИЧ-HCV ко-инфекцией, которые принимали различные комбинации пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус. Неблагоприятные явления, регистрируемые у пациентов, которые принимали рибавирин в комбинации с альфа-интерфероном, в значительной степени похожи на те, что наблюдаются при применении препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

Таблица 13. Нежелательные реакции (частота ≥10%)

NR* - пациенты, не ответившие на лечение

Следующие нежелательные эффекты регистрировались с частотой > 1% , но < 10% у пациентов с HCV и HCV/ВИЧ, которые принимали комбинацию Пегасис/Копегус или Пегасис в виде монотерапии:

Инфекционные и паразитарные заболевания: вирус простого герпеса, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, оральный кандидоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.

Нейропсихиатрические нарушения: нарушения памяти, нарушения вкуса, парестезия, гипестезия, тремор, слабость, эмоциональные расстройства, перепады настроения, нервозность, агрессия, снижение либидо, мигрень, сонливость, гиперестезия, ночные кошмары, обморок, тревожность.

Нарушения со стороны органа зрения: затуманивание зрения, ксерофтальмия, воспаление глаз, боль в глазах.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, боль в ухе.

Нарушения со стороны сердца: учащенное сердцебиение, периферический отек, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле, ринит, ринофарингит, синусит, одышка при физическом напряжении, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, изъязвления во рту, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожные болезни, сыпь, экзема, псориаз, крапивница, фоточувствительность, увеличение потоотделения, ночная потливость.

Нарушения со стороны мышечно-скелетной системы, соединительных тканей и кости: боль в костях, боль в спине, боль в шее, мышечные судороги, слабость мышц, мышечно-скелетная боль, артрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: импотенция.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: гриппоподобные заболевания, недомогания, летаргия, приливы крови, боль в груди, жажда.

Следующие неблагоприятные реакции наблюдались у > 1% - < 2% пациентов с ВИЧ-HCV ко-инфекцией, которые получали комбинацию препаратов Пегасис/Копегус: гиперлактатемия /лактоацидоз, грипп, пневмония, аффективная лабильность, апатия, звон в ушах, глоточно-гортанная боль, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.

Как и при применении других альфа-интерферонов, нечастые или редкие случаи следующих неблагоприятных явлений регистрировались у пациентов, которые получали комбинацию препаратов Пегасис/Копегус или препарата Пегасис в виде монотерапии в ходе клинических исследований: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, попытки суицида, передозировка, нарушение функции печени, ожирение печени, холангит, злокачественное новообразование в печени, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, аутоиммунный феномен (например, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тиреоидит, псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), миозит, периферическая невропатия, саркоидоз, интерстициальная пневмония с летальным исходом, легочная эмболия, язвенный кератит, кома и церебральное кровотечение, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, психотическое расстройство и галлюцинации.

Очень редко альфа-интерфероны, включая препарат Пегасис, используемые отдельно или в комбинации с рибавирином, могут ассоциироваться с панцитопенией, включая апластическую анемию.

Лабораторные анализы: В ходе клинических исследований препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а большинство аномальных лабораторных значений пришли в норму после корректировки дозы.

Типичным проявлением токсичности рибавирина является гемолиз. Снижение уровней гемоглобина до < 10 г/дл наблюдалось у 15% пациентов, которые в течение 48 недель принимали 1000/1200 мг препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и почти у 19%) пациентов, которые принимали препарат Копегус в комбинации с интерфероном альфа-2а. При применении препарата Копегус 800 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а в течение 24 недель у 3% пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина до < 10 г/дл. Тем не менее, маловероятно, что пациенты будут вынуждены прекратить лечение только из-за снижения уровня гемоглобина. В большинстве случаев снижение гемоглобина регистрировалось в начале лечения и стабилизировалось одновременно с компенссаторным увеличением количества ретикулоцитов.

Лабораторные значения у пациентов с ВИЧ- HCV ко-инфекцией.

Хотя гематологическая токсичность, например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия чаще регистрировалась у пациентов с ВИЧ-HCV ко-инфекцией, в большинстве случаев это можно было устранить посредством изменения дозы и использования факторов роста и редко требовало преждевременного прекращения лечения. Снижение уровней ANC(абсолютное количество нейтрофилов) ниже 500 клеток/мм³ наблюдалось у 13% и 11% пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а в качестве монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Снижение количества тромбоцитов ниже 50 000/мм³ наблюдалось у 10% и 8% пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а в качестве монотерапии и комбинированной терапии, соответственно. Анемия (гемоглобин < 10 г/дл) регистрировалась у 7% и 14% пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а в качестве монотерапии и комбинированной терапии соответственно.

