Описание препарата КУБИЦИН (CUBICIN^®)

Антибиотик, циклический липопептид природного происхождения. Активен только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и C_max/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.

В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.

Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты)

При применении в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; C_ss достигается через 3 дня.

В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.

У здоровых добровольцев V_d даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению активного вещества прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP450.

При применении даптомицина у человека в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.

Выводится преимущественно почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% - с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T_1/2 даптомицина повышаются примерно в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых и детей (в возрасте от 1 до 17 лет).
• бактериемия у взрослых и детей (в возрасте от 1 до 17 лет), вызванная Staphylococcus aureus; у взрослых использование для лечения бактериемии должно ассоциироваться с правосторонним инфекционным эндокардитом или с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, в то время как у детей использование для лечения бактериемии должно ассоциироваться с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей.
• правосторонний инфекционный эндокардит у взрослых, вызванный Staphylococcus aureus.

При принятии решения использовать даптомицин следует учитывать чувствительность к антибактериальным препаратам, оно должно быть основано на экспертном заключении.

Даптомицин активен только в отношении грамположительных бактерий.

Вводят путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин. в 0.9% растворе натрия хлорида. Даптомицин не следует использовать чаще одного раза в сутки.

Дозу и длительность лечения устанавливают в зависимости от показаний. Разовая доза для взрослых - 4-6 мг/кг 1 раз/сут. Длительность лечения 1-2 недели.

Пожилым пациентам, за исключением пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, следует назначать стандартные рекомендуемые дозы.

Ввиду ограниченного опыта применения даптомицин у пациентов с любой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) следует назначать, когда считается, что предполагаемая клиническая польза превышает потенциальный риск.

В начале и во время лечения всем пациентам следует тщательно контролировать уровень активности КФК по крайней мере 1 раз в неделю.

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекция доз даптомицина не требуется. Данные по использованию у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Следовательно, при использовании даптомицина у данных пациентов следует соблюдать осторожность.

Дозу и длительность лечения у детей устанавливают в зависимости от показаний.

— Минимальная продолжительность использования даптомицином для лечения бактериемии, вызванной S. aureus, у детей должна зависеть от предполагаемого риска осложнений у отдельных пациентов. Продолжительность лечения даптомицином может быть больше, чем 14 дней, в зависимости от предполагаемого риска осложнений у отдельных пациентов. В исследовании бактериемии, вызванной S. aureus, средняя продолжительность лечения даптомицином внутривенно составляла 12 дней в диапазоне от 1 до 44 дней. Продолжительность терапии должна основываться на имеющихся официальных рекомендациях.

Инфекционные заболевания: часто - грибковые инфекции; иногда - инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна - диарея, вызванная Clostridium difficile.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: часто - анемия; иногда - тромбоцитоз, лейкоцитоз, эозинофилия.

Нарушения метаболизма и питания: иногда - анорексия, гипергликемия.

Психические нарушения: иногда - тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушение вкуса; частота неизвестна - периферическая полинейропатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - Эозинофильная пневмония, кашель

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, приливы, повышение или снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; иногда - запор, боль в животе, диспепсия, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; иногда - зуд, крапивница; частота неизвестна - острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), лекарственный реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), везикулезно-буллезная сыпь с или без поражения слизистых оболочек (синдром Стивенса- Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN)).

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия; очень редко - рабдомиолиз. Приблизительно в 50% случаев рабдомиолиз отмечался у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью или при одновременном применении даптомицина с лекарственными препаратами, вызывающими рабдомиолиз.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - нарушения функции почек; частота неизвестна - тубулоинтерстициальный нефрит (TIN).

Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинит.

Со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность (отдельные спонтанные сообщения), включая эозинофильные инфильтраты в легких, везикуло-буллезную сыпь на коже и слизистых оболочках, ощущением отечности в области ротоглотки; анафилаксия; постинфузионные реакции (тахикардия, свистящее дыхание, лихорадка, озноб, системная гиперемия, головокружение, обморок, металлический привкус во рту), ангионевротический отек, сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения препарата: часто - реакции в месте введения препарата; иногда - лихорадка, слабость, повышенная утомляемость, боль, кашель.

Изменение лабораторных показателей: часто - нарушения лабораторных показателей функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ), повышение активности КФК; иногда - нарушение электролитного баланса, повышение в плазме крови уровня креатинина, повышение уровня миоглобина, повышение активности ЛДГ.

• повышенная чувствительность к даптомицину.

Не применяется для лечения пневмонии.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях даптомицин не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, эмбрион, плод, роды и постнатальное развитие.

С осторожностью применяют даптомицин у пациентов с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин), ожирением, тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), пациентов старше 65 лет.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. При этом требуется коррекция режима дозирования.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью возможно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии.

При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) даптомицин необходимо сочетать с соответствующими антибиотиками.

При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта следует незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).

Поскольку при применении почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотик-ассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), следует учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при применении даптомицина и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.

В период лечения следует тщательно контролировать уровень активности КФК. У пациентов с мышечными симптомами неизвестной этиологии и повышением активности КФК ≥ 5 × ВГН лечение даптомицином следует прекратить.

При применении даптомицина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.

В случае развития симптомов периферической невропатии следует обследовать больных и рассмотреть вопрос о прекращении лечения даптомицином.

На фоне применения даптомицина в течение первых 2-4 недель были отмечены случаи эозинофильной пневмонии. В большинстве таких случаев у пациентов отмечали развитие лихорадки, одышки с гипоксической дыхательной недостаточностью и диффузными легочными инфильтратами или пневмонией. При отмене даптомицина и назначении глюкокортикостероидной терапии отмечалось улучшение. Сообщалось о рецидивах эозинофильной пневмонии при возобновлении терапии. Пациентам с проявлением эозинофильной пневмонии на фоне применения даптомицина следует провести тщательное медицинское обследование, включая, при необходимости, бронхоальвеолярный лаваж для исключения других причин заболевания (напр., бактериальная инфекция, грибковая инфекция, паразиты, другие лекарственные средства). Лечение даптомицином следует немедленно отменить и при необходимости начать системную терапию глюкокортикостероидами.

По данным пострегистрационного опыта применения сообщается о развитии тубулоинтерстициального нефрита (TIN) у пациентов при применении даптомицина. Пациентам при появлении лихорадки, сыпи, эозинофилии и/или нарушения функции почек или его ухудшения во время лечения даптомицином необходимо провести медицинское обследование. В случае подозрения TIN лечение даптомицином следует немедленно отменить и принять соответствующие меры, назначить необходимое лечение.

Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием изоферментов системы CYP450.

Опыт одновременного применения даптомицина с препаратами, применение которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Однако отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, получающих даптомицин вместе с препаратами, вызывающими миопатию. Применять даптомицин вместе с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном применении с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при применении даптомицина с указанными препаратами возможно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие кумулятивного эффекта на почечную функцию.

Необходимо с осторожностью применять даптомицин вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех больных (независимо от исходного состояния почечной функции).

При применении даптомицина вместе с варфарином необходимо контролировать свертываемость крови в течение первых дней применения.