Гранулы пролонгированного действия почти белого или слегка желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов.
1 пак. | |
вальпроат натрия | 66.66 мг |
вальпроевая кислота | 29.03 мг |
в пересчете на вальпроат натрия | 100 мг |
Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Пакетики трехслойные (30) - коробки картонные.
Пакетики трехслойные (50) - коробки картонные.
Гранулы пролонгированного действия почти белого или слегка желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов.
1 пак. | |
вальпроат натрия | 166.76 мг |
вальпроевая кислота | 72.61 мг |
в пересчете на вальпроат натрия | 250 мг |
Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Пакетики трехслойные (30) - коробки картонные.
Пакетики трехслойные (50) - коробки картонные.
Гранулы пролонгированного действия почти белого или слегка желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов.
1 пак. | |
вальпроат натрия | 333.3 мг |
вальпроевая кислота | 145.14 мг |
в пересчете на вальпроат натрия | 500 мг |
Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Пакетики трехслойные (30) - коробки картонные.
Пакетики трехслойные (50) - коробки картонные.
Гранулы пролонгированного действия почти белого или слегка желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов.
1 пак. | |
вальпроат натрия | 500.06 мг |
вальпроевая кислота | 217.75 мг |
в пересчете на вальпроат натрия | 750 мг |
Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Пакетики трехслойные (30) - коробки картонные.
Пакетики трехслойные (50) - коробки картонные.
Гранулы пролонгированного действия почти белого или слегка желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов.
1 пак. | |
вальпроат натрия | 666.6 мг |
вальпроевая кислота | 290.27 мг |
в пересчете на вальпроат натрия | 1000 мг |
Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Пакетики трехслойные (30) - коробки картонные.
Пакетики трехслойные (50) - коробки картонные.
Противоэпилептический препарат. Действует преимущественно на ЦНС. Эффективен при различных типах судорог у животных и при эпилепсии у человека.
В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что противосудорожное действие вальпроата реализуется, во-первых, за счет прямого фармакологического действия вальпроата в тканях мозга; во-вторых – за счет непрямого механизма, по-видимому, связанного с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях мозга, возможным влиянием на нейротрансмиттеры и непосредственным воздействием на клеточные мембраны. В настоящее время наиболее признана гипотеза повышения содержания GABA в ЦНС под действием вальпроата. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.
Всасывание
При приеме внутрь биодоступность вальпроата около 100%. Минимальная эффективная концентрация в плазме крови составляет 40-50 мг/л и колеблется в широком диапазоне: 40-100 мг/л. При концентрациях более 200 мг/л требуется снижение дозы препарата.
Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль.
Распределение
Связывание с белками плазмы высокое, дозозависимое и насыщаемое. Vd преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью. Css в плазме достигается к 3-4 дню.
Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрации вальпроата в цереброспинальной жидкости близки к его концентрациям в свободной фракции плазмы.
Метаболизм
Метаболизируется путем бета-окисления и глюкуронизации.
Вальпроат не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат не влияет на степень как собственной биотрансформации, так и других веществ, таких как комбинации эстрогена и прогестагена и пероральные антикоагулянты антагонисты витамина К.
Выведение
T1/2 составляет 15-17 ч. Вальпроат выводится преимущественно с мочой в виде глюкуронидов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Молекула вальпроата может диализироваться, но гемодиализ влияет только на свободную форму вальпроата в крови (примерно 10%).
По сравнению с лекарственной формой вальпроата немедленного высвобождения в эквивалентных дозах Депакин Хроносфера характеризуется следующим: пролонгированной абсорбцией; аналогичной биодоступностью; Cmax препарата в плазме достигаются примерно через 7 ч после приема внутрь; общая Cmax и концентрация свободной формы вальпроата в плазме ниже (снижение Cmax составляет около 25%, но с относительно стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема); вследствие снижения Cmax концентрации вальпроевой кислоты более равномерны в течение суток (после приема 2 раза/сут в одной и той же дозе, диапазон концентраций в плазме уменьшается наполовину); более линейной корреляцией между дозами и концентрацией в плазме (общей и свободной формы).
