Инструкция по применению ДАКЛИР (DACLIR)

▼ Данное лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию о безопасности. Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. См. раздел "Побочное действие" для информации о том, каким образом следует сообщать о нежелательных реакциях.

Механизм действия
Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5 A (NS5A), многофункционального белка, который является важным компонентом комплекса репликации ВГС. Даклатасвир ингибирует репликацию вирусной РНК и сборку вириона.

Противовирусная активность в клеточной культуре
В репликативных тестах на клеточных моделях даклатасвир является ингибитором 1а и 1b генотипов ВГС со значениями эффективных концентраций (50% снижение активности, EC₅₀) 0.003-0.05 и 0.001-0.009 nM, соответственно, в зависимости от метода определения. Значения EC50 даклатасвира в репликативной системе были 0.003-1.25 nM для генотипов 3а, 4а, 5а, и 6а и 0.39-19 nM для генотипа 2а, а также 0.02 nM для инфекционного генотипа 2а (JFH-1). В комбинаторных исследованиях в клеточных репликативных системах даклатасвир демонстрировал от аддитивных до синергичных взаимодействий с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы ВГС неструктурного белка 3 (NS3), ненуклеозидными ингибиторами HCV неструктурного белка 5В (NS5B) и нуклеозидными ингибиторами HCV NS5B. Антагонизм в отношении противовирусного действия не был выявлен. В отношении множества других РНК и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ, не установлено клинически значимой ингибирующей активности, подтверждая, что даклатасвир, ингибируя ВГС-специфическую мишень, является высокоселективным в отношении ВГС.

Резистентность клеточных культур
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликации и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H, являющиеся часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывали низкий уровень резистентности (ЕС₅₀ <1 нм для L31V, Y93H) для генотипа lb и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Перекрестная резистентность
Репликоны ВГС, экспрессирующие мутации, вызывающие устойчивость к даклатасвиру, оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим агентам против ВГС с различными механизмами действия, такими как NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные) ингибиторы.

Резистентность в клинических исследованиях
Эффект начала полиморфизма ВГС в ответ на терапию
В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией Даклатасвир + Асунапревир
В клинических исследованиях II - III фазы эффективность комбинации даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% (48/119) пациентов с заменой NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВ012) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% - для L31 отдельно, 10% - для Y93H отдельно и 0.5% - L31 + Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16% была только L31, у 38% - только Y93H и у 2% - L31+Y93H.

Терапия комбинацией Даклатасвир+Асунапревир+Пегинтерферон альфа+Рибавирин
Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВ012, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 -NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (C_max) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой "концентрация-время" (AUC _0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (C_min) составляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание:

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, C_max и C_min в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике даклатасвира у пациентов гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro и in vivo, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

Влияние пищи на пероральное всасывание

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает C_max препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение

В стабильном состоянии связывание Даклатасвира белком у НСV-инфицированных пациентов составляло примерно 99% и не зависело от дозы в изучаемом диапазоне (от 1 мг до 100 мг).

У пациентов, получивших пероральную дозу 60 мг даклатасвира после однократного внутривенного введения 100 мкг [¹³C, ¹⁵N]-даклатасвира внутривенно, объем распределения даклатасвира составил 47 л. Исследования in vitro показали, что даклатасвир активно и пассивно переносится в гепатоциты.

Активный транспорт опосредуется переносчиком органических катионов OCT1 и другими неидентифицированными переносчиками, отвечающими за реабсорбцию субстратов, но не переносчиком органических анионов (OAT) 2, натрий-таурохолат-котранспортным полипептидом (NTCP) или другими OAT. Даклатасвир является ингибитором Р-гликопротеина, переносчиков OATP 1B1 и BCRP. In vitro даклатасвир ингибирует почечные переносчики, участвующие в реабсорбции, OAT 1 и 3, OCT2, но считается, что это не оказывает клинический эффект на фармакокинетику субстратов этих переносчиков.

Метаболизм

В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. Даклатасвир in vitro не ингибировал (IC₅₀ > 40 мкМ) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Выведение

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴C]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6.6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). Эти данные указывают, что печень является основным органом элиминации даклатасвира у человека.

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [¹³C, ¹⁵N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4.24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика даклатасвира после однократной пероральной дозы 30 мг изучалась у субъектов без ВГС, имеющих нарушение печени слабой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степени, и субъектов без подобного нарушения. Значения C_max и AUC общего даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже у субъектов с нарушением функции печени; однако нарушение не имело клинически значимого эффекта в отношении концентраций свободного даклатасвира.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 - в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности лекарственного средства у пожилых пациентов не наблюдалось.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика даклатасвира в педиатрической популяции не оценивалась.

Пол

Наблюдались различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных в клинических исследованиях, идентифицировал расу (категории «другие» [пациенты, не принадлежащие к европеоидной, негроидной или монголоидной расам] и «негроидная») как статистически значимую ковариату для кажущегося клиренса даклатасвира при пероральном применении (CL/F) и кажущегося объема распределения (Vc/F); при этом степень воздействия в данных группах была несколько выше, чем у пациентов европеоидной расы. Однако степень влияния расы на воздействие даклатасвира не являлась клинически значимой.

