Инструкция по применению ДЕПАКИН (DEPAKINE)

Вальпроат оказывает фармакологическое действие на центральную нервную систему. Антиконвульсантный эффект проявляется при различных типах конвульсивных судорог у животных и эпилепсии у человека.

Экспериментальные и клинические исследования валыгроата указывают на два типа противоэпилептического действия. Первый является прямым фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.

Второй тип действия, видимо, непрямой и, вероятно, обусловлен метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же связан с изменениями нейротрансмиттеров или с прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с повышением уровня гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) после приёма вальпроата. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Различные фармакокинетические исследования, проведённые с вальпроатом, показали, что:

— биодоступность вальпроата в крови при пероральном применении близка к 100%;

— V_d ограничивается кровью и быстроменяющейся внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в ткани головного мозга;

— T_1/2 составляет 15-17 ч;

— для оказания терапевтического эффекта достаточно минимальной концентрации в сыворотке, равной 40-50 мг/л, с широким диапазоном от 40 мг/л до 100 мг/л. В случае необходимости в более высоких плазменных концентрациях, следует взвешивать ожидаемую пользу с риском развития побочных реакций, в частности, дозозависимых. При концентрации выше 150 мг/л необходимо снизить дозу;

— плазменная концентрация стадии насыщения достигается через 3-4 дня;

— вальпроат очень хорошо связывается с белками плазмы; связь с белками является дозозависимой и насыщаемой;

— вальпроат выводится преимущественно с мочой после метаболизма в ходе глюкуроновой конъюгации и бета - окисления;

— молекула вальпроата может диализироваться, однако, гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно, 10 %);

— вальпроат не индуцирует энзимы метаболической системы цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических средств не ускоряет ни собственную деградацию, ни таковую других веществ (эстрогены, прогестогены и пероральные антикоагулянты).

У взрослых. В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

— для лечения генерализованной формы эпилепсии: клонических, тонических, тонико-клонических припадков, абсансов, миоклонических и атонических припадков и синдрома Леннокса-Гасто;

— для лечения парциальной эпилепсии: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё.

У детей. В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

— для лечения генерализованной формы эпилепсии: клонических, тонических, тонико-клонических припадков, абсансов, миоклонических и атонических припадков, синдрома Леннокса-Гасто;

— для лечения парциальной эпилепсии: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё;

— для профилактики рецидивов приступов после одной или более эпизодов фебрильньгх судорог, соответствующих критериям осложнённых фебрильньгх судорог, когда профилактика бензодиазепинами неэффективна.

Средняя суточная доза:

— для младенцев и детей младшего возраста: 30 мг/кг (предпочтительнее применять сироп или гранулы пролонгированного действия);

— для подростков и взрослых: 20-30 мг/кг (предпочтительнее применять таблетки, таблетки пролонгированного действия или гранулы пролонгированного действия).

Лекарственный препарат должен назначаться в миллиграммах. Флакон с сиропом снабжён двусторонней дозировочной ложкой вместимостью, соответствующей 200 мг и 100 мг препарата.

Способ применения

Для приёма внутрь. Раствор для приёма внутрь принимать только с помощью прилагающейся в коробке дозировочной ложки. Для того чтобы открыть флакон, следует НАЖАТЬ на крышку и повернуть её. После каждого приема флакон нужно тщательно закрыть.

Суточную дозу следует, по возможности, принимать во время еды:

— разделив на 2 дозы для больных младше 1 года;

— разделив на 3 дозы для больных старше 1 года.

Начало лечения

Больным, находящимся на лечении и принимающим другие противоэпилептические препараты, вальпроат назначают постепенно, в течение, примерно, 2 недель доводя дозу до оптимальной, затем, в случае необходимости, комбинированное лечение сокращают в зависимости от достигнутого результата.

Больным, не принимающим других противоэпилептических средств, дозу желательно увеличивать поэтапно, каждые 2-3 дня так, чтобы в течение, примерно, одной недели достичь оптимальной дозы.

В случае необходимости, дополнительное лечение другими противоэпилептическими препаратами вводят постепенно.

