КОНВУЛЬСОФИН (TEVA GMBX, Германия)
ЭНКОРАТ (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Ltd., Индия)
ЭНКОРАТ ХРОНО (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Ltd., Индия)
сироп 5.764 г/100 мл: фл. 150 мл в компл. с дозир. ложкойСироп светло-желтого цвета, прозрачный, с запахом вишневой косточки.
| 100 мл | |
| вальпроат натрия* | 5.764 г |
Вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сахароза (67% раствор), сорбитол 70% (кристаллизующийся), глицерол, ароматизатор вишневый искусственный, хлористоводородная кислота концентрированная или натрия гидроксида раствор концентрированный (для поддержания уровня рН 7.3-7.7), вода очищенная.
150 мл - флаконы темного стекла (1) в комплекте с дозировочной ложкой - пачки картонные.
* натрия вальпроат получают путем добавления стехиометрических количеств вальпроевой кислоты и натрия гидроксида (5 г вальпроевой кислоты и 1.39 г натрия гидроксида на 100 мл готового сиропа).
Вальпроат оказывает фармакологическое действие на центральную нервную систему. Антиконвульсантный эффект проявляется при различных типах конвульсивных судорог у животных и эпилепсии у человека.
Экспериментальные и клинические исследования валыгроата указывают на два типа противоэпилептического действия. Первый является прямым фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.
Второй тип действия, видимо, непрямой и, вероятно, обусловлен метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же связан с изменениями нейротрансмиттеров или с прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с повышением уровня гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) после приёма вальпроата. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.
Различные фармакокинетические исследования, проведённые с вальпроатом, показали, что:
У взрослых. В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
У детей. В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
Средняя суточная доза:
Лекарственный препарат должен назначаться в миллиграммах. Флакон с сиропом снабжён двусторонней дозировочной ложкой вместимостью, соответствующей 200 мг и 100 мг препарата.
Способ применения
Для приёма внутрь. Раствор для приёма внутрь принимать только с помощью прилагающейся в коробке дозировочной ложки. Для того чтобы открыть флакон, следует НАЖАТЬ на крышку и повернуть её. После каждого приема флакон нужно тщательно закрыть.
Суточную дозу следует, по возможности, принимать во время еды:
Начало лечения
Больным, находящимся на лечении и принимающим другие противоэпилептические препараты, вальпроат назначают постепенно, в течение, примерно, 2 недель доводя дозу до оптимальной, затем, в случае необходимости, комбинированное лечение сокращают в зависимости от достигнутого результата.
Больным, не принимающим других противоэпилептических средств, дозу желательно увеличивать поэтапно, каждые 2-3 дня так, чтобы в течение, примерно, одной недели достичь оптимальной дозы.
В случае необходимости, дополнительное лечение другими противоэпилептическими препаратами вводят постепенно.
Врожденные, наследственные и генетические заболевания
| Частота | Появление побочных эффектов |
| часто: | у 1-10 больных из 100 |
| иногда: | менее, чем у 1 больного из 100 |
| редко: | менее, чем у 1 больного из 1 000 |
| очень редко: | менее, чем у 1 больного из 10 000 |
| в отдельных случаях: | еще реже |
Заболевания крови и лимфатической системы. Часто: тромбоцитопения. Редко: панцитопения, анемия, лейкопения, угнетение функции костного мозга (в том числе истинная эритроцитарная аплазия), агранулоцитоз. Описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена и увеличения времени кровотечения, обычно не имеющих клинических последствий особенно при использовании высоких доз препарата. Вальпроат оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов.
Заболевания нервной системы. Часто:
Заболевания уха и вестибулярные расстройства. Редко: ухудшения слуха, обратимые и необратимые.
Заболевания желудочно-кишечной системы. Часто: тошнота, боли в желудке, диарея, возникающие в начале лечения и обычно, проходящие через несколько дней, не требуя отмены препарата. Очень редко: панкреатит, иногда со смертельным исходом.
Заболевания почек и мочеполовой системы. Очень редко: энурез. Описаны отдельные случаи обратимого синдрома Фанкони, но механизм действия препарата при таком состоянии остается невыясненным.
Заболевания кожи и подкожной ткани
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивене-Джонсона и многоформная эритема. Сыпь. Часто сообщалось о временном и/или дозозависимом выпадении волос.