До начала лечения даклатасвиром все пациенты должны быть протестированы на наличие текущей или предшествовавшей ВГВ-инфекции: необходимо определение поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAal и анти-НВс).

Рекомендованная доза лекарственного средства Даклир составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо глотать целиком, запивая небольшим количеством воды.

Лекарственное средство Даклир не должно использоваться в виде монотерапии. Рекомендации по дозам других лекарственных средств в комбинированной терапии пациентов с вирусом гепатита С даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии. Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С. Курс лечения может продолжаться от 12 до 24 недель и устанавливается лечащим врачом, в зависимости от особенностей протекания заболевания у пациента.

Способы комбинированного лечения с использованием Даклира без применения интерферонов по группам пациентов^*

ВГС, ГТ 1 или 4

Пациенты без цирроза: Даклир + софосбувир в течение 12 недель;

Пациенты с циррозом Класс А или В по ЧП: Даклир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель

или

Даклир + софосбувир (без рибавирина) в течение 24 недель;

Класс С по ЧП: Даклир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель.

ВГС, ГГ 3

Пациенты без цирроза: Даклир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель;

Пациенты с циррозом: Даклир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель.

Рецидивирующая инфекция ВГС после трансплантации печени (ГТ 1, 3 или 4)

Пациенты без цирроза: Даклир + софосбувир в течение 12 недель;

Пациенты с циррозом класса А или В по ЧП ГТ 1 или 4: Даклир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель;

ГТЗ: Даклир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель;

Пациенты с циррозом класса С по ЧП: Даклир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель.

ГТ: генотип; ЧП: Чайлд-Пью.

* Включая пациентов с сопутствующим вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Даклир + пегинтерферон альфа + рибавирин

Этот режим является альтернативным рекомендуемым режимом для пациентов с инфекцией генотипа 4 без цирроза или с компенсированным циррозом. Даклир принимают в течение 24 недель, в сочетании с 24-48 неделями пегинтерферона альфа и рибавирина:
— если у пациента не обнаруживается РНК ВГС как на 4-й, так и на 12-й неделе лечения, следует продолжать прием всех 3 компонентов в том же режиме в течение периода общей продолжительностью 24 недели.
— в случае, если у пациента достигается состояние, когда наблюдается отсутствие РНК ВГС, но только на одной из указанных недель лечения (4 или 12), прием Даклира следует прекратить через 24 недели, а прием пегинтерферона альфа и рибавирина следует продолжить в течение периода общей продолжительностью 48 недель;

Рекомендации по дозированию рибавирина

Доза рибавирина, назначаемого в сочетании с Даклиром, зависит от веса (1000 мг или 1200 мг у пациентов <75 кг или >75 кг, соответственно). Для получения полной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибаверина.

Для пациентов с циррозом А, В, С (по шкале Чайлд-Пью) или рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени, рекомендуемая начальная доза рибавирина составляет 600 мг в день во время еды. Если начальная доза хорошо переносится, дозу можно титровать до максимальной 1000-1200 мг в день (контрольная точка 75 кг). Если начальная доза плохо переносится, доза должна быть уменьшена, на основании измерений гемоглобина и клиренса креатинина.

Режим дозирования рибавирина при совместном введении с Даклиром для пациентов с циррозом печени или после трансплантации печени на основании измерений гемоглобина и клиренса креатинина

Гемоглобин

>12 г/дл: 600 мг в день;

>10 до <12 г/дл: 400 мг в день;

>8.5 до <10 г/дл: 200 мг в день;

<8.5 г/дл: Отменить рибавирин.

Клиренс креатинина

>50 мл/мин: Следуйте руководящим принципам выше для гемоглобина;

>30 до <50 мл/мин: 200 мг через день;

<30 мл/мин или гемодиализ: Отменить рибавирин.

Изменение дозы, прерывание и прекращение лечения

После начала терапии изменение дозы Даклир не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных средств комбинированной схемы лечения необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым из лекарственных средств схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять Даклир в виде монотерапии не следует.

Не существует правил прекращения вирусологического лечения, которые применяются к комбинации Даклира с софосбувиром.

Прекращение лечения у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение во время лечение Даклира, пегинтерферон альфа и рибавирин

Маловероятно, чтобы пациенты с неадекватным вирусологическим ответом на лечение достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО); поэтому у этих пациентов рекомендуется прекратить лечение.

Пороговые значения уровня РНК ВГС, которые инициируют прекращение лечения (т.е. правила прекращения лечения), представлены ниже.

Правила прекращения лечения у пациентов, получающих Даклир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином с неадекватным вирусологическим ответом на лечение

4 неделя лечения: РНК ВГС > 1000 МЕ/мл - необходимо отменить Даклир, пегинтерферон альфа и рибавирин;

12 неделя лечения: РНК ВГС > 25 МЕ/мл - необходимо отменить Даклир, пегинтерферон альфа и рибавирин;

24 неделя лечения: РНК ВГС > 25 МЕ/мл - необходимо отменить пегинтерферон альфа и рибавирин (лечение Даклиром закончить на 24 неделе).