Взрослым (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):
Детям (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):
Депакин Хроносфера – лекарственная форма с замедленным высвобождением, благодаря этому терапевтический эффект развивается на фоне более низкой Cmax активного вещества в плазме крови и обеспечиваются более равномерные концентрации в течение суток.
Депакин Хроносфера является лекарственной формой, которая особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.
Препарат назначают внутрь. Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует также принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг массы тела, затем ее повышают на 5-10 мг/кг в неделю до достижения оптимальной дозы. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. При отсутствии адекватного противоэпилептического эффекта дозу препарата можно увеличить под тщательным контролем состояния пациента.
Как правило, взрослым препарат назначают в дозе 20-30 мг/кг/сут; детям - 30 мг/кг/сут.
У пациентов пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с клиническим состоянием.
Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать, прежде всего, на основании клинического ответа. Если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов, то может потребоваться определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что помогает оптимизировать терапевтическую дозу препарата. Диапазон эффективных терапевтических концентраций обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
При переходе с препарата вальпроевой кислоты в форме немедленного высвобождения или замедленного высвобождения вальпроата, которая обеспечивала контроль заболевания, на Депакин Хроносфера, рекомендуется сохранять суточную дозу.
Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, их замену на Депакин Хроносфера следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния пациента уменьшается доза предыдущего препарата.
Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.
При необходимости комбинации препарата Депакин Хроносфера с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить постепенно.
Правила применения препарата
Депакин Хроносфера в пакетиках по 100 мг применяют только у детей и младенцев. Депакин Хроносфера в пакетиках по 1 г применяют только у взрослых.
Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время приема пищи. Применение в 1 прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Содержимое пакетика следует высыпать на поверхность мягкой пищи или напитков холодных или комнатной температуры (в т.ч. йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре). Если Депакин Хроносфера принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, т.к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема.
Препарат Депакин Хроносфера нельзя применять с горячей пищей или напитками (в т.ч. такими как суп, кофе, чай). Препарат Депакин Хроносфера нельзя насыпать в бутылочку с соской, т.к. гранулы могут забить отверстие соски.
Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта; он выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.
Со стороны ЦНС: возможны головная боль, легкий постуральный тремор, сонливость; редко - обратимый паркинсонизм; в отдельных случаях - когнитивные нарушения с прогрессирующим наступлением (вплоть до полной деменции; обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата); в единичных случаях (чаще при комплексном лечении, особенно с фенобарбиталом, или после резкого повышения дозы вальпроата) - ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия), эти случаи были изолированными или связаны с парадоксальным увеличением частоты судорог во время терапии, их частота уменьшалась при приостановлении лечения или при уменьшении дозы препарата.
Со стороны пищеварительной системы: возможно (в начале лечения) - тошнота, рвота, гастралгия, диарея (обычно проходят в течение нескольких дней, отмена препарата не требуется); редко - нарушения функции печени; в отдельных случаях - панкреатит, иногда с летальным исходом (требуется раннее прекращение лечения).
Со стороны системы кроветворения: редко - дозозависимая тромбоцитопения (обычно обнаруживается при систематическом обследовании и протекает без клинических симптомов). При бессимптомной тромбоцитопении снижение дозы вальпроата обычно приводит к регрессии тромбоцитопении, при этом необходимо, чтобы сохранялось нормальное количество тромбоцитов и оптимальный терапевтический эффект. В отдельных случаях - анемия, макроцитоз, лейкопения; в единичных случаях - панцитопения.
Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях - аменорея, дисменорея. При увеличении массы тела, что является фактором риска развития синдрома поликистоза яичников (необходим тщательный клинический контроль).
Дерматологические реакции: возможны экзантема, выпадение волос.
Аллергические реакции: в отдельных случаях - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.
Со стороны лабораторных показателей: часто (особенно при политерапии) - изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени (отмены препарата не требуется); описана также гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами (что требует дополнительного обследования), которая может привести к коме; в отдельных случаях (особенно при применении вальпроата в высоких дозах) - снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения обычно без клинических проявлений.
Прочие: в отдельных случаях - обратимая или необратимая потеря слуха, нетяжелые периферические отеки; увеличение массы тела.
С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе, при беременности, врожденных ферментопатиях, при угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при почечной недостаточности, гипопротеинемии.
Беременность
Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами.
