Описание препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН (DAPAGLIFLOZIN)

Гипогликемическое средство для приема внутрь. Селективный обратимый нгибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) с константой ингибирования Кi равной 0.55 нМ.

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу.

Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. В сочетании с осмотическим диурезом это приводит к уменьшению перегрузки объёмом, уменьшению артериального давления, уменьшению пред- и постнагрузки, что может оказывать благотворное влияние на ремоделирование сердца, диастолическую функцию, а также сохранять функцию почек.

Благоприятное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки обусловлено не только снижением концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом, как показано в исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPACKD.

Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела. Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками.

Выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ.

Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови, на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии.

Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию.

Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА - Homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках.

Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному переносчику в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Терапия дапаглифлозином способствует уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности и предотвращает их ухудшение.

При добавлении к стандартной базовой терапии у пациентов с хронической болезнью почек дапаглифлозин, способствовал снижению частоты уменьшения рСКФ, развития терминальной сердечной недостаточности, летального исхода вследствие сердечно-сосудистых осложнений или вследствие осложнений со стороны почек.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ, C_max дапаглифлозина в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал C_max дапаглифлозина на 50%, удлинял Т_max в плазме примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак.

Эти изменения не являются клинически значимыми.

Дапаглифлозин связывется с белками плазмы на 91%.

Дапаглифлозин - С-связанный глюкозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. После приема внутрь 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в неактивный дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_{0-12 ч}). На долю неизмененного вещества приходится 39% общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Средний Т_1/2 из плазмы крови у здоровых добровольцев составлял 12.9 часов после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг.

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в кале. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

У пациентов с почечной недостаточностью и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени средняя системная экспозиция была на 32%, 60% и 87% соответственно, выше таковой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и среднейстепени тяжести (А и В согласно классификации Чайлд-Пью) С_max и AUC дапаглифлозина были, соответственно, на 12% и 36% выше, по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Данные различия не являются клинически значимыми.

У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью), средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции дапаглифлозина в зависимости только от возраста не наблюдалось. Данных об экспозиции у пациентов старше 70 лет не достаточно.

Среднее значение AUC дапаглифлозина в равновесном состоянии у женщин примерно на 22% превышает аналогичный показатель у мужчин.

Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Соответственно, у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия в экспозиции не являются клинически значимыми.

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых с неадекватным гликемическим контролем в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям: в качестве монотерапии, если применение метформина невозможно ввиду непереносимости; в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами.

Сердечная недостаточность

Показан для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности у взрослых.

Хроническая болезнь почек

Показан для лечения хронической болезни почек у взрослых.

Для приема внутрь. 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Сахарный диабет 2 типа

Рекомендуемая доза составляет 10 мг дапаглифлозина один раз в сутки. Если дапаглифлозин применяют в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, например, препаратами сульфонилмочевины, для снижения риска гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или средства, усиливающего секрецию инсулина.

Хроническая сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек

Рекомендуемая суточная доза - 10 мг.

При применении у пожилых пациентов рекомендации отсутствуют, необходимо необходимо учитывать повышенный риск развития гиповолемии.

Коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется.

Из-за ограниченного опыта применения не рекомендуется начинать терапию дапаглифлозином пациентам со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <25 мл/мин.

У пациентов терапии с сахарным диабетом 2 типа с СКФ <45 мл/мин эффективность снижения уровня глюкозы в крови препаратом дапаглифлозин уменьшается и отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Следует рассмотреть применения дополнительных сахароснижающих препаратов.

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, рекомендуемая начальная разделы доза составляет 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность дапаглифлозина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в ходе клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при приеме дапаглифлозина были инфекции половых органов.

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований и при пострегистрационном применении. Ни одна из них не зависела от дозы препарата. Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит и уросепсис); нечасто - кандидозы; очень редко - некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином); нечасто - гиповолемия, жажда; редко -кетоацидоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Желудочно-кишечные нарушения: нечасто - запор, сухость во рту.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд, зуд половых органов.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - никтурия; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит.

Результаты лабораторных исследований: часто - повышенный уровень липидов в сыворотке крови, повышенный гематокрит, повышенный уровень креатинина в крови/сниженная скорость клубочковой фильтрации; нечасто - повышение уровня гемоглобина, снижение веса тела.