Если во время курса терапии с применением Даклира появились побочные эффекты 1 и 2 степени тяжести, следует продолжить прием лекарственного средства в обычном режиме. При осложнениях высокой степени тяжести или неэффективности лечения курс необходимо прервать.

Рекомендации по дозированию при сопутствующей терапии

Сильные ингибиторы фермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4): дозу Даклира следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4.

Умеренные индукторы CYP3A4: дозу Даклира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4. Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир.

Пропуск дозы: в случае пропуска приема очередной дозы Даклир на срок до 20 часов пациенту следует принять лекарственное средства как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема лекарственного средства, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Особые группы пациентов

У пациентов в возрасте 65 лет и старше

Коррекция дозы Даклир не требуется у людей, достигших 65-летнего возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата.

▼ Данное лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию о безопасности. Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности даклатасвир основан на данных 2215 пациентов с хронической инфекцией ВГС, которые получали даклатасвир один раз в день либо в сочетании с софосбувир с или без рибавирина (п = 679, объединенные данные), либо в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином (п = 1536, объединенные данные) из 14 клинических исследований.

Даклатасвир в сочетании с софосбувиром

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были усталость, головная боль и тошнота. Отрицательные реакции 3-го уровня наблюдались у менее 1% пациентов, и у пациентов не было побочной реакции 4 степени. Четыре пациента прекратили прием препарата даклатасвира из-за неблагоприятных событий, только один из которых считался связанным с проводимой терапией.

Даклатасвир в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были усталость, головная боль, зуд, анемия, гриппозная болезнь, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухая кожа, алопеция, пирексия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея, одышка и артралгия. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями по крайней мере степени тяжести 3 (частота 1% или выше) были нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности даклатасвира в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином был аналогичен таковому, наблюдаемому только с пегинтерфероном альфа и рибавирином, в том числе среди пациентов с циррозом.

Побочные реакции, сообщения о которых были получены в клинических исследованиях, перечислены ниже по режиму, классу и частоте системного органа: очень распространены (≥1/10), общие (≥1/100 и <1/10), необычные (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000). В каждой группе частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Даклатасвир+софусбувир+рибаверин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита;

Нарушения психики: часто - бессонница, раздражительность;

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - головокружение, мигрень;

Нарушения со стороны сосудов: часто - "приливы";

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в суставах, боль в мышцах;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость.

Даклатасвир+софусбувир

Нарушения психики: часто - бессонница;

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - головокружение, мигрень;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, боль в животе;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в суставах, боль в мышцах;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость.

Результаты лабораторных исследований

В клинических исследованиях даклатасвира в сочетании с софосбувиром и рибаверином или без рибаверина у 2% пациентов снижался гемоглобин 3 степени; все эти пациенты получали даклатасвир с софосбувиром и рибаверином. Рост общего билирубина наблюдался у 5% пациентов (у всех пациентов с коинфекцией ВИЧ, которые получали сопутствующий атазанавир, с циррозом класс А, В и С по Чайлд-Пью или после трансплантации печени).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечные аритмии

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при использовании даклатасвира в сочетании с софосбувиром и сопутствующим амиодароном и / или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность даклатасвира у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Данных нет.

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях

Представление сообщений о подозрительных побочных реакциях позволяет продолжить мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых возможных побочных реакциях или о неэффективности лекарственного средства по адресу: Республиканское унитарное предприятие "Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении". Товарищеский пер. 2а. 220037. Республика Беларусь, e-mail: rcpl@rceth.by.

Пациент должен быть информирован, что в случае возникновения перечисленных или любых других побочных реакций, не указанных в данной инструкции, ему следует обратиться к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из входящих в состав вспомогательных компонентов;
• совместное применение с лекарственными средствами, которые являются мощными индукторами цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) и транспортера Р-гликопротеина (P-gp) и, таким образом, могут приводить к снижению экспозиции и снижению эффективности препарата Даклир (представленный список не ограничиваются перечисленными ниже лекарственными средствами):

противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные глюкокортикостероиды (дексаметазон), растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum));

• дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (лекарственное средство содержит лактозу);
• беременность
• период лактации
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Беременность

Данных о применении даклатасвира у беременных женщин нет. Исследования даклатасвира у животных показали эмбриотоксические и тератогенные эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Даклир не следует использовать во время беременности или у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию. Использование высокоэффективной контрацепции следует продолжать в течение 5 недель после завершения терапии Даклир. Поскольку Даклир используется в комбинации с другими средствами, применимы противопоказания и предупреждения для этих лекарственных препаратов. Подробные рекомендации по беременности и контрацепции см. в соответствующих разделах инструкцией по медицинскому применению рибавирина и пегинтерферона альфа.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли даклатасвир с материнским молоком. Имеющиеся фармакокинетические и токсикологические данные у животных показали выведение даклатавира и метаболитов с молоком. Риск для новорожденного / младенца не может быть исключен. Матерям следует дать указание не кормить грудью, если они принимают Даклир.

Фертильность

Данных о влиянии даклатавира на фертильность нет. У крыс не наблюдалось никакого эффекта на спаривание или рождаемость.

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Даклир нельзя применять в качестве монотерапии. Даклир необходимо использовать в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронической инфекции ВГС.

