ЭМТАЗ
(SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Ltd., Индия)
ГЕМЦИТАБИН
(БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
ГЕМЦИТАБИН-КАБИ
(FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND, GmbH, Германия)
ГЕМТЕРО
(HETERO LABS, Limited, Индия)
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 1000 мг: фл. 1 шт.Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого или почти белого цвета, в виде лепешки или отдельных агрегатов, или в виде свободного порошка; свободный от видимых посторонних частиц.
| 1 фл. | |
| гемцитабин (в форме гидрохлорида) | 1000 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетат, натрия гидроксид.
Флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
Гемцитабин выявляет специфику клеточной фазы, подавляя преимущественно процесс синтеза ДНК (S-фаза), а также блокируя клеточную прогрессию при прохождении стадии G1/S. В клетке гемцитабин метаболизируется нуклеозидными киназами до активных дифосфат- и трифосфатнуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен сочетанным воздействием дифосфат - и трифосфатнуклеозидов, приводящим к подавлению синтеза ДНК. Во-первых, гемцитабина дифосфат ингибирует активность рибонуклеозид-редуктазы, которая является катализатором реакции образования деоксинуклеозид трифосфата для синтеза ДНК. Подавление этого фермента при помощи нуклеозид дифосфата ведет к снижению концентрации деоксинуклеотидов, включая dCTP. Во-вторых, гемцитабина трифосфат конкурирует с dCTP за вхождение в состав ДНК. Снижение концентрации dCTP под действием трифосфата гемцитабина увеличивает процент включения гемцитабина в структуру ДНК (самопотенциирование). После присоединения гемцитабина к ДНК для полного формирования нити необходимо присоединение еще одного нуклеотида, после чего процесс синтеза ДНК останавливается. Эпсилон-полимераза ДНК не в состоянии удалить нуклеотид гемцитабина и восстановить рост ДНК (замаскированное приостановление роста нити ДНК). В т-лимфобластных клетках гемцитабин вызывает внутринуклеосомальную фрагментацию ДНК, что является одной из характеристик запрограммированной гибели клетки.
В экспериментах in vitro показано синергическое взаимодействие гемцитабина с цисплатином в отношении LX-1 и CALU-6 трансплантатов легкого, а также минимальная активность в отношении NCI-H460 или NCI-H520. Влияния цисплатина на накопление гемцитабина трифосфата или на разрыв двойной нити ДНК зарегистрировано не было. Гемцитабин проявлял синергизм с цисплатином в опыте с трансплантацией легких крыс Льюиса. Введение гемцитабина за 4 ч до введения цисплатина показало наилучшие результаты.
Фармакокинетика гемцитабина представляет линейную функцию. После в/в введения препарата гемцитабин быстро распределяется по всему телу, незначительно связываясь с белками плазмы. Он обладает низким объемом распространения: 15.6 л/м2 у мужчин и 11.3 л/м2 у женщин. Элиминация препарата из плазмы после в/в инфузии в дозе <2500 мг/м2 в течение <70 мин происходит очень быстро, с T1/2 11-26 мин. При введении больших доз, 2500-3600 мг/м2 за 3.6-4.3 ч T1/2 гемцитабина составляет 18.5-57.1 мин. Стабильная концентрация в плазме прямо пропорциональна вводимой дозе и достигается в течение 30 мин, согласуясь с T1/2. Элиминация гемцитабина в организме происходит преимущественно путем метаболизма в печени и других тканях. Большая часть метаболитов (92-98%) выводится мочой, и только следы метаболитов (<5%) обнаруживаются в фекалиях. Малая часть препарата выводится в неизмененном виде. Среднее время клиренса препарата у женщин равно 46 л/ч/м2 и у мужчин - 67л/ч/м. Почечный клиренс гемцитабина составляет менее 10% от общего клиренса и связан с метаболизмом препарата в тканях.
Основным продуктом метаболизма гемцитабина является неактивный дезаминированный продукт, 2'-диокси-2',2'-дифлюороуридин, максимальная концентрация которого в плазме наблюдается через 30 мин после введения препарата. Средний Vd неактивных продуктов метаболизма равен 159 л/м2 и является индикатором полноценного распределения по тканям. Процесс элиминации метаболитов из плазмы имеет два этапа, с конечной элиминацией с T1/2 равным 14 ч. Метаболит выводится из организма мочой, поэтому может накапливаться при нарушении функции почек.