Для получения дополнительной информации ознакомьтесь, пожалуйста, с показаниями к применению препаратов пегинтерферон альфа-2а или интерферон альфа-2а.

Постмаркетинговое наблюдение

За период постмаркетингового наблюдения поступило очень малое количество сообщений о случаях полиморфной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, истинной эритроцитарной аплазии и способности формирования и восприятия идей о совершении убийства (homicidal ideation) при комбинированной терапии пегасисом и рибавирином.

Обезвоживание при комбинированной терапии препаратом Копегус и альфа-интерферонами отмечалось редко.

Что касается других альфа-интерферонов, при комбинированной терапии пегасисом и препаратом Копегус наблюдалось серьезное отслоение сетчатки.

При комбинированной терапии препаратом Копегус и альфа-интерферонами отмечались отторжения трансплантатов печени и почек.

Препарат Копегус противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к рибавирину или одному из ингредиентов препарата.

Препарат Копегус не должен использоваться у беременных женщин, а также у мужчин, чьи партнерши беременны.

Препарат Копегус противопоказан пациентам с гемоглобинопатиями (например, талассемией, серповидноклеточной анемией).

Препарат Копегус противопоказан женщинам в период кормления грудью.

Препарат Копегус противопоказан при тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе, пациентам с нестабильными или плохо контролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в предшествующие 6 месяцев.

Комбинированная терапия препаратами Копегус и Пегасис противопоказана пациентам с печеночной декомпенсацией.

Лечение препаратом Пегасис противопоказано пациентам с ВИЧ-HCV с циррозом и баллом по классификации Child-Pugh ≥ 6, за исключением случаев непрямой гипербилирубинемии, вызванной препаратами атазанавир и индинавир (для получения информации относительно оценки по классификации Child-Pugh смотрите инструкцию по применению препарата Пегасис). С дополнительной информацией можно ознакомиться в инструкциях по применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.

Беременность

Препарат Копегус не должен использоваться беременными женщинами, а также мужчинами, чьи партнерши беременны.

Оценка исследований на животных указывает на репродуктивную токсичность. Рибавирин продемонстрировал значительный тератогенный и/или эмбриотоксический потенциал у всех изученных животных при дозах гораздо ниже рекомендуемой дозы для человека. Отмечались мальформации черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и желудочно-кишечного тракта. Частота и тяжесть тератогенных эффектов увеличивалась при увеличении дозы рибавирина. Выживаемость плода и потомства была снижена.

Требуется приложить все возможные усилия, чтобы избежать беременности у пациенток. Препарат Копегус не должен использоваться до получения отрицательного результата теста на беременность, который проводится непосредственно перед началом лечения.

Любой метод контрацепции может оказаться неэффективным. Поэтому очень важно, чтобы женщины детородного возраста и их партнеры одновременно использовали 2 метода эффективной контрацепции в ходе всего периода лечения, а также в течение шести месяцев после завершения лечения; в течение этого времени должны проводиться ежемесячные тесты на беременность. В случае возникновения беременности в ходе лечения или в течение шести месяцев после завершения терапии, пациентка должна быть проинформирована о значительном тератогенном риске для плода вследствие применения рибавирина.

Пациенты и их партнерши: необходимо сделать все возможное, чтобы избежать беременности у партнерш мужчин, принимающих препарат Копегус. Рибавирин накапливается внутри клетки и медленно выводится из организма. В ходе испытания на животных было показано, что рибавирин в дозе ниже клинической вызывает изменения в сперме. Не установлено, будет ли содержащийся в сперме рибавирин оказывать тетрагенное действие после оплодотворении яйцеклетки. Таким образом, мужчины должны пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина партнершам. Мужчин и их партнерш детородного возраста следует проинформировать о необходимости использования двух форм контрацепции в период приема препарата Копегус и в течение шести месяцев после окончания лечения. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный тест на беременность.

Лактация

Не установлено, попадает ли препарат Копегус в грудное молоко. Ввиду потенциальных неблагоприятных реакций у младенцев на грудном вскармливании, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо не начинать лечение.

Комбинированная терапия препаратами Копегус и Пегасис противопоказана пациентам с печеночной декомпенсацией.

Лечение препаратом Пегасис противопоказано пациентам с ВИЧ-HCV с циррозом и баллом по классификации Child-Pugh ≥ 6, за исключением случаев непрямой гипербилирубинемии, вызванной препаратами атазанавир и индинавир (для получения информации относительно оценки по классификации Child-Pugh смотрите инструкцию по применению препарата Пегасис).