Было показано, что при лечении любыми противоэпилептическими препаратами женщин, больных эпилепсией, общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Хотя при комбинированной лекарственной терапии отмечалось повышение количества случаев врожденных пороков у детей, до сих пор не установлена роль собственно заболевания и препаратов, принимаемых при беременности.
Наиболее часто встречающиеся пороки развития - расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы.
Однако внезапного прерывания противоэпилептического лечения следует избегать, т.к. это может вызвать возобновление припадков и привести к пагубным последствиям как для матери, так и для плода.
Риск пороков развития, связанный с вальпроатом
В экспериментальных исследованиях показано, что препарат оказывает тератогенное действие у мышей, крыс и кроликов.
По имеющимся клиническим данным вальпроат преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Эти пороки развития можно диагностировать антенатально.
Описано несколько случаев лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (в особенности, укорочение конечностей). Частота таких осложнений точно не установлена.
Полагают, что не оправдан отказ от беременности у женщин, получающих вальпроат натрия. В случае планируемой беременности следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения.
При беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия: минимальную эффективную дневную дозу которой следует разделить на несколько приемов в день.
В настоящее время не подтверждена эффективность фолиевой кислоты как средства профилактики нарушений заращения нервной трубки у беременных женщин, страдающих эпилепсией. Поэтому независимо от того, получает пациентка препараты фолиевой кислоты, или нет, следует проводить специальный антенатальный контроль состояния нервной трубки, если лечение вальпроатом продолжалось в течение первых месяцев беременности.
Новорожденные
Вальпроат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, не связано с дефицитом витамина К. Поэтому у матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и АЧТВ. Следует иметь в виду, что нормальные результаты у матери не дают возможности полностью исключить аномалии гемостаза у новорожденного, поэтому после рождения проводят определение числа тромбоцитов и фибриногена в плазме, а также АЧТВ. Родовая травма может усилить риск кровотечения.
Грудное вскармливание
Вальпроат выводится с грудным молоком в небольшом количестве. До настоящего момента отмечен только 1 случай тромбоцитопении у трехмесячного ребенка, которая исчезла после прекращения грудного вскармливания. О других побочных эффектах у детей сообщений не имеется. Поэтому с учетом профиля побочного действия (особенно гематологических расстройств и нарушений функции печени), при применении препарата в виде монотерапии можно планировать грудное вскармливание.
На фоне лечения противосудорожным препаратом изредка возможно возобновление или развитие новых приступов, независимо от спонтанных изменений течения заболевания, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В отношении вальпроата это прежде всего касается комбинированной схемы лечения эпилепсии, фармакокинетического взаимодействия, токсичности (гепато- или энцефалопатии) и передозировки.
Поскольку вальпроат натрия в организме превращается в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с другими лекарственными средствами, имеющими общие пути метаболизма (например, с дивальпроатом, вальпромидом), в целях предупреждения передозировки вальпроевой кислоты.
До начала лечения и в течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функцию печени, особенно у пациентов группы риска.
Следует подчеркнуть, что при лечении Депакином Хроносфера, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозу, если требуется, и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.
Имеются исключительно редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях заболеваний печени.
Группу повышенного риска составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. У детей старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принять во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска. С одной стороны - неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе. С другой стороны - рецидив эпилептических припадков.
Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что при развитии таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования следует немедленно провести исследование функции печени.
Среди стандартных параметров наиболее важны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновый индекс. В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, значительного понижения уровня фибриногена и факторов свертывания, повышения уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз, лечение препаратом Депакин Хроносфера следует приостановить. Необходимо также прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку при их метаболизме используются общие с вальпроатом пути.
В исключительно редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя для детей младшего возраста риск особенно повышен. Панкреатит с неблагоприятным исходом отмечался обычно у детей младшей возрастной группы, или у больных с тяжелой эпилепсией, мозговыми повреждениями или при применении комплексной противосудорожной терапии.
Печеночная недостаточность при панкреатите повышает риск летального исхода.
Перед началом терапии или хирургической операции, в случае гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется провести анализ крови (в т.ч. определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).
У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется принимать во внимание повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в сыворотке и снизить дозу.