Исследования на животных показали, что гемцитабин может проникать через плаценту и накапливаться в тканях зародыша. Гемцитабин выделяется с молоком у крыс во время лактации.
Немелкоклеточный рак лёгких - Гемцитабин применяется как основное средство при лечении неоперабельных больных с местнораспространенным раком легких на стадиях IIIА и IIIВ, а также при метастазах (стадия IV) немелкоклеточного рака лёгких.
Аденокарцинома поджелудочной железы - Гемцитабин применяется как основное средство при лечении неоперабельных больных с аденокарциномой поджелудочной железы на стадиях IIIА и IIIВ, а тюке при метастазах (стадия IV). Гемцитабин назначается пациентам, прошедшим курс лечения 5-фторурацилом.
Гемцитабин предназначен только для в/в введения. Инфузии гемцитабина обычно хорошо переносятся и могут быть назначены амбулаторным пациентам. При экстравазации следует немедленно остановить инфузию и продолжить ее в другой кровеносный сосуд. Следует контролировать состояние пациента в процессе инфузии и после ее окончания.
Аденокарцинома поджелудочной железы
Препарат используется путем в/в инфузии в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим перерывом в лечении на 1 неделю. Дальнейший курс лечения состоит из повторных введений препарата 1 раз в неделю в течение 3 недель с перерывами на четвертую неделю.
Немелкоклеточный рак лёгкого
Монотерапия: Гемцитабин вводится внутривенно по 1000 мг/м2 в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 3 недель с перерывом на четвертую неделю, после чего весь 4-х недельный курс повторяется.
Комбинированное применение: гемцитабин вводится внутривенно по 1250 мг/м2 в течение 30 мин в 1 и 8 день 21-дневного курса Цисплатин вводится в дозе 75-100 мг/м2 в первый день трехнедельного курса.
Мониторинг токсических реакций и коррекция дозы.
Коррекция дозы на основании негематологических признаков интоксикации:
Перед началом и периодически во время лечения должна проводиться оценка функциональных показателей печени и почек для выявления негематологических признаков интоксикации, с последующей коррекцией дозы в новом цикле или в течение текущего цикла в зависимости от их степени выраженности. В целом, при развитии выраженной (3-4 стадии) негематологической интоксикации, за исключением тошноты или рвоты, необходимо приостановить курс терапии или уменьшить дозировку на основании клинической оценки состояния лечащим врачом.
При комбинированной терапии с цисплатином, карбоплатином или паклитакселом коррекцию их дозы следует производить на основании инструкции по применению соответствующего препарата.
Коррекция дозы на основании гематологических признаков интоксикации
Начало цикла: при использовании препарата по любому из показаний перед каждым введением препарата следует определить число тромбоцитов и гранулоцитов. Начало цикла терапии возможно только при абсолютном числе гранулоцитов не менее 1500х106/л и тромбоцитов не менее 100000х106/л.
Во время цикла: Коррекция дозы производится на основании гематологических показателей в соответствии с Таблицей 1. Развернутая гемограмма должна проводиться перед началом применения препарата и еженедельно во время лечения.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы гемцитабина в зависимости от гематологических показателей.
| Абсолютное число гранулоцитов (х106/л) | Число тромбоцитов (х106/л) | % от стандартной дозы |
| >1000 и | >100000 | 100 |
| 500-1000 или | 50000-99000 | 75 |
| <500 или | <50000 | Не назначается* |
*следует приостановить терапию до восстановления гематологических показателей (абсолютное число гранулоцитов не менее 500х106/л и тромбоцитов не менее 50000х106/л.
При последующих циклах: доза гемцитабина должна быть уменьшена до 75% от начальной дозы цикла в следующих случаях:
— абсолютное число гранулоцитов менее 500х106/л в течение более чем 5 дней;
— абсолютное число гранулоцитов менее 500х106/л в течение более чем 3 дней;
— фебрильная нейтропения;
— число тромбоцитов менее 25000х106/л;
— задержка начала цикла более чем на 1 неделю в связи с интоксикацией.