Метаболические заболевания и расстройства питания. Очень редко: гипонатриемия, синдром несоответствующей секреции ADH (SIADH).
Сосудистые заболевания. Васкулит.
Общие заболевания. Очень редко: периферический отек в нетяжелой форме, увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела является фактором риска развития синдрома поликистозных яичников, необходим тщательный контроль веса тела больных.
Заболевания иммунной системы. Ангионевротический отек, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами, аллергические реакции.
Заболевания гепато-билиарной системы. Редко: повреждение печени.
Заболевания репродуктивной системы и груди. Аменорея и дисменорея.
Психические заболевания. Спутанность сознания.
Беременность
Исходя из имеющихся данных, применение вальпроата натрия во время беременности и в детородном возрасте женщинами, не применяющими эффективную контрацепцию, не рекомендовано.
Риск пороков развития, обусловленных вальпроатом, в 3-4 раза выше у беременных, принимающих лекарственный препарат, чем в общей популяции и составляет 3%. Чаще всего наблюдаемые пороки развития представляют собой дефекты закрытия нервной трубки (примерно, 2-3%), дисморфия лица, расщелины лица, краниостеноз, пороки сердца, пороки развития почек и мочевыводящих путей, деформация конечностей. Дозы, превышающие 1000 мг/день, и применение в комбинации с другими антиконвульсантами являются важным фактором риск развития таких мальформаций.
Эпидемиологические данные не указывают на снижение общего показателя умственных способностей у детей, перенёсших экспозицию вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии. Однако, у таких детей описано некоторое снижение вербальных способностей и (или) более частое обращение к логопедам или за коррективной помощью.
Сообщалось о нескольких случаях аутизма и связанных с ним нарушений у детей, перенёсших экспозицию вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии.
Если планируется беременность:
Следует предпринять все необходимые шаги для оценки возможности проведения другого лечения, если запланирована беременность.
Если нет альтернативы приему вальпроата натрия, следует назначить минимальную эффективную суточную дозу и отдать предпочтение лекарственным формам с пролонгированным высвобождением или же, если это невозможно, распределить дозу на несколько приёмов в день с тем, чтобы избежать максимальных концентраций вальпроевой кислоты в плазме.
Данных, подтверждающих эффективность приёма фолиевой кислоты женщинами с экспозицией вальпроатом натрия во время беременности, нет. Однако, учитывая её благоприятное действие при других состояниях, можно предложить принимать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/день за 1 месяц до и в течение 2 месяцев после зачатия. Обследование по выявлению пороков развития должно быть одинаковым для всех, независимо от того, принимает ли беременная фолиевую кислоту или нет.
Во время беременности:
Если продолжается лечение вальпроатом натрия, следует назначать минимальную эффективную дозу, избегая дозировок, превышающих 1000 мг/день, если это возможно. Обследование по выявлению пороков развития должно быть одинаковым для всех, независимо от того, принимает ли беременная фолиевую кислоту или нет.
Перед родами:
Перед родами следует провести коагуляционные тесты, включая, в частности, число тромбоцитов, уровень фибриногена и время свёртывания крови (активированное парциальное тромбопластиновое время, АПТВ) матери.
У новорожденных:
Данное лекарственное средство может вызывать у новорожденных геморрагический синдром, не связанный с дефицитом витамина К.
Нормальные показатели гемостаза матери не исключают возможность нарушения гемостаза у новорожденного, поэтому нужно определить число тромбоцитов, уровень фибриногена и АПТВ новорожденного.
Кроме того, у новорожденных на первой неделе жизни были зарегистрированы случаи гипогликемии.
Грудное вскармливание
Выделение вальпроата натрия в грудное молоко низкое. Однако, в связи с данными о снижении вербальных способностей у детей, подвергшихся экспозиции вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии (см. выше), необходимо посоветовать больным, что кормить грудью нежелательно.
Особые указания
В редких случаях введение противоэпилептического препарата может вызвать усиление припадков или развитие приступов нового типа, независимо от спонтанных флуктуации, наблюдаемых при некоторых типах эпилепсии. В случае вальпроата, это связано, главным образом, с изменениями в одновременно проводимом противоэпилептическом лечении или с фармакокинетическими взаимодействиями, с токсичностью (заболевания печени или энцефалопатия)или с передозировкой.
Ввиду того, что в организме лекарственный препарат преобразуется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, дивальпроат, вальпромид).