Врожденные, наследственные и генетические заболевания

Заболевания крови и лимфатической системы. Часто: тромбоцитопения. Редко: панцитопения, анемия, лейкопения, угнетение функции костного мозга (в том числе истинная эритроцитарная аплазия), агранулоцитоз. Описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена и увеличения времени кровотечения, обычно не имеющих клинических последствий особенно при использовании высоких доз препарата. Вальпроат оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Заболевания нервной системы. Часто: изолированная, умеренная гипераммониемия, не сопровождающаяся изменениями со стороны показателей функции печени; отмены препарата не требуется. Вместе с тем, известны случаи гипераммониемии, протекающей с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующей проведения дополнительных анализов. Иногда: атаксия. Очень редко: нарушения познавательной функции с постепенным и прогрессирующим развитием (вплоть до полной деменции), обратимых в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата, обратимый паркинсонизм, временные и/или дозозависимые слабый постуральный тремор и повышенная сонливость. В некоторых случаях наблюдали ступор и летаргию, иногда приводивших к преходящей коме / энцефалопатии; эти случаи были изолированными или связаннымис учащением приступов конвульсий на фоне вальпроата, их частота снижалась по прекращении лечения или после снижении дозы. Такие состояния возникали чаще всего при комбинированном лечении (особенно, в комбинации с фенобарбиталом или топироматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Заболевания уха и вестибулярные расстройства. Редко: ухудшения слуха, обратимые и необратимые.

Заболевания желудочно-кишечной системы. Часто: тошнота, боли в желудке, диарея, возникающие в начале лечения и обычно, проходящие через несколько дней, не требуя отмены препарата. Очень редко: панкреатит, иногда со смертельным исходом.

Заболевания почек и мочеполовой системы. Очень редко: энурез. Описаны отдельные случаи обратимого синдрома Фанкони, но механизм действия препарата при таком состоянии остается невыясненным.

Заболевания кожи и подкожной ткани

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивене-Джонсона и многоформная эритема. Сыпь. Часто сообщалось о временном и/или дозозависимом выпадении волос.

Метаболические заболевания и расстройства питания. Очень редко: гипонатриемия, синдром несоответствующей секреции ADH (SIADH).

Сосудистые заболевания. Васкулит.

Общие заболевания. Очень редко: периферический отек в нетяжелой форме, увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела является фактором риска развития синдрома поликистозных яичников, необходим тщательный контроль веса тела больных.

Заболевания иммунной системы. Ангионевротический отек, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами, аллергические реакции.

Заболевания гепато-билиарной системы. Редко: повреждение печени.

Заболевания репродуктивной системы и груди. Аменорея и дисменорея.

Психические заболевания. Спутанность сознания.

— повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата в анамнезе;

— острый гепатит;

— хронический гепатит;

— тяжёлая форма гепатита в личном или семейном анамнезе, в частности, вызванная лекарственными препаратами;

— печёночная порфирия;

— комбинация с мефлохином или со зверобоем.

Беременность

Исходя из имеющихся данных, применение вальпроата натрия во время беременности и в детородном возрасте женщинами, не применяющими эффективную контрацепцию, не рекомендовано.

Риск пороков развития, обусловленных вальпроатом, в 3-4 раза выше у беременных, принимающих лекарственный препарат, чем в общей популяции и составляет 3%. Чаще всего наблюдаемые пороки развития представляют собой дефекты закрытия нервной трубки (примерно, 2-3%), дисморфия лица, расщелины лица, краниостеноз, пороки сердца, пороки развития почек и мочевыводящих путей, деформация конечностей. Дозы, превышающие 1000 мг/день, и применение в комбинации с другими антиконвульсантами являются важным фактором риск развития таких мальформаций.

Эпидемиологические данные не указывают на снижение общего показателя умственных способностей у детей, перенёсших экспозицию вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии. Однако, у таких детей описано некоторое снижение вербальных способностей и (или) более частое обращение к логопедам или за коррективной помощью.