Правила введения
Перед использованием гемцитабин растворяется в 0.9% растворе хлорида натрия, для чего во флакон, содержащий 200 мг препарата, добавляют 5 мл 0.9% раствора хлорида натрия и 25 мл 0.9% раствора хлорида натрия во флакон, содержащий 1000 мг препарата. В результате разведения доза препарата во флаконе составит 200 мг или 1000 мг. Препарат может вводиться в вышеописанном виде или может быть разведен 0.9% раствором хлорида натрия до концентрации не ниже 0.1 мг/мл. Концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. При более высокой концентрации возможно неполное растворение препарата.
Перед введением раствор необходимо проверить визуально на наличие частиц и изменение цвета. Если в растворе присутствуют частицы либо он изменил цвет, раствор вводить нельзя. Хотя раствор гемцитабина не изменяет своих свойств в течение 24 ч при температуре 20-25°С, рекомендуется готовить раствор непосредственно перед введением. Оставшаяся после введения порция раствора не может быть использована повторно. Раствор гемцитабина нельзя замораживать, так как это может привести к кристаллизации препарата.
Совместимость гемцитабина с другими препаратами не изучена. Другие препараты и растворители не должны смешиваться с Гемцитабином. Не зафиксировано взаимодействия препарата с полихлорвиниловыми пакетами и устройствами для в/в инфузий.
Введение препарата в течение более чем 60 мин и увеличение частоты приема ведет к выраженной интоксикации.
Закрытые флаконы с гемцитабином могут храниться в течение 2 лет при комнатной температуре от 20°С до 25°С.
Необходимо соблюдать правила хранения и обращения с цитотоксическими препаратами. Обязательно наличие защитных перчаток и халата, желательно использовать маску и защитные очки. При попадании раствора на кожу или слизистую, необходимо немедленно промыть кожу водой с мылом, а слизистую тщательно прополоскать водой. При попадании раствора в глаза следует немедленно смыть его большим количеством воды, так как препарат может вызывать сильное раздражение.
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами при использовании гемцитабина были: тошнота с или без рвоты, увеличение уровня трансаминаз (АЛТ/АСТ) и щелочной фосфотазы, которые отмечались примерно у 60% пациентов; протеинурия и гематурия (отмечались у 50% пациентов), диспноэ (10-40%) пациентов, чаще у пациентов с раком легких), аллергические кожные высыпания (25% пациентов) которые могли сопровождаться зудом (10% пациентов).
Частота и тяжесть побочных реакций зависели от дозы, скорости введения и интервала между дозами. Также отмечались ограничивающие дозу реакции в виде снижения числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.
Представленные в таблице ниже побочные эффекты классифицированы по частоте как очень частые (1/10), частые (1/100-<1/10), нечастые (1/1000-<1/100), редкие (1/10000-<1/1000), очень редкие (<1/10000).
Кровь и лимфатическая система: очень часто - лейкопения (нейтропения 3 степени - 19.3%; 4 степени - 6 %), угнетение функций костного мозга с преимущественным влиянием на число гранулоцитов, тромбоцитопения, анемия; часто -фебрильная нейтропения; очень редко –тромбоцитопения.
Иммунная система: очень редко - анафилактические реакции.
Метаболизм: часто – анорексия.
Нервная система: часто - головная боль, бессонница, сонливость; нечасто - церебрососудистые нарушения.
Сердце: нечасто - аритмии (преимущественно наджелудочковые), сердечная недостаточность; редко - инфаркт миокарда.
Сосудистая система: редко - клинические признаки периферического васкулита и гангрены, гипотензия.
Органы дыхания, грудная клетка и средостение: очень часто - одышка (обычно умеренно выраженная и разрешающаяся самостоятельно); часто - кашель, ринит; нечасто - интерстициальная пневмония, бронхоспазм (обычно умеренно выраженный и транзиторный, но иногда может потребовать парентеральной терапии); редко - отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых
Органы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, стоматит (в том числе язвенный), запор; очень редко -ишемический колит.