При остром болевом абдоминальном синдроме и таких желудочно-кишечных симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо иметь в виду риск развития панкреатита и при повышенном уровне ферментов поджелудочной железы отменить препарат, принимая альтернативные терапевтические меры.
Натрия вальпроат не рекомендуется назначать пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.
Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин Хроносфера нарушения функции иммунной системы встречаются исключительно редко, следует оценить потенциальную пользу терапии и риск при необходимости применения препарата у пациентов, страдающих СКВ.
Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения; чтобы свести к минимуму такой эффект пациент должен соблюдать соответствующую диету.
Использование в педиатрии
У детей младше 3 лет рекомендуется применение вальпроата (в рекомендуемой лекарственной форме) в качестве монотерапии, но до начала лечения следует оценить потенциальную пользу от лечения препаратом по отношению к риску развития заболеваний печени или панкреатита.
Следует избегать комбинированного применения с салицилатами у детей младше 3 лет из-за риска гепатотоксичности.
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или малолетнего ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии натощак и после приема пищи.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения пациентов необходимо предупредить о возможном возникновении временной сонливости и о необходимости соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций (особенно при применении комбинированной противосудорожной терапии).
Симптомы: при острой тяжелой передозировке - кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, при чрезмерно высоких концентрациях вальпроата в плазме крови описаны судорожные припадки.
Лечение: неотложная помощь в стационаре - промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ или переливание крови. Обычно прогноз при передозировке благоприятен, однако при очень тяжелом течении возможен летальный исход.
Одновременное применение препаратов, способных спровоцировать развитие судорог и препаратов, понижающих порог судорожной готовности, требует особого внимания или должно быть противопоказано в зависимости от риска потенциально опасного взаимодействия. К таким препаратам относятся большинство антидепрессантов (трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, фенотиазины, бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол.
Комбинации противопоказаны
Мефлохин способен вызывать судороги и усиливать метаболизм вальпроевой кислоты, что повышает риск эпилептических припадков у больных эпилепсией, получающих вальпроевую кислоту.
Препараты зверобоя уменьшают концентрацию вальпроата в плазме крови и эффективность противосудорожного действия.
Комбинации не рекомендуются
При одновременном применении с ламотригином повышается риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, повышается концентрация ламотригина в плазме вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием вальпроата натрия. Если данная комбинация необходима, требуется тщательный клинический контроль.
Комбинации, требующие особой осторожности
При одновременном применении наблюдается увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с симптомами передозировки. Кроме того, снижается концентрация вальпроевой кислоты в плазме, что связано с индукцией печеночного метаболизма вальпроата под действием карбамазепина. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и пересмотр их доз, особенно в начале лечения.
При одновременном применении с карбапенемами, монобактамами (в т.ч. с меропенемом, панипенемом, и, по экстраполяции, с азтреонамом, имипенемом) существует опасность появления судорог, в связи со снижением концентраций вальпроевой кислоты в плазме. Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, возможно, пересмотр дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения противомикробным средством и после его отмены.
При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, имеется риск передозировки. Необходим клинический и лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.
При одновременном применении с вальпроевой кислотой наблюдается повышение концентраций фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки, обычно у детей. Кроме того, происходит снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма под действием фенобарбитала или примидона. Требуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седативного действия; определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в плазме крови.
Изменения концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением под влиянием фенитоина печеночного метаболизма вальпроевой кислоты. Рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентраций обоих препаратов в плазме, при необходимости - коррекция их доз.
При комбинации с топираматом имеется риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, что, как полагают, связано с действием вальпроевой кислоты. Необходим тщательный клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
Вследствие ингибирования метаболизма нимодипина (при приеме внутрь и, по-видимому, при парентеральном введении) под влиянием вальпроевой кислоты, происходит усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме крови.
Прочие формы взаимодействия
Вальпроат не индуцирует микросомальные ферменты печени и поэтому не снижает эффективность гормональных контрацептивов, содержащих комбинации эстрогена и прогестерона.
Представительство в Республике Беларусь
Акционерного Общества "Sanofi-Aventis Groupe"
220004 Минск, Димитрова ул. 5, оф. 5/2
Тел.: (375-17) 203-33-11
Факс: (375-17) 203-25-24
http://www.sanofi-aventis.com