Заболевания печени
Условия развития:
Зарегистрированы очень редкие сообщения о тяжёлых, а иногда фатальных поражениях печени.
Риск наиболее высок среди младенцев и детей младше 3 лет, страдающих тяжелоп формой эпилепсии и, в особенности, эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетическим нарушением метаболизма либо дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет частота заболевания значительно ниже и с возрастом постепенно снижается.
В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2 и 12 неделями, и, как правило, в ходе комплексной противоэпилептической терапии.
Ранние признаки
Ранняя диагностика основана на клинической картине заболевания. В частности, следует обращать внимание на два типа симптомов, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно, у больных группы риска:
Выявление
В первые 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функцию печени.
Среди стандартных тестов наиболее важны анализы, отражающие состояние белкового синтеза, в частности, протромбина. При выявлении патологически низкого уровня протромбина, особенно, сопровождающегося другими отклонениями в лабораторных показателях (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови; повышение уровня билирубина и трансаминаз)необходимо прекратить лечение вальпроатом и - в качестве меры предосторожности -прекратить лечение производными салицилата, если они назначаются одновременно, так как их метаболизм осуществляется тем же путём.
Панкреатит
Известны исключительно редкие случаи панкреатита, иногда с летальным исходом. Заболевание может возникать независимо от возраста больного и продолжительности лечения, маленькие дети подвержены особо высокому риску.
Панкреатит с неблагоприятным исходом, обычно, наблюдается у маленьких детей и у больных с тяжёлой формой эпилепсии, с повреждениями головного мозга или на фоне комплексной противосудорожной терапии.
При панкреатите на фоне печёночной недостаточности риск смертельного исхода выше.
Суицидальное мышление и поведение
Сообщалось о случаях развития суицидального мышления и поведения у пациентов,
принимавших противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-
анализ рандомизированных плацебо-контролируемьгх испытаний
противоэпилептических препаратов также показал наличие повышенного риска
развития суицидального мышления и поведения.
Таким образом, следует тщательно отслеживать у пациентов признаки суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и категориям пациентов) необходимо рекомендовать обращаться к врачу сразу же после появления признаков развития суицидального мышления и поведения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендовано одновременное применение этого лекарственного препарата с ламотриджином.
Не рекомендуется одновременное применение этого лекарственного препарата с карбапенемами.
Данный препарат нельзя применять в случае непереносимости фруктозы, синдрома нарушения всасывания глюкозы и галактозы и при дефиците сахаразы-изомальтазы, так как препарат содержит сахарозу и сорбит.
Меры предосторожности
Контроль функции печени необходимо проводить до начала лечения, и затем, в течение первых 6 месяцев лечения периодически повторять его, особенно, у пациентов группы риска.
Следует подчеркнуть, что, как и в случаях с другими противоэпилептическими средствами, в начале лечения возможно изолированное, временное, умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических симптомов.
В таких случаях рекомендуется провести полное лабораторное обследование (в частности, определение протромбина) с тем, чтобы в случае необходимости пересмотреть дозировку; в зависимости от полученных показателей анализы повторяют.
Детям младше 3 лет применение вальпроата натрия рекомендовано только в качестве монотерапии после взвешивания потенциальной пользы лечения и риска развития заболевания печени в этой возрастной группе.
До того, как начать лечение, а также перед хирургическими операциями или в случаях гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется провести предварительный анализ крови (общая картина крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и показатели свёртывания крови).
Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов ввиду возможной гепатотоксичности и кровотечений.
При печёночной недостаточности следует учитывать повышение концентрации свободной вальпроевой кислоты в сыворотке и в соответствии с этим снизить дозу.
В случае острой абдоминальной боли или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует исключить наличие панкреатита, а при повышении уровня энзимов поджелудочной железы препарат следует отменить и назначить альтернативное лечение.
Больным с дефицитом ферментов карбамидного цикла приём препарата не рекомендован. У таких больных описано несколько случаев гипераммониемии, протекавшей со ступором или комой.
В случае детей с наличием в анамнезе печёночных и желудочно-кишечных симптомов невыясненной этиологии (анорексия, рвота, случаи цитолиза), с эпизодами летаргии, или комы, задержки умственного развития или случаев смерти новорожденного или малолетнего ребенка в семейном анамнезе прежде, чем начать лечение вальпроатом, следует провести обследование метаболизма, в частности, на наличие аммониемии натощак и после приёма пищи.