Сообщалось о нескольких случаях аутизма и связанных с ним нарушений у детей, перенёсших экспозицию вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии.

Если планируется беременность:

Следует предпринять все необходимые шаги для оценки возможности проведения другого лечения, если запланирована беременность.

Если нет альтернативы приему вальпроата натрия, следует назначить минимальную эффективную суточную дозу и отдать предпочтение лекарственным формам с пролонгированным высвобождением или же, если это невозможно, распределить дозу на несколько приёмов в день с тем, чтобы избежать максимальных концентраций вальпроевой кислоты в плазме.

Данных, подтверждающих эффективность приёма фолиевой кислоты женщинами с экспозицией вальпроатом натрия во время беременности, нет. Однако, учитывая её благоприятное действие при других состояниях, можно предложить принимать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/день за 1 месяц до и в течение 2 месяцев после зачатия. Обследование по выявлению пороков развития должно быть одинаковым для всех, независимо от того, принимает ли беременная фолиевую кислоту или нет.

Во время беременности:

Если продолжается лечение вальпроатом натрия, следует назначать минимальную эффективную дозу, избегая дозировок, превышающих 1000 мг/день, если это возможно. Обследование по выявлению пороков развития должно быть одинаковым для всех, независимо от того, принимает ли беременная фолиевую кислоту или нет.

Перед родами:

Перед родами следует провести коагуляционные тесты, включая, в частности, число тромбоцитов, уровень фибриногена и время свёртывания крови (активированное парциальное тромбопластиновое время, АПТВ) матери.

У новорожденных:

Данное лекарственное средство может вызывать у новорожденных геморрагический синдром, не связанный с дефицитом витамина К.

Нормальные показатели гемостаза матери не исключают возможность нарушения гемостаза у новорожденного, поэтому нужно определить число тромбоцитов, уровень фибриногена и АПТВ новорожденного.

Кроме того, у новорожденных на первой неделе жизни были зарегистрированы случаи гипогликемии.

Грудное вскармливание

Выделение вальпроата натрия в грудное молоко низкое. Однако, в связи с данными о снижении вербальных способностей у детей, подвергшихся экспозиции вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии (см. выше), необходимо посоветовать больным, что кормить грудью нежелательно.

Особые указания

В редких случаях введение противоэпилептического препарата может вызвать усиление припадков или развитие приступов нового типа, независимо от спонтанных флуктуации, наблюдаемых при некоторых типах эпилепсии. В случае вальпроата, это связано, главным образом, с изменениями в одновременно проводимом противоэпилептическом лечении или с фармакокинетическими взаимодействиями, с токсичностью (заболевания печени или энцефалопатия)или с передозировкой.

Ввиду того, что в организме лекарственный препарат преобразуется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, дивальпроат, вальпромид).

Заболевания печени

Условия развития:

Зарегистрированы очень редкие сообщения о тяжёлых, а иногда фатальных поражениях печени.

Риск наиболее высок среди младенцев и детей младше 3 лет, страдающих тяжелоп формой эпилепсии и, в особенности, эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетическим нарушением метаболизма либо дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет частота заболевания значительно ниже и с возрастом постепенно снижается.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2 и 12 неделями, и, как правило, в ходе комплексной противоэпилептической терапии.

Ранние признаки

Ранняя диагностика основана на клинической картине заболевания. В частности, следует обращать внимание на два типа симптомов, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно, у больных группы риска:

— во-первых, неспецифические, системные и в большинстве случаев внезапно развивающиеся симптомы, такие как астения, анорексия, упадок сил, сонливость, иногда сопровождающиеся повторной рвотой и болями в животе;

— во-вторых, рецидивы эпилептических припадков, несмотря на правильное лечение. Следует информировать больного или его семью, если это ребёнок, о необходимости срочного обращения к врачу при развитии такой клинической картины. Кроме физикального обследования, следует незамедлительно провести лабораторный анализ функции печени.

Выявление

В первые 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функцию печени.

