Инструкция по применению ДЕТРИОЛ 2000 (DETRIOL 2000)

Фармакотерапевтическая группа: Витамины А и D, включая комбинации. Витамин D и его аналоги.

Колекальциферол (витамин D3) образуется в коже под действием ультрафиолетового облучения и превращается в биологически активную форму, 1,25-гидроксиколекальциферол, в два этапа гидроксилирования: первый происходит в печени (положение 25), второй – в почках (положение 1).

По сравнению с эргокальциферолом (витамин D2), поступающим в организм с растительной пищей, характеризуется на 25% более высокой активностью.

Витамин D связывается со специфическим рецептором витамина D (VDR), который регулирует экспрессию многих генов, включая гены ионного канала TRPV6 (обеспечивает абсорбцию кальция в кишечнике), CALB1 (кальбиндин; обеспечивает транспорт кальция в кровеносное русло), BGLAP (остеокальцин; обеспечивает минерализацию костной ткани и гомеостаз кальция), SPP1 (остеопонтин; регулирует миграцию остеокластов), REN (ренин; обеспечивает регуляцию артериального давления, являясь ключевым элементом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы регуляции), IGFBP (связывающий белок инсулиноподобного фактора роста; усиливает действие инсулиноподобного фактора роста), FGF23 и FGFR23 (фактор роста фибробластов 23; регулируют уровни кальция, фосфат-аниона, процессы клеточного деления фибробластов), TGFB1 (трансформирующий фактор роста бета1; регулирует процессы клеточного деления и дифференцировки остеоцитов, хондроцитов, фибробластов и кератиноцитов), LRP2 (ЛПНП-рецептор-связанный белок 2; является посредником эндоцитоза липопротеинов низкой плотности), 1NSR (рецептор инсулина; обеспечивает эффекты инсулина на любые типы клеток).

Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов из кишечника, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками. Концентрация ионов кальция в крови обуславливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови.

Витамин D обладает рядом так называемых внескелетных эффектов.

Витамин D участвует в функционировании иммунной системы путем модуляции уровней цитокинов и регулирует деление лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов. В ряде исследований отмечено снижение заболеваемости инфекциями дыхательных путей на фоне приема витамина D.

Фармакодинамические эффекты

В своей биологически активной форме витамин D усиливает всасывание кальция в кишечнике, встраивание кальция в остеоид, регулирует выведение кальция и фосфатов почками. При дефиците витамина D не происходит кальцификации скелета (что приводит к развитию рахита) или наблюдается декальцификация костей (что приводит к остеомаляции). Дефицит кальция и/или витамина D вызывает обратимое увеличение секреции паратгормона. Подобный вторичный гиперпаратиреоз становится причиной усиления метаболизма в костной ткани, что в свою очередь может привести к возникновению хрупкости костей и переломам.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность колекальциферола при профилактике и лечении дефицита и недостаточности витамина D, а также комплексном лечении состояний, вызванных сниженным уровнем витамина, была подтверждена в ходе многочисленных клинических исследований. Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности и переносимости препарата.

Всасывание

Колекальциферол (витамин D₃) при пероральном приеме практически полностью всасывается (80%) в присутствии пищевых жиров и желчных кислот в тонкой кишке. Поэтому рекомендуется принимать препарат с основным приемом пищи. Максимальная концентрация (C_max) в тканях достигается через 4–5 ч, после чего концентрация несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне. После однократного перорального приема колекальциферола C_max в сыворотке крови основной формы достигается примерно через 7 дней.

Распределение

Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. Максимальная концентрация в тканях достигается через 4–5 ч, после чего концентрация несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне.

Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Концентрация в сыворотке крови неактивного метаболита 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол) может быть увеличена в течение нескольких месяцев после приема больших доз колекальциферола. Гиперкальциемия, вызванная передозировкой, может сохраняться в течение нескольких недель.

Метаболизм

Колекальциферол в плазме крови связывается с альфа-2-глобулинами и частично с альбуминами и транспортируется в печень, где метаболизируется микросомальной гидроксилазой с образованием неактивного метаболита 25-гидроксиколекальциферола (25(ОН)D₃, кальцидиол), основной запасной формы витамина D₃. Концентрация циркулирующего в крови кальцидиола является показателем уровня витамина D в организме. 25(ОН)D₃ подвергается вторичному гидроксилированию в почках с образованием преобладающего активного метаболита 1,25-гидроксиколекальциферола (1,25(ОН)₂D₃, кальцитриол).

Метаболиты циркулируют в крови в связанном виде со специфическим α-глобином. После однократного перорального приема колекальциферола максимальные концентрации в сыворотке основной формы хранения достигаются примерно через 7 дней.

Выведение

Колекальциферол и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью и фекалиями. Не менее 2% указанных веществ выделяется почками.

Колекальциферол проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Витамин D накапливается в жировой ткани и поэтому имеет длительный биологический период полураспада (T_1/2 около 50 дней). После высоких доз витамина D концентрация 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови может повышаться в течение нескольких месяцев.