Не следует начинать лечение препаратом Копегус у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин), которые не находятся на хроническом гемодиализе, если это не является жизненно необходимым. Прием препарата Копегус должен осуществляться с предельной осторожностью. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших стандартную суточную дозу препарата Копегус в 1000/1200 мг, концентрация рибавирина в плазме была выше у пациентов с умеренной почечной недостаточностью после приема 600 мг препарата Копегус и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших суточную дозу препарата Копегус ниже 400 мг.

У пациентов, у которых развилась почечная недостаточность (и не получающих гемодиализ) в процессе стандартного курса лечения препаратом Копегус в сочетании с препаратом Пегасис, терапию Копегусом продолжать не следует.

Терапия препаратом Копегус может назначаться пациентам с терминальной стадией болезни почек (ESRD), находящимися на постоянном гемодиализе. Для таких пациентов, большинство из которых получают гемопоэтические факторы роста, безопасная суточная доза препарата Копегус составляет 200 мг. У пациентов с ESRD, находящихся на постоянном гемодиализе, при дневной дозе 200 мг концентрация рибавирина в плазме крови приблизительно на 20% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек при стандартной дозе 1000-1200 мг препарата Копегус. До начала приема препарата Копегус у всех пациентов рекомендуется оценить функцию почек, предпочтительно определить клиренс креатинина. Пациенты на постоянном гемодиализе при приеме препарата Копегус должны находиться под постоянным наблюдением.

Общие положения

На основании клинических исследований было установлено, что рибавирин в качестве монотерапии неэффективен и Копегус не должен использоваться для лечения хронического гепатита С в монотерапии.

Прием препарата Копегус в составе комбинированной терапии должен осуществляться под контролем квалифицированного врача. Препарат может вызывать умеренные и тяжелые побочные реакции, что требует уменьшения дозы, временной отмены препарата или прекращения дальнейшей терапии.

Тератогенный риск: До начала приема препарата Копегус врач должен подробно проинформировать пациента о тератогенных свойствах рибавирина, необходимости постоянного использования эффективных мер контрацепции, о возможной неэффективности методов контрацепции и последствиях для беременности в случае ее возникновения в период лечения рибавирином.

Острая гиперчувствительность: При возникновении острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии), прием препарата Копегус следует немедленно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение. Кратковременные высыпания на коже не требуют прерывания лечения.

Гемолиз и сердечно-сосудистая система: При изменении концентрации гемоглобина в крови прием препарата Копегус следует приостановить или отменить. Несмотря на то, что рибавирин не оказывает прямого действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, вызываемая препаратом Копегус, может привести к ухудшению функции сердца и/или обострению симптомов коронарной болезни. Таким образом, назначать препарат Копегус пациентам с тяжелыми или нестабильными заболеваниями сердца следует с осторожностью. До начала лечения требуется оценить сердечный статус с последующим клиническим контролем в процессе терапии. При ухудшении сердечнососудистого статуса прием рибавира следует прекратить. Пациентам с заболеваниями сердца до начала и во время лечения рекомендуется выполнять электрокардиограмму.

Использование препарата Копегус в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а для лечения пациентов с хроническим гепатитом С, результаты предыдущей терапии которых были отрицательными и лечение которых в случае возникновения гематологических осложнений было прервано, в достаточной мере не изучалось. При рассмотрении возможности повторного лечения таких пациентов врачи должны тщательно взвешивать все риски и преимущества. В литературе имеются сведения о случаях панцитопении (значимое снижение количества эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов) и супрессии костного мозга, которые развиваются в течение 3-7 недель после одновременного введения рибавирина и азатиоприна. Такого рода миелотоксичность проходила через 4-6 недель после отмены противовирусной терапии и азатиоприна. После повторного начала приема одного из препаратов в отдельности повторного эпизода панцитопении не наблюдалось.

Реципиенты после пересадки органов: Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратами Пегасис и Копегус у пациентов при трансплантации печени и других органов не установлена. Как и для других альфа интерферонов, при лечении препаратом Пегасис, отдельно или в комбинации с препаратом Копегус, сообщалось об отторжении трансплантатов печени и почек.

Функция печени: У пациентов с возникновением доказанных признаков печеночной декомпенсации в ходе комбинированной терапии препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а лечение следует отменить.

Почечная недостаточность: Не следует начинать лечение препаратом Копегус у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин), которые не находятся на хроническом гемодиализе, если это не является жизненно необходимым. Прием препарата Копегус должен осуществляться с предельной осторожностью. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших стандартную суточную дозу препарата Копегус в 1000/1200 мг, концентрация рибавирина в плазме была выше у пациентов с умеренной почечной недостаточностью после приема 600 мг препарата Копегус и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших суточную дозу препарата Копегус ниже 400 мг.