Гепатобилиарные нарушения: очень часто - повышение уровня трансаминаз (АЛТ, ACT) и щелочной фосфотазы; часто -повышение уровня билирубина; нечасто - тяжелые гепатотоксические реакции, в том числе печеночная недостаточность и смерть; редко - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.
Кожа и подкожные ткани: очень часто - кожные аллергические высыпания, иногда сопровождающиеся зудом, аллопеция; часто - зуд, потливость; редко - тяжелые кожные реакции, включая десквамацию, буллезные высыпания, изъязвления, отслаивание; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона.
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: часто - боль в спине, миалгия.
Мочевыводящие пути: очень часто - гематурия, протеинурия; нечасто - почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.
Общее состояние и реакции в месте введения: очень часто - грипо-подобный синдром (лихорадка, головная боль, чихание, миалгия, астения, анорексия. Также могут отмечаться кашель, ринит, нарушения сна), отеки (периферические, общие, лица); часто - лихорадка, астения, чихание; редко - реакции в месте введения препарата.
Травмы, осложнения процедур: редко - лучевые реакции, отмена лучевой терапии.
Достаточные данные об использовании гемцитабина у беременных женщин отсутствуют. Опыты на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность гемцитабина. Исходя из этих данных, а также из информации о механизме действия препарата, гемцитабин не должен использоваться у беременных женщин без четкого диагноза. Женщины должны быть проинформированы о необходимости воздерживаться от беременности во время терапии и о необходимости немедленно информировать лечащего врача в случае наступления беременности.
Не известно, выделяется ли гемцитабин с грудным молоком у женщин, а также его влияние на грудных детей. В связи с этим следует прекратить грудное вскармливание при необходимости терапии гемцитабином.
Использование гемцитабина у пациентов с метастазами в печень или предшествовавшим гепатитом, циррозом различной этиологии может приводить к усилению симптомов печеночной недостаточности, в связи с чем рекомендован периодический контроль лабораторных показателей функции печени и почек перед началом и в ходе терапии.
Следует с осторожностью использовать гемцитабин у пациентов с нарушениями функций печени и/или почек, так как проведенные клинические исследования не дают достаточной информации о подборе дозы препарата у данной категории пациентов.
Гематологическая токсичность
Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении, анемии.
При использовании гемцитабина перед каждой дозой следует контролировать число тромбоцитов, гранулоцитов и лейкоцитов, после чего доза препарата должна быть скорректирована в зависимости от полученных результатов. Однако в большинстве случаев миелосупрессия носит кратковременный характер и обычно не требует уменьшения дозы препарата или его отмены.
Число форменных элементов крови может снижаться еще в течение некоторого времени после отмены препарата. Следует с осторожностью использовать препарат у пациентов, уже имеющих нарушения гемопоэза. Как и для других цитотоксических препаратов, следует учитывать риск кумуляции миелосупрессивного действия при совместном использовании гемцитабина с другими противоопухолевыми средствами.
Печеночная недостаточность
Использование гемцитабина у пациентов с метастазами в печень или предшествовавшим гепатитом, циррозом различной этиологии может приводить к усилению симптомов печеночной недостаточности, в связи с чем рекомендован периодический контроль лабораторных показателей функции печени и почек перед началом и в ходе терапии.
Следует с осторожностью использовать гемцитабин у пациентов с нарушениями функций печени и/или почек, так как проведенные клинические исследования не дают достаточной информации о подборе дозы препарата у данной категории пациентов.
Вакцинация живыми вакцинами
Не рекомендуется вакцинировать пациентов получающих гемцитабин живыми аттенуированными вакцинами.
Сердечно-сосудистая система
В связи с риском возникновения сердечно-сосудистых нарушений следует с осторожностью использовать гемцитабин у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе.
Органы дыхания
Нарушения со стороны органов дыхания, иногда тяжелые (такие как отек легких, интерстициальная пневмония или распираторный дистресс-синдром взрослых) отмечались во время применения гемцитабина. Этиология данных нарушений не ясна. При их возникновении следует рассмотреть вопрос о прекращении использования гемцитабина.