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение Даклир с другими лекарственными средствами может привести к изменению концентрации, как данного лекарственного средства, так и других действующих веществ лекарственных средств (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в сочетании с софосбувиром и сопутствующим амиодароном с или без других лекарственных средств, которые снижают частоту сердечных сокращений. Механизм действия не установлен.

Сопутствующее применение амиодарона было ограничено путем клинического изучения софосбувира с противовирусными лекарственными средствами прямого действия. Эти случаи потенциально опасные для жизни, поэтому амиодарон следует использовать только у пациентов, принимающих даклатасвир и софосбувир, когда другие альтернативные методы лечения не возможны или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется внимательно следить за пациентами, принимающими даклатасвир в сочетании с софосбувиром. Пациенты, которые идентифицированы как подвергающиеся высокому риску брадиаритмии, должны постоянно контролироваться в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг должен проводиться для пациентов, которые прекратили принимать амиодарон в течение последних нескольких месяцев, и у которых должна быть начата терапия даклатасвиром в сочетании с софосбувиром.

Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном или без других лекарственных средств, которые снижают ЧСС, также должны быть предупреждены о возможных симптомах брадикардии и блокады сердца, и должны немедленно обращаться к врачу в случае возникновения подобных симптомов.

Генотип-специфическая активность

С рекомендациями по схемам применения даклатасвира в зависимости от генотипа можно ознакомиться в разделе "Режим дозирования"). Вирусологическая и клиническая активность даклатасвира описаны в разделе "Фармакодинамика".

Данные для поддержки лечения генотипа 2 инфекции даклатасвиром и софосбувиром ограничены. Данные, полученные в исследовании ALLY-3 (А1444218) предполагают лечение даклатасвиром +софосбувиром в течение 12 недель для лечения пациентов с генотипом 3 без цирроза. Более низкие показатели вирусологического ответа наблюдались у пациентов с циррозом печени. Данные исследований, которые включали пациентов с генотипом 3 и циррозом печени, поддерживают использование даклатасвир+софосбувир в течение 24 недель. Эффективность добавления рибавирина к этому режиму пока не изучена.

Клинические данные, поддерживающие использование даклатасвира и софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 4 и 6 ограничены. Клинических данных у пациентов с генотипом 5 нет.

Пациенты с болезнью печени класса С по шкале Чайлд-Пью

Безопасность и эффективность даклатасвира в лечении ВГС-инфекции у пациентов с заболеванием печени класса С по шкале Чайлд-Пью были изучены в клиническом исследовании ALLY-1 (AI444215, даклатасвир+софосбувир+рибавирин в течение 12 недель); однако показатели УВО были ниже, чем у пациентов с классами А и В. Таким образом, консервативной схемой лечения даклатасвир+ софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель предлагаются для пациентов с заболеванием печени С по шкале Чайлд-Пью. Рибавирин может быть добавлен на основе клинической оценки показателей пациента.

Риск повторной активации вируса гепатита В у пациентов, коинфицированных ВГС и ВГВ

Имеются сообщения о реактивации вируса гепатита В (ВГВ) у пациентов с коинфекцией ВГС / ВГВ, которые проходили или завершали лечение противовирусными препаратами прямого действия против ВГС и не получали антивирусную терапию ВГВ. Некоторые случаи привели к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти.

Сообщалось также о реактивации у пациентов, получающих иммунодепрессанты или химиотерапевтические препараты; риски реактивации ВГВ, связанные с лечением ВГС антивирусными средствами прямого действия против ВГС могут быть увеличены.

Реактивация ВГВ характеризуется резким увеличением репликации ВГВ, проявляющимся как быстрое увеличение уровня ДНК ВГВ в сыворотке. Реактивация репликации ВГВ может сопровождаться признаками гепатита, то есть, увеличением уровня аминотрансферазы и, в тяжелых случаях, увеличением уровня билирубина, развитием печеночной недостаточности и смерти.

Обследование на наличие вируса гепатита В должно проводиться у всех пациентов до начала лечения Даклиром. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В совместно с вирусом гепатита С должны находиться на тщательном контроле в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Повторное лечение даклатасвиром

Эффективность даклатасвира, как часть схемы повторного лечения у пациентов с предшествующим воздействием на ингибитор NS5A, не установлена.

Беременность и контрацепция

Даклир не следует использовать во время беременности или у женщин детородного возраста, не используя контрацепцию. Использование высокоэффективной контрацепции следует продолжать в течение 5 недель после завершения терапии Даклиром (см. раздел "Беременность и лактация").

Тератогенные и эмбриотоксические эффекты были получены у всех видов животных, подвергшихся воздействию рибавирина, поэтому при назначении Даклира в сочетании с рибавирином, необходимо проявлять особую осторожность, чтобы избежать беременности у женщин и женщин-партнеров мужских пациентов.

Педиатрическая популяция

Даклир не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность не были изучены в этой группе населения.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Даклир содержит лактозу, поэтому пациенты с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбцией не должны принимать данное лекарственное средство.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Совместное назначение Даклир может изменить концентрацию других лекарственных препаратов, а другие лекарственные средства могут изменить концентрацию даклатавира. Обратитесь к разделу «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» для определения лекарственных средств, которые противопоказаны для использования с Даклиром из-за потенциальной потери терапевтического эффекта.