У пациентов, у которых развилась почечная недостаточность (и не получающих гемодиализ) в процессе стандартного курса лечения препаратом Копегус в сочетании с препаратом Пегасис, терапию Копегусом продолжать не следует.

Терапия препаратом Копегус может назначаться пациентам с терминальной стадией болезни почек (ESRD), находящимися на постоянном гемодиализе. Для таких пациентов, большинство из которых получают гемопоэтические факторы роста, безопасная суточная доза препарата Копегус составляет 200 мг. У пациентов с ESRD, находящихся на постоянном гемодиализе, при дневной дозе 200 мг концентрация рибавирина в плазме крови приблизительно на 20% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек при стандартной дозе 1000-1200 мг препарата Копегус. До начала приема препарата Копегус у всех пациентов рекомендуется оценить функцию почек, предпочтительно определить клиренс креатинина. Пациенты на постоянном гемодиализе при приеме препарата Копегус должны находиться под постоянным наблюдением.

Лабораторные тесты: До начала лечения все пациенты должны сдать стандартные гематологические тесты и биохимические анализы крови (общий анализ крови и лейкоцитарная формула, определение количества тромбоцитов, электролиты, креатинин в сыворотке, тесты функции печени, мочевая кислота). После начала лечения препаратом Копегус лабораторные тесты должны проводиться через 2 и 4 недели, а затем через регулярные интервалы времени при наличии клинической необходимости. До начала комбинированной терапии с использованием препарата Копегус и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а следующие исходные значения могут считаться приемлемыми:

Гемоглобин ≥ 12 г/дл (женщины); ≥13 г/дл (мужчины)

Тромбоциты ≥ 90000/мм³

Количество нейтрофилов ≥ 1500/мм³

Для пациентов с ВИЧ HCV ко-инфекцией: CD4 + ≥ 200/μл или CD4 + ≥ 100/μл - < 200/μл и ВИЧ-1 РНК < 5000 копий/мл при использовании Amplicor HIV-1 MonitorTest на ВИЧ-1, версия 1.5.

Для женщин детородного возраста: В ходе лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания, пациентки и партнерши пациентов должны ежемесячно проходить стандартный тест на беременность.

С дополнительной информацией можно ознакомиться в инструкциях по применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Препарат Копегус не оказывает существенного влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами; тем не менее, таким действием может обладать интерферон альфа-2а и пегинтерферон альфа-2а в составе комбинированной терапии. Таким образом, пациентам, у которых развивается чувство слабости, сонливости или спутанности сознания, в период лечения следует воздержаться от вождения автомобиля или работы с механизмами.

Нейро-психические расстройства (ЦНС): У некоторых больных, как во время проведения комбинированной терапии препаратом Копегус в комбинации с пегинтефероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны ЦНС, в частности: депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. Также наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например, гомицидальные идеи), спутанность сознания, маниакальный синдром, нарушения психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае, если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию препаратом Копегус в комбинации с пегинтефероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а и провести соответствующие лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамназе): Если принято решение о необходимости лечения препаратом Копегус в комбинации с пегинтефероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а для таких пациентов не изучалась. Применение препарата Копегус не рекомендуется для детей и подростков младше 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика рибавирина, по всей видимости, не зависит от возраста пациента. Тем не менее, как и у пациентов более молодого возраста, до применения препарата Копегус необходимо оценить функцию почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика рибавирина у пациентов с нарушением функции почек изменяется вследствие снижения видимого клиренса. Таким образом, до начала приема препарата Копегус, всем пациентам рекомендуется оценить функцию почек, предпочтительно посредством определения клиренса креатинина. У пациентов с умеренным или тяжелым поражением почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) без гемодиализа, может возникать непереносимость суточных доз препарата Копегус 600 мг и 400 мг соответственно. У таких пациентов наблюдаются повышенные концентрации рибавирина в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин), получающими стандартную дозу препарата Копегус.

В исследовании с участием пациентов с ESRD, находившихся на постоянном гемодиализе, большинство из которых принимали гематопоэтические факторы роста, безопасная суточная доза препарата Копегус составила 200 мг. У пациентов с ESRD при суточной дозе 200 мг концентрации рибавирина в плазме крови были приблизительно на 20% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек со стандартной дозой 1000-1200 мг препарата Копегус.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетическое взаимодействие между рибавирином и функцией печени отсутствует. Таким образом, коррекция дозы для таких пациентов не требуется. Пациентам с декомпенсированным заболеванием печени противопоказан пегинтерферон альфа-2а и интерферон альфа-2а.