Почки и система мочевыведения
Клинические данные демонстрируют, что гемолитико-уремический синдром редко отмечается на фоне применения гемцитабина. Следует прекратить использование препарата при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как снижение уровня гемоглобина в сочетании с тромбоцитопенией, повышением билирубина, креатинина, азота мочевины крови, ЛДГ. Прекращение терапии не всегда приводит к разрешению симптомов почечной недостаточности, в связи с чем может потребоваться проведение диализа.
Влияние на фертильность
В исследованиях на животных гемцитобин приводил к снижению сперматогенеза у мышей. В связи с этим мужчинам, получающим гемцитабин рекомендовано воздерживаться от зачатия ребенка в течение как минимум 6 месяцев после окончания курса терапии и принять во внимание возможную необходимость криоконсервации спермы в связи с риском развития бесплодия.
Использование у детей
Достоверная информация по использованию гемцитабина в педиатрии отсутствует, поэтому использование у детей противопоказано.
Зависимость эффекта от возраста и пола
Период полураспада гемцитабина не зависит от возрастных и половых признаков. Клиренс зависит от возрастных и половых различий. Он снижен у женщин и пожилых людей, что приводит к более высокой концентрации гемцитабина при введении любых доз. В целом, в исследованиях Гемцитабина побочные эффекты были схожими у мужчин и женщин, однако у женщин, особенно пожилых, было бы предпочтительно не проводить повторные курсы лечения и придерживаться уровня 3/4 нейтропении и тромбоцитопении.
Использование у возрастных пациентов
Нет необходимости корригировать дозу пациентам старше 65 лет. Гемцитабин переносится пожилыми людьми также хорошо и оказывает тот же эффект, что и у лиц среднего возраста. При исследовании препарата у 979 пожилых пациентов до 70 лет не обнаружено каких-либо отличий в проявлении побочных эффектов, поэтому снижать дозу у пациентов старше 65 лет не нужно. Однако 3-4 степень тромбоцитопении чаще наблюдалась у пожилых пациентов.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами
Исследования влияния гемцитабина на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводились, однако сообщалось о умеренной сонливости на фоне терапии гемцитабином, особенно в сочетании с алкоголем. Пациентам следует воздерживаться от всех видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания.
Специфический антидот к гемцитабину неизвестен. При разовых назначениях гемцитабина в дозе 5.7 г/м2 в виде 30 минутных инфузий на протяжении 2 недель проявления токсичности носили невыраженный характер. Миелосупрессия, парестезии и выраженные кожные высыпания были основными проявлениями токсичности. При передозировке пациенты нуждаются в мониторинге состава крови и при необходимости в поддерживающей терапии.
Специальных исследований совместимости Гемцитабина с другими препаратами не проводилось. Никаких нежелательных взаимодействий с другими препаратами зафиксировано не было.
Радиотерапия
Совместное либо последовательное (с 7-дневным интервалом) использование: может приводить к различным реакциям, которые зависят от большого числа факторов, в том числе дозы и частоты ведения гемцитабина, дозы и техники облучения, целевого органа и объема.
Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 назначался совместно в течение 6 недель с облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдались выраженные признаки токсичности в виде тяжелого и потенциально опасного для жизни мукозита, в особенности эзофагита и пневмонита особенно у пациентов, получавших большие объемы радиотерапии (медианный объем терапии 4.795 см3). Последующие исследования позволили предположить, что возможно использование низких доз гемцитабина и радиотерапии с предсказуемой токсичностью, например в исследовании фазы II у пациентов с немелкоклеточным раком легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр сочеталось с назначением гемцитабина (600 мг/м2 4 курса) и цисплатина (80 мг/м2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного использования гемцитабина и лучевой терапии для всех типов опухолей пока не определен.
Непоследовательное (интервал более 7 дней) использование: анализ имеющихся данных не показал никаких признаков усиления токсичности при назначении гемцитабина и лучевой терапии более чем с 7 дневным интервалом. Можно предполагать, что терапия гемцитабином может быть начата после разрешения острых эффектов лучевой терапии или спустя как минимум 7 дней после ее проведения.
Другие взаимодействия
Не рекомендуется вакцинировать пациентов получающих-гемцитабин живыми аттенуированными вакцинами.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре до +25°С в защищенном от света месте. Не замораживать.