Влияние на способность к управлению автомобилем или механизмами

Сообщалось о головокружении во время лечения даклатасвиром в сочетании с софосбувиром, а также о головокружении, нарушении внимания, помутнении зрения и снижении остроты зрения во время лечения в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Имеется ограниченный опыт случайной передозировки даклатасвира в клинических исследованиях.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении даклатасвира у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг непредвиденные побочные реакции не отмечались. Антидот к даклатасвиру отсутствует.

Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Так как даклатасвир имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (99%) и имеет молекулярную массу >500, проведение диализа не окажет значительного влияния на плазменные концентрации даклатасвира.

Ввиду того, что Даклир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из лекарственных средств схемы лечения. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме. Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1В1 и 1ВЗ и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Применение Даклира может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1ВЗ или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Лекарственные средства, применение которых противопоказано совместно с Даклиром из-за сильной индукции изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства (приведен неполный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4V)

Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир:

Противоэпилептические средства: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

Антибактериальные средства: рифампицин, рифабутин, рифапентин;

Системные глюкокортикостероиды: дексаметазон;

Растительные средства: препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

У пациентов, принимающих антагонисты витамина К, необходимо контролировать МНО, вследствие возможного изменения функции печени.

Ниже представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий лекарственного средства Даклир с другими препаратами. (Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком "↑", клинически значимые уменьшения - значком "↓" и отсутствие клинически значимых изменений - значком "↔").

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВГС

Нуклеотидный аналог ингибитора полимеразы: Софосбувир, 400 мг один раз в сутки (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки). (Исследование проводилось с участием пациентов с хронической инфекцией ВГС):

↔ Даклатасвир* AUC: 0.95 (0.82, 1.10) С_max: 0.88 (0.78, 0.99) С_min 0.91 (0.71,1.16)

↔ GS-331007** AUC: 1.0 (0.95,1.08) С_max: 0,8 (0.77,0.90) С_min: 1.4 (1.35, 1.53)

*Сравнение для даклатасвира осуществлялось на основании уже имеющихся данных (данные трех исследований по применению 60 мг даклатасвира один раз в сутки с пегинтерфероном альфа и рибавирином).

**GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом пролекарственного софосбувира

Коррекция дозы даклатасвира или софосбувира не требуется.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ (ИП)

Боцепревир: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием CYP3A4 боцепревиром ожидается, ↑ Даклатасвир.

При совместном применении с боцепревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4 доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в сутки.

Симепревир, 150 мг один раз в сутки (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки):

↑ Даклатасвир AUC: 1.96 (1.84, 2.10) С_max 1.5 (1.39, 1.62) С_min 2.68 (2.42, 2.98)

↑ Симепревир AUC: 1.44 (1.32, 1.56) С_max 1.39 (1.27, 1.52) С_min 1.49 (1.33,1.67)

Коррекция дозы даклатасвира или симепревира не требуется.

Телапревир, 500 мг каждые 12 часов (даклатасвир, 20 мг один раз в сутки):

↑ Даклатасвир AUC: 2.32 (2.06, 2.62) С_max 1.46 (1.28, 1.66)

↔ Телапревир AUC: 0.94 (0.84, 1.04) С_max 1.01(0.89, 1.14)

Телапревир, 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир, 20 мг один раз в сутки):

↑ Даклатасвир AUC: 2.15 (1.87, 2.48) С_max 1.22 (1.04,1.44)

↔ Телапревир,AUC: 0.99 (0.95, 1.03) С_max 1.02 (0.95, 1.09) Ингибирование CYP3A4 телапревиром

При совместном применении с телапревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4 доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в сутки.

ДРУГИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВГС

Пегинтерферон альфа,180 мкг один раз в неделю и рибавирин, 1000 мг или 1200 мг/сутки, общая доза делится на два приема (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки). Исследование проводилось с участием пациентов с хронической инфекцией ВГС:

↔ Даклатасвир* AUC: ↔ * С_max ↔ * С_min ↔ *

↔ Пегинтерферон альфа: С_min ↔ *

↔ Рибавирин: AUC: 0.94 (0.8, 1.11) С_max 0.94 (0.79, 1.11) С_min 0.98 (0.82,1.17)

*Фармакокинетические (ФК) параметры даклатасвира при одновременном применении с пегинтерфероном альфа и рибавирином в настоящем исследовании были аналогичны параметрам, наблюдавшимся при исследовании пациентов с инфекцией ВГС, которые подвергались монотерапии даклатасвиром в течение 14 дней. ФК уровни пегинтерферона альфа у пациентов, принимавших пегинтерферон альфа, рибавирин и даклатасвир были сходными с таковыми у пациентов, принимавших пегинтерферон альфа, рибавирин и плацебо.