Повышенная чувствительность к дапаглифлозину.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность, период грудного вскармливания; у пациентов с СКФ <25 мл/мин, возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости; пациентам в возрасте старше 65 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекции мочеполовой системы; диета с низким содержанием углеводов; диабетический кетоацидоз в анамнезе; низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.

Средство противопоказано для применения у детей и подростков в возрасте старше 18 лет.

При применении дапаглифлозина сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в т.ч. с летальным исходом. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития диабетического кетоацидоза следует учитывать в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость. Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы крови. При подозрении на кетоацидоз применение дапаглифлозина следует прекратить, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение.

К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза, относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов (в этом случае данная комбинация может еще больше увеличить продукцию кетонов в организме), пациенты с острыми заболеваниями, пациенты с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с выраженной дегидратацией и пациенты с кетоацидозом в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина. У пациентов, получающих дапаглифлозин, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и немедленном прекращении приема дапаглифлозина в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Лечение должно быть прервано у пациентов, которые госпитализированы в связи с серьезными хирургическими вмешательствами или острыми серьезными заболеваниями. Этим пациентам рекомендуется контролировать уровень кетонов. Определение уровня кетонов в крови предпочтительнее анализа мочи. Лечение дапаглифлозином можно возобновить, когда уровень кетонов станет нормальным, а состояние пациента стабилизируется.

Рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек. Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ <25 мл/мин/1.73 м²) прием дапаглифлозина противопоказан.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов чаще отмечались нежелательные реакции, вызванные гиповолемией, пожилые пациенты также с большей вероятностью получают терапию диуретиками. У пациентов пожилого возраста с большей вероятностью имеются нарушения функции почек и/или проводится терапия антигипертензивными лекарственными препаратами, которые могут вызывать изменения функции почек, такими как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же рекомендации относительно контроля функции почек, что и для всех пациентов.

С осторожностью применять в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов в возрасте старше 65 лет.

В случае если у пациента, получающего дапаглифлозин, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема дапаглифлозина.

В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии дапаглифлозином.

У пациентов женского и мужского пола с сахарным диабетом, принимающих ингибиторы SGL Т2, сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье). Это редкое, но серьезное и потенциально жизнеугрожающее явление, которое требует срочного хирургического вмешательства и антибактериальной терапии.

Пациентам должно быть рекомендовано обратиться к врачу, если они наблюдают сочетание симптомов: боль, болезненная чувствительность, покраснение или припухлость в области половых органов или промежности на фоне лихорадки или недомогания. Необходимо знать, что некротизирующему фасцииту могут предшествовать урогенитальная инфекция или абсцесс промежности. При подозрении на гангрену Фурнье применение дапаглифлозина следует прекратить и немедленно начать лечение (включая антибактериальную терапию и хирургическое лечение).

Отсутствует опыт применения дапаглифлозина для лечения хронической болезни почек у пациентов без сахарного диабета без альбуминурии. Пациенты с альбуминурией могут получить больше пользы от лечения дапаглифлозином.

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью IV класса (по NYHA) ограничен.

Ампутации нижних конечностей

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGL T2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальцев стоп). Неизвестно, является ли это эффектом, характерным для всего класса лекарственных препаратов. Как и всем пациентам с сахарным диабетом, важно напоминать пациентам о необходимости регулярного профилактического ухода за ногами.

Согласно механизму действия, у пациентов, получающих эмпаглифлозин, будет наблюдаться положительный результат теста на глюкозу в моче.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам должно быть рекомендовано принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии во время управления транспортными средствами и работы с механизмами, особенно при приеме эмпаглифлозина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином.

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении дапаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.

Исследования лекарственных взаимодействий свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не изменяется в случае его одновременного приема с метформином, рамиприлом, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, симвастатином, торасемидом и гидрохлортиазидом.

Исследования взаимодействий, проведенные на здоровых добровольцах, позволяют предположить, что дапаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и оральных контрацептивов.

Дапаглифлозин может увеличивать выведение лития почками, а уровни лития в крови могут уменьшаться. После начала приема дапаглифлозина и изменений его дозы концентрацию лития назначающему в сыворотке крови следует контролировать чаще.

Мониторинг концентрации глюкозы в крови по результатам содержания 1,5-AG не рекомендуется, поскольку показатели измерения 1,5-AG недостоверны при оценке уровня глюкозы в крови у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы для мониторинга концентрации глюкозы в крови.