Среди стандартных тестов наиболее важны анализы, отражающие состояние белкового синтеза, в частности, протромбина. При выявлении патологически низкого уровня протромбина, особенно, сопровождающегося другими отклонениями в лабораторных показателях (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови; повышение уровня билирубина и трансаминаз)необходимо прекратить лечение вальпроатом и - в качестве меры предосторожности -прекратить лечение производными салицилата, если они назначаются одновременно, так как их метаболизм осуществляется тем же путём.

Панкреатит

Известны исключительно редкие случаи панкреатита, иногда с летальным исходом. Заболевание может возникать независимо от возраста больного и продолжительности лечения, маленькие дети подвержены особо высокому риску.

Панкреатит с неблагоприятным исходом, обычно, наблюдается у маленьких детей и у больных с тяжёлой формой эпилепсии, с повреждениями головного мозга или на фоне комплексной противосудорожной терапии.

При панкреатите на фоне печёночной недостаточности риск смертельного исхода выше.

Суицидальное мышление и поведение

Сообщалось о случаях развития суицидального мышления и поведения у пациентов,
принимавших противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-
анализ рандомизированных плацебо-контролируемьгх испытаний
противоэпилептических препаратов также показал наличие повышенного риска
развития суицидального мышления и поведения.

Таким образом, следует тщательно отслеживать у пациентов признаки суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и категориям пациентов) необходимо рекомендовать обращаться к врачу сразу же после появления признаков развития суицидального мышления и поведения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендовано одновременное применение этого лекарственного препарата с ламотриджином.

Не рекомендуется одновременное применение этого лекарственного препарата с карбапенемами.

Данный препарат нельзя применять в случае непереносимости фруктозы, синдрома нарушения всасывания глюкозы и галактозы и при дефиците сахаразы-изомальтазы, так как препарат содержит сахарозу и сорбит.

Меры предосторожности

Контроль функции печени необходимо проводить до начала лечения, и затем, в течение первых 6 месяцев лечения периодически повторять его, особенно, у пациентов группы риска.

Следует подчеркнуть, что, как и в случаях с другими противоэпилептическими средствами, в начале лечения возможно изолированное, временное, умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических симптомов.

В таких случаях рекомендуется провести полное лабораторное обследование (в частности, определение протромбина) с тем, чтобы в случае необходимости пересмотреть дозировку; в зависимости от полученных показателей анализы повторяют.

Детям младше 3 лет применение вальпроата натрия рекомендовано только в качестве монотерапии после взвешивания потенциальной пользы лечения и риска развития заболевания печени в этой возрастной группе.

До того, как начать лечение, а также перед хирургическими операциями или в случаях гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется провести предварительный анализ крови (общая картина крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и показатели свёртывания крови).

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов ввиду возможной гепатотоксичности и кровотечений.

При печёночной недостаточности следует учитывать повышение концентрации свободной вальпроевой кислоты в сыворотке и в соответствии с этим снизить дозу.

В случае острой абдоминальной боли или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует исключить наличие панкреатита, а при повышении уровня энзимов поджелудочной железы препарат следует отменить и назначить альтернативное лечение.

Больным с дефицитом ферментов карбамидного цикла приём препарата не рекомендован. У таких больных описано несколько случаев гипераммониемии, протекавшей со ступором или комой.

В случае детей с наличием в анамнезе печёночных и желудочно-кишечных симптомов невыясненной этиологии (анорексия, рвота, случаи цитолиза), с эпизодами летаргии, или комы, задержки умственного развития или случаев смерти новорожденного или малолетнего ребенка в семейном анамнезе прежде, чем начать лечение вальпроатом, следует провести обследование метаболизма, в частности, на наличие аммониемии натощак и после приёма пищи.

Несмотря на тот факт, что данный лекарственный препарат вызывает нарушения иммунной системы лишь в исключительных случаях, следует тщательно взвешивать пользу и риск при назначении препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой.

Приступая к лечению, следует информировать больного о возможной прибавке в весе и соответствующих мерах, главным образом, диетических, которые ему надлежит принять для сведения риска к минимуму.