Коррекция дозы даклатасвира, пегинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВГС ИЛИ ВГВ

Ингибиторы протеазы (ИП)

Атазанавир, 300 мг / ритонавир, 100 мг один раз в сутки (даклатасвир, 20 мг один раз в сутки):

↑ Даклатасвир AUC* 2.10 (1.95, 2.26) С_max* 1.35(1.24,1.47) С_min* 3.65 (3.25, 4.11). Ингибирование CYP3A4 ритонавиром* приводит к нормированной дозе до 60 мг.

Атазанавир/кобицистат: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом ожидается ↑ Даклатасвир.

При совместном применении с атазанавиром/ритонавиром, атазанавиром/кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4 доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в сутки.

Дарунавир, 800 мг / ритонавир, 100 мг один раз в сутки (даклатасвир, 30 мг один раз в сутки):

↔ Даклатасвир AUC 1.41 (1.32, 1.5) С_max 0.77 (0.7, 0.85)

↔ Дарунавир AUC 0.90 (0.73, 1.11) С_max 0.97 (0.80,1.17) С_min 0.98 (0.67, 1.44)

Коррекции дозы даклатасвира (60 мг один раз в сутки), дарунавира/ритонавира (800/100 мг один раз в сутки или 600/100 мг два раза в стуки) или дарунавира/ кобицистата не требуется.

Дарунавир / кобицистат: взаимодействие не изучено. Ожидается ↔ Даклатасвир.

Изменения дозы не требуется.

Лопинавир, 400 мг / ритонавир, 100 мг 2 раза в сутки (даклатасвир, 30 мг один раз в сутки):

↔ Даклатасвир AUC 1.15 (1.07, 1.24) С_max 0.67 (0.61,0.74)

↔ Лопинавир* AUC 1.15 (0.77,1.72) С_max 1.22 (1.06, 1.41) С_min 1.54 (0.46, 5.07)

* Эффект 60 мг даклатасвира на лопинавир может быть выше.

Коррекции дозы даклатасвира (60 мг один раз в сутки) или лопинавира/ритонавира не требуется.

НУКЛЕОЗИДНЫЕ / НУКЛЕОТИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ (НИОТ)

Тенофовир дезопроксил фумарат, 300 мг один раз в сутки, (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки):

↔ Даклатасвир AUC 1.10 (1.01, 1.21) С_max 1.06(0.98, 1.15) С_min 1.15(1.02, 1.30)

↔ Тенофовир AUC 1.10 (1.05, 1.15) С_max 0.95 (0.89, 1.02) С_min 1.17 (1.10, 1.24)

Коррекция дозы даклатасвира или тенофовира не требуется.

Ламивудин, Зидовудин, Эмтрицитабин, Абакавир, Диданозин, Ставудин: взаимодействие не изучено. Ожидается ↔ Даклатасвир. ↔ НИОТ.

Коррекция дозы даклатасвира или НИОТ не требуется.

НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ (ННИОТ)

Эфавиренз, 600 мг один раз в сутки (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки / 120 мг один раз в сутки):

↓ Даклатасвир AUC*: 0.68 (0.60, 0.78) С_max*: 0.83 (0.76, 0.92) C_min*: 0.41 (0.34, 0.50). Индуцирование CYP3A4 эфавирензом* приводит к нормированной дозе до 60 мг.

При совместном применении с эфавирензом доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг один раз в сутки.

Этравирин, Невирапин: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием CYP3A4 этравирином или невирапином ожидается ↓ Даклатасвир.

Из-за отсутствия данных совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется.

Рилпивирин: взаимодействие не изучено. Ожидается ↔ Даклатасвир, ↔ Рилпивирин.

Коррекция дозы даклатасвира или рилпивирина не требуется.

Ингибиторы протеаз

Долутегравир, 50 мг один раз в сутки, (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки):

↔ Даклатасвир AUC 0.98 (0.83,1.15) С_max 1.03 (0.84, 1.25) С_min 1.06 (0.88,1.29)

↑ Долутегравир AUC 1.33 (1.11, 1.59) С_max 1.29 (1.07, 1.57) С_min 1.45 (1.25, 1.68). Ингибирование P-gp и BCRP даклатасвиром.

Коррекция дозы даклатасвира или долутегравира не требуется.

Ралтегравир: взаимодействие не изучено. Ожидается ↔ Даклатасвир, ↔ Ралтегравир.

Коррекция дозы даклатасвира или ралтегравира не требуется.

Элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовир, дизопроксил фумарат: для данного комбинирования таблеток с фиксированной дозой взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием CYP3A4 кобицистатом ожидается ↑ Даклатасвир.

При совместном применении с кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4 доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в сутки.

Ингибитор слияния

Энфувиртид: взаимодействие не изучено. Ожидается ↔ Даклатасвир, ↔ Энфувиртид.

Коррекция дозы даклатасвира или энфувиртида не требуется.

АНТАГОНИСТ РЕЦЕПТОРА CCR5

Маравирок: взаимодействие не изучено. Ожидается ↔ Даклатасвир, ↔ Маравирок.

Коррекция дозы даклатасвира или маравирока не требуется.

ВЕЩЕСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ

Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов

Фамотидин, 40 мг, однократная доза (даклатасвир, 60 мг, однократная доза):

↔ Даклатасвир AUC 0.82 (0.70, 0.96) С_max 0.56 (0.46, 0.67) С_min 0.89 (0.75, 1.06). Увеличение pH желудка.