Несмотря на тот факт, что данный лекарственный препарат вызывает нарушения иммунной системы лишь в исключительных случаях, следует тщательно взвешивать пользу и риск при назначении препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой.
Приступая к лечению, следует информировать больного о возможной прибавке в весе и соответствующих мерах, главным образом, диетических, которые ему надлежит принять для сведения риска к минимуму.
Прежде, чем начать лечение женщин детородного возраста, следует убедиться в отсутствии беременности, а также в том, что эффективная контрацепция начата заблаговременно, до начала лечения.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами или другими механизмами. Следует предупреждать водителей и операторов машин о возможности развития преходящей сонливости, особенно, в случаях антиконвульсивной политерапии или при приёме препарата в комбинации с лекарственными средствами, способными усиливать сонливость.
Клиническая картина тяжёлого острого отравления, обычно, включает более или менее глубокую кому с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом.
Описано несколько случаев внутричерепной гипертензии, связанной с отёком мозга. Лечение, проводимое в стационаре:
Одновременное применение препаратов, способных спровоцировать развитие судорог, и препаратов, снижающих судорожный порог, должно быть принято во внимание либо противопоказано, в зависимости от степени потенциальной опасности. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (трициклические антидепрессанты, ингибиторы селективного поглощения серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол.
Комбинации, противопоказанные для назначения
Мефлохин. Опасность развития эпилептических приступов у больных эпилепсией в связи с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсивным эффектом мефлохина.
Зверобой. Опасность снижения плазменных концентраций и эффективности противосудорожного средства.
Комбинации, которые не рекомендуются
Ламотриджин. Повышенный риск развития серьёзных кожных реакций (синдром Лайелла). Более того, повышение плазменной концентрации ламотриджина (вальпроат натрия замедляет его метаболизм в печени).
Если такая комбинация необходима, следует обеспечить строгий клинический мониторинг.
Комбинации, требующие принятие мер предосторожности
Карбапенемы. При совместном приёме с карбапенемами наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% в течение 2-х дней. Поскольку данное снижение плазменной концентрации вальпроевой кислоты развивается очень быстро и не поддаётся контролю, следует избегать назначения карбапенема пациентам со стабильным состоянием и купированными приступами.
Карбамазепин. Повышение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки, а также снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты в результате стимуляции карбамазепином печёночного метаболизма. Рекомендовано клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций и корректирование доз противосудорожных препаратов.
Фелбамат. Повышение плазменной концентрации вальпроевой кислоты с риском передозировки. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг и, возможно, корректирование дозы вальпроата в ходе лечения фелбаматом и после отмены его.
Фенобарбитал, примидон. Чаще всего повышение плазменных концентраций фенобарбитала и примидона с симптомами передозировки наблюдается у детей. Кроме этого, снижение плазменной концентрации вальпроевой кислоты, связанное с усилением её печёночного метаболизма под влиянием фенобарбитала или примидона.
Рекомендован клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с незамедлительным снижением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седативного эффекта; мониторинг плазменных концентраций обоих противоэпилептических препаратов.
Фенитоин (и, предположительно, фосфентоин). Плазменные концентрации фенитоина изменяются. Кроме того, риск снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты в результате усиления фенитоином ее печёночного метаболизма.
Рекомендуется клинический мониторинг, определение плазменных концентраций и, возможно, корректирование доз обоих противоэпилептических препаратов.
Топирамат. Опасность развития гипераммониемии или энцефалопатии, связываемых, обычно, с вальпроатом, когда он назначается одновременно с топираматом.
Рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг в начале лечения, а также при развитии симптомов, позволяющих заподозрить вышеуказанные состояния.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
Нимодипин (для перорального, и, предположительно, парентерального введения) Повышение плазменных концентраций нимодипина ведёт к усилению гипотензивного эффекта (вальпроевая кислота подавляет его метаболизм).
Прочие формы взаимодействия
Пероральные контрацептивы. Вальпроат не обладает энзиминдуцирующей активностью и поэтому не снижает эффективность эстропрогестативных агентов у женщин, применяющих гормональную контрацепцию.
При температуре не выше 25°С, защищая от прямого солнечного света. После вскрытия флакона хранить при температуре не выше 25°С в течение 1 месяца. Хранить в недоступном для детей месте.