Прежде, чем начать лечение женщин детородного возраста, следует убедиться в отсутствии беременности, а также в том, что эффективная контрацепция начата заблаговременно, до начала лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или другими механизмами. Следует предупреждать водителей и операторов машин о возможности развития преходящей сонливости, особенно, в случаях антиконвульсивной политерапии или при приёме препарата в комбинации с лекарственными средствами, способными усиливать сонливость.

Клиническая картина тяжёлого острого отравления, обычно, включает более или менее глубокую кому с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом.

Описано несколько случаев внутричерепной гипертензии, связанной с отёком мозга. Лечение, проводимое в стационаре: промывание желудка в случае необходимости, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях необходимо проведение гемодиализа. Обычно, прогноз такого отравления благоприятный, однако, известны несколько случаев летального исхода.

Одновременное применение препаратов, способных спровоцировать развитие судорог, и препаратов, снижающих судорожный порог, должно быть принято во внимание либо противопоказано, в зависимости от степени потенциальной опасности. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (трициклические антидепрессанты, ингибиторы селективного поглощения серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол.

Комбинации, противопоказанные для назначения

Мефлохин. Опасность развития эпилептических приступов у больных эпилепсией в связи с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсивным эффектом мефлохина.

Зверобой. Опасность снижения плазменных концентраций и эффективности противосудорожного средства.

Комбинации, которые не рекомендуются

Ламотриджин. Повышенный риск развития серьёзных кожных реакций (синдром Лайелла). Более того, повышение плазменной концентрации ламотриджина (вальпроат натрия замедляет его метаболизм в печени).

Если такая комбинация необходима, следует обеспечить строгий клинический мониторинг.

Комбинации, требующие принятие мер предосторожности

Карбапенемы. При совместном приёме с карбапенемами наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% в течение 2-х дней. Поскольку данное снижение плазменной концентрации вальпроевой кислоты развивается очень быстро и не поддаётся контролю, следует избегать назначения карбапенема пациентам со стабильным состоянием и купированными приступами.

Карбамазепин. Повышение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки, а также снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты в результате стимуляции карбамазепином печёночного метаболизма. Рекомендовано клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций и корректирование доз противосудорожных препаратов.

Фелбамат. Повышение плазменной концентрации вальпроевой кислоты с риском передозировки. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг и, возможно, корректирование дозы вальпроата в ходе лечения фелбаматом и после отмены его.

Фенобарбитал, примидон. Чаще всего повышение плазменных концентраций фенобарбитала и примидона с симптомами передозировки наблюдается у детей. Кроме этого, снижение плазменной концентрации вальпроевой кислоты, связанное с усилением её печёночного метаболизма под влиянием фенобарбитала или примидона.

Рекомендован клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с незамедлительным снижением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седативного эффекта; мониторинг плазменных концентраций обоих противоэпилептических препаратов.

Фенитоин (и, предположительно, фосфентоин). Плазменные концентрации фенитоина изменяются. Кроме того, риск снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты в результате усиления фенитоином ее печёночного метаболизма.

Рекомендуется клинический мониторинг, определение плазменных концентраций и, возможно, корректирование доз обоих противоэпилептических препаратов.

Топирамат. Опасность развития гипераммониемии или энцефалопатии, связываемых, обычно, с вальпроатом, когда он назначается одновременно с топираматом.

Рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг в начале лечения, а также при развитии симптомов, позволяющих заподозрить вышеуказанные состояния.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Нимодипин (для перорального, и, предположительно, парентерального введения) Повышение плазменных концентраций нимодипина ведёт к усилению гипотензивного эффекта (вальпроевая кислота подавляет его метаболизм).

Прочие формы взаимодействия

Пероральные контрацептивы. Вальпроат не обладает энзиминдуцирующей активностью и поэтому не снижает эффективность эстропрогестативных агентов у женщин, применяющих гормональную контрацепцию.

При температуре не выше 25°С, защищая от прямого солнечного света. После вскрытия флакона хранить при температуре не выше 25°С в течение 1 месяца. Хранить в недоступном для детей месте.