Коррекция дозы даклатасвира не требуется.

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол, 40 мг один раз в сутки, (даклатасвир, 60 мг, однократная доза):

↔ Даклатасвир AUC 0.84 (0.73, 0.96) С_max 0.64(0.54, 0.77) С_min 0.92 (0.80, 1.05). Увеличение pH желудка.

Коррекция дозы даклатасвира не требуется.

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Кларитромицин, Телитромицин: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием CYP3A4 противомикробными лекарственными средствами ожидается ↑ Даклатасвир.

При совместном применении с кларитромицином, телитромицином или другими мощными ингибиторами CYP3A4 доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в сутки.

Эритромицин: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием CYP3A4 противомикробными лекарственными средствами ожидается ↑ Даклатасвир.

Применение даклатасвира совместно с эритромицином может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.

Азитромицин, Ципрофлоксацин: взаимодействие не изучено. Ожидается ↔ Даклатасвир, ↔ Азитромицин или ципрофлоксацин.

Коррекция дозы даклатасвира, азитромицина или ципрофлоксацина не требуется.

Дабигатрана этексилат: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием P-gp даклатасвиром ожидается: ↑ Дабигатрана этексилат.

Контроль безопасности рекомендуется при начале лечения даклатасвиром пациентов, получающих дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp кишечника, которые имеют узкий терапевтический диапазон.

Варфарин: взаимодействие не изучено. Ожидается ↔ Даклатасвир, ↔ Варфарин.

Коррекция дозы даклатасвира или варфарина не требуется. Рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО в отношении всех антагонистов витамина К, так как даклатасвир может влиять на функцию печени.

АНТИКОЛЬВУСАНТЫ

Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин: взаимодействие не изучено. В связи с индуцированием CYP3A4 противосудорожными лекарственными средствами ожидается ↓ Даклатасвир.

Применение даклатасвира совместно с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Эсциталопрам, 10 мг один раз в сутки, (даклатасвир, 60 мг, однократная доза):

↔ Даклатасвир AUC 1.12 (1.01,1.26) С_max 1.14(0.98,1,32) С_min 1.23 (1.09, 1.38)

↔ Эсциталопрам AUC 1.05 (1.02, 1.08) С_max 1.00 (0.92,1.08) С_min 1.10 (1.04. 1.16)

Коррекция дозы даклатасвира или эсциталопрама не требуется.

Противогрибковые лекарственные средства

Кетоконазол, 400 мг один раз в сутки (даклатасвир, 10 мг, однократная доза):

↑ Даклатасвир AUC 3.00 (2.62, 3.44) С_max 1.57 (1.31, 1.88). Ингибирование CYP3A4 кетоконазолом.

Итраконазол, Позаконазол, Вориконазол: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием CYP3A4 противогрибковыми лекарственными средствами ожидается ↑ Даклатасвир.

При совместном применении с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4 доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в сутки.

Флуконазол: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием CYP3A4 противогрибковыми лекарственными средствами ожидается ↑ Даклатасвир ↔ Флуконазол.

Ожидается умеренное увеличение концентрации даклатасвира, однако коррекция дозы даклатасвира или флуконазола не требуется.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Рифампицин, 600 мг один раз в сутки (даклатасвир, 60 мг, однократная доза):

↑ Даклатасвир AUC 0.21 (0.19, 0.23) С_max 0.44 (0.40, 0.48). Индуцирование CYP3A4 рифампицином.

Рифабутин Рифапентин: взаимодействие не изучено. В связи с индуцированием CYP3A4 противотуберкулезными лекарственными средствами ожидается ↓ Даклатасвир.

Применение даклатасвира совместно с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Антиаритмические лекарственные средства

Дигоксин, 0.125 мг один раз в сутки (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки):

↑ Дигоксин AUC 1.27 (1.20, 1.34) С_max 1.65 (1.52,1.80) С_min 1.18 (1.09, 1.28). Ингибирование P-gp даклатасвиром.

Дигоксин следует использовать с осторожностью при совместном применении с даклатасвиром. Первоначально предписывают самую низкую дозу дигоксина. Концентрации дигоксина в сыворотке следует контролировать и использовать для титрования дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта.

Амиодарон: взаимодействие не изучено.

Используйте только, если нет другой альтернативы. При совместном применении с даклатасвиром в сочетании с софосбувиром рекомендуется тщательный контроль.

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем, Нифедипин, Амлодипин: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием CYP3A4 блокаторами кальциевых каналов ожидается ↑ Даклатасвир.

Применение даклатасвира с любым из этих блокаторов кальциевых каналов может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.

Верапамил: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием CYP3A4 и P-gp верапамилом ожидается: ↑ Даклатасвир.

Применение даклатасвира с верапамилом может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.

КОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Применяемый системно дексаметазон: взаимодействие не изучено. В связи с индуцированием CYP3A4 дексаметазоном ожидается ↓ Даклатасвир.

Применение даклатасвира совместно с применяемым системно дексаметазоном или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ

Зверобой (Hypericum perforatum): взаимодействие не изучено. В связи с индуцированием CYP3A4 зверобоем ↓ Даклатасвир.