В ходе клинических исследований не было зарегистрировано случаев передозировки препарата Копегус. При превышении рекомендуемой дозы более чем в 4 раза отмечалась гипокальцемия и гипомагниемия. Во многих подобных случаях рибавирин вводился в/в. Рибавирин не выводится при помощи гемодиализа.

Были проведены исследования по взаимодействию рибавирина в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а/интерфероном альфа-2b и антацидов. Концентрации рибавирина остаются почти неизменными при монотерапии или комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2b.

Любые потенциальные взаимодействия могут сохраняться в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения терапии препаратом Копегусом, что обусловлено продолжительным периодом полувыведения.

По результатам исследований in vitro при использовании микросом печени человека и крысы было установлено, что метаболизм рибавирина опосредован ферментом Р450. Рибавирин не ингибирует ферменты цитохрома Р450. В ходе исследований токсичности не было получено сведений о том, что рибавирин индуцирует ферменты печени. Таким образом, существует минимальный потенциал взаимодействий на основе ферментов цитохрома Р450.

Антациды: биодоступность рибавирина дозировкой 600 мг сокращается при одновременном применении с антацидами, содержащими магний, алюминий и метикон; AUC_tf уменьшается на 14. Снижение биодоступности препарата, выявленное в ходе данного исследования, могло быть обусловлено отсроченным переносом рибавирина или изменением уровня рН. Данное взаимодействие не является клинически значимым.

Аналоги нуклеозидов: Было показано, что in vitro рибавирин ингибирует фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость данных результатов не установлена. Тем не менее, эти результаты указывают на то, что одновременное применение препарата Копегус с зидовудином или ставудином может привести к увеличению уровней ВИЧ в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении препарата Копегус и любого из двух указанных препаратов рекомендуется тщательно контролировать уровни ВИЧ РНК в плазме крови. При увеличении уровней ВИЧ РНК необходимо пересмотреть возможность использования препарата Копегус одновременно с ингибиторами обратной транскриптазы (NRTIs).

По результатам 12-недельного фармакокинетического исследования, направленного на изучение действия рибавирина на внутриклеточное фосфолирирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной траскриптазы (ламивудин, зидовудин и ставудин), у 47 пациентов с ВИЧ-HCV ко-инфекцией не было выявлено признаков лекарственного взаимодействия. Совместное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, по всей видимости, не влияло на концентрацию рибавирина в плазме крови.

Диданозин (ddl): Рибавирин усиливает антиретровирусный эффект диданозина (ddl) in vitro у животных посредством увеличения образования активного анаболита трифосфата (ddATP). В результате возрастает риск того, что совместное применение рибавирина и ddl может вызвать тяжелые побочные реакции, связанные с ddl (такие как периферическая невропатия, панкреатит и стеноз печени с лактоацидозом). Хотя клиническая значимость этих результатов не известна, в ходе одного исследования при совместном применении рибавирина и ddl пациентами с ВИЧ не было выявлено дополнительного снижения вирусемии или увеличения количества неблагоприятных явлений. В ходе этого исследования фармакокинетика ddl в плазме существенно не изменялась при совместном применении с рибавирином, хотя внутриклеточные уровни ddATP не измерялись.

Совместное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Концентрации диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5'-трифосфат) увеличиваются при совместном применении диданозина с рибавирином. В ходе клинических исследований регистрировались случаи летальной печеночной недостаточности и периферической невропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии/лактоацидоза при применении рибавирина совместно с ddl.

Азатиоприн: вследствие ингибирующего действия рибавирина на дегидрогеназу монофосфата ионозина, препарат может нарушать метаболизм азатриоприна. Возможным следствием этого является аккумуляция 6-метилтионозин монофосфата (6-MTIMP), что проявляется в форме миелотоксичности.

В отдельных случаях, когда преимущества от введения рибавирина в сочетании с азатиоприном превосходят потенциальный риск, в процессе лечения рекомендуется проводить тщательный гематологический контроль для выявления признаков миелотоксичности. В последнем случае лечение данными препаратами следует прекратить.

Препарат хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ Лтд., представительство, (Швейцария)

ИООО "Рош Продактс Лимитед"
в Республике Беларусь

220073 Минск, 1-й Загородный пер. 20
эт. 9, помещение 24
Тел.: (375-17) 256-23-29, 226-23-78
Факс: (375-17) 256-23-06