Применение даклатасвира совместно со зверобоем или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки в течение 21 дня + норгестимат, 0.180/0.215/0.250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки):

↔ Этинилэстрадиол AUC 1.01 (0.95, 1,07) С_max 1.11 (1.02, 1.20)

↔ Норэлгестромин AUC 1.12(1.06, 1.17) С_max 1.06 (0.99,1.14)

↔ Норгестрел AUC 1.12 (1.02, 1.23) С_max 1.07 (0.99, 1.16)

Оральные контрацептивы, содержащие 35 мкг этинилэстрадиола и 0.180/ 0.215/0.250 мг норгестимата, рекомендованы к применению с даклатасвиром. Другие оральные контрацептивы не изучались.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Циклоспорин, 400 мг, однократная доза (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки):

↔ Даклатасвир AUC 1.40 (1.29, 1.53) С_max 1.04 (0.94,1.15) С_min 1.56 (1.41, 1.71)

↔ Циклоспорин AUC 1.03 (0.97, 1.09) С_max 0.96 (0.91, 1.02)

Такролимус, 5 мг, однократная доза (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки):

↔ Даклатасвир AUC 1.05 (1.03, 1.07) С_max 1.07 (1.02,1.12) С_min 1.10 (1.03, 1.19)

↔ Такролимус AUC 1.00 (0.88, 1.13) С_max 1.05 (0.90, 1.23)

При применении даклатасвира совместно с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или микофенолата мофетилом коррекция дозы не требуется.

Совместно с сиролимусом Микофенолата мофетил: взаимодействие не изучено, ожидается ↔ Даклатасвир ↔ Иммунодепрессант.

При применении даклатасвира совместно сиролимусом или микофенолата мофетилом коррекция дозы не требуется.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Розувастатин, 400 мг, 0 мг, однократная доза (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки):

↑ Розувастатин AUC 1.58 (1.44,1.74) С_max 2.04(1.83, 2.26). Ингибирование ОАТР 1В1 и/или BCRP даклатасвиром.

Аторвастатин, Флувастатин, Симвастатин, Питавастатин, Поавастатин: взаимодействие не изучено. В связи с ингибированием ОАТР 1В1 и/или BCRP даклатасвиром ожидается ↑ Концентрация статина.

Следует соблюдать осторожность при применении даклатасвира совместно с розувастатином или другими субстратами ОАТР 1В1 или BCRP.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Бупренорфин / налоксон, от 8/2 мг до 24/6 мг один раз в сутки, индивидуальная доза* (даклатасвир 60 мг один раз в сутки). Оценивается у взрослых, зависимых от опиоидов, в рамках стабильной поддерживающей терапии бупренорфином / налоксоном:

↔ Даклатасвир AUC ↔* С_max ↔* С_min ↔*

↔ Бупренорфин AUC 1.31 (1.15, 1.48) С_max 1.30 (1.03, 1.64) С_min 1.20 (1.15, 1.48)

↔ Норбупренорфин AUC 1.62 (1.33, 1.96) С_max 1.65 (1.38, 1.99) С_min 1.46 (1.16, 1.83)

*По сравнению с архивными данными.

Коррекция дозы даклатасвира или бупренорфина не требуется, однако рекомендовано наблюдение с целью выявления признаков опиоидной токсичности.

Метадон, 40-120 мг один раз в сутки, индивидуальная доза* (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки):

*Оценивается у взрослых, зависимых от опиоидов, в рамках стабильной поддерживающей терапии метадоном

Даклатасвир AUC ↔* С_max ↔* С_min ↔*

↔ R-метадон AUC 1.08 (0.94, 1.24) С_max 1.07 (0.97,1.18) С_min 1.08 (0.93, 1.26)

*По сравнению с архивными данными

Коррекция дозы даклатасвира или метадона не требуется.

СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Бензодиазепины

Мидазолам, 5 мг, однократная доза (даклатасвир, 60 мг один раз в сутки):

↔ Мидазолам AUC 0.87 (0.83, 0.92) С_max 0.95 (0.88, 1.04)

При применении даклатасвира совместно с мидазоламом или субстратами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Триазолам, Алпразолам: взаимодействие не изучено, ожидается ↔Триазолам ↔ Алпроазолам.

При применении даклатасвира совместно с бензодиазепинами или субстратами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Не ожидается клинически значимых эффектов на фармакокинетику при совместном применении Даклир со следующими лекарственными средствами: ингибиторы фосфодиэстеразы-5, ингибиторы АПФ (эналаприл), антагонисты ангиотензин II рецепторов (лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилетин, хинидин, антациды.

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

ФАРМЛЭНД СП ООО, представительство, (Республика Беларусь)

Представительство в Минске
Белорусско-голландского совместного предприятия общества с ограниченной ответственностью "Фармлэнд"

220113 Минск, ул. Восточная, д. 129, эт. 3
Тел./факс: (375-17) 373-31-90
E-mail: mail@pharmland.by
http://www.pharmland.by

Адрес производства:
222603 Минская область, г. Несвиж
ул. Ленинская, д. 124, к. 3
Тел.: (375-1770) 5-93-59