Данные доклинической безопасности

В исследованиях острой токсичности у лабораторных животных было показано, что по значениям ЛД₅₀ (доза, вызывающая гибель 50% животных) колекальциферол относится ко второму классу острой токсичности (более 50 мг/кг, что соответствует дозе более 2 000 000 МЕ). В исследованиях субхронической и хронической токсичности высоких доз колекальциферол вызывал гиперкальциемию и характерные для нее повреждения внутренних органов (см. раздел «Передозировка»). Введение высоких доз колекальциферола беременным лабораторным животным (крысам, кроликам) вызывало гиперкальциемию и нарушения у потомства, такие как подавление функции паращитовидной железы, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз.

Исследования специфической токсичности не показали генотоксичного, канцерогенного эффектов и репродуктивной токсичности при применении колекальциферола в терапевтических дозах.

— Детриол 2000 показан для профилактики дефицита витамина D у взрослых и подростков с 12 лет.

Врач должен определять дозу препарата индивидуально, в зависимости от желаемого уровня 25-гидроксиколекальциферола (25(ОН)D, кальцидиола) в сыворотке крови, степени тяжести заболевания и ответа пациента на терапию.

Режим дозирования

Взрослые

1 таблетка (2000 МЕ витамина D) в сутки.

Подростки (с 12 до 18 лет)

1 таблетка (2000 МЕ витамина D) через день.

Некоторые группы населения подвержены высокому риску дефицита витамина D, в связи с чем для этих групп может потребоваться назначение более высоких доз и мониторинг концентрации 25-гидроксиколекальциферола в сыворотке крови:

— лица, страдающие алкоголизмом;

— институционализированные или госпитализированные лица;

— темнокожие;

— пациенты с заболеваниями гепатобилиарной системы -нарушение печеночной функции, цирроз, обструктивная желтуха;

— пациенты с нарушением всасывания, в том числе страдающие воспалительными заболеваниями кишечника, персистирующей диареей и целиакией;

— пациенты с ожирением;

— пациенты с диагностированным остеопорозом;

— пациенты, использующие сопутствующие препараты (например, противосудорожные препараты, глюкокортикоиды);

— лица с ограниченным воздействием солнца.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Витамин D не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Противопоказано детям до 12 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Внутрь, проглатывая целиком и запивая водой, предпочтительно во время основного приема пищи.

Резюме профиля безопасности

Наиболее значимыми нежелательными реакциями являются аллергические реакции на компоненты препарата, гипервитаминоз D, симптомами которого являются потеря аппетита, тошнота, рвота, головные боли, мышечные и суставные боли; запоры; сухость в полости рта; полиурия; слабость.

Информация о нежелательных реакциях представлена в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA и частотой встречаемости. Категории частоты определяются по следующей классификации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени серьезности.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна :реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек или отек гортани.

Нарушения метаболизма и питания

Нечасто: гиперкальциемия, гиперкальциурия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна: головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна: запор, метеоризм, тошнота, боль в животе, диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: зуд, сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Частота неизвестна: артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: нарушения функции почек, полиурия.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза:

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а, Телефон: +375 (17) 242-00-29

Адрес электронной почты: rcpl@rceth.by rcpl@rceth.by

https://www.rceth.bywww.rceth.by/

— гиперчувствительность к колекальциферолу или к любому из вспомогательных веществ;

— гипервитаминоз D;

— повышенная концентрация кальция в крови (гиперкальциемия);

— повышенное выделение кальция с мочой (гиперкальциурия);

— мочекаменная болезнь (образование кальциевых оксалатных камней);

— псевдогипопаратиреоз;

— саркоидоз;

— тяжелая почечная недостаточность;

— активная форма туберкулеза легких;

— детский возраст до 12 лет;

— беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и лактация»).

Беременность

Прием препарата противопоказан к применению в период беременности (ввиду высокой дозы колекальциферола).

Колекальциферол в суточной дозе свыше 1000 МЕ следует назначать при беременности только в случае явной необходимости и только в дозах, которые являются абсолютно необходимыми для устранения дефицита. Передозировки витамина D при беременности необходимо избегать, поскольку возникающая в ее результате гиперкальциемия может привести к задержке физического и умственного развития, развитию надклапанной формы аортального стеноза и ретинопатии у ребенка.

Во время беременности рекомендуется применение препаратов колекальциферола в более низких дозах.

Кормление грудью

Прием препарата противопоказан к применению в период грудного вскармливания (ввиду высокой дозы колекальциферола).

Витамин D и его метаболиты проникают в грудное молоко. Случаев передозировки у новорожденных в результате их грудного вскармливания не наблюдалось. Однако при назначении дополнительного витамина D грудному ребенку врач должен учитывать дозу любого дополнительного витамина D, назначаемого матери.

В период грудного вскармливания рекомендуется применение препаратов колекальциферола в более низких дозах.

Фертильность

Данные о негативном влиянии колекальциферола на фертильность отсутствуют.

Коррекция дозы не требуется.

Витамин D не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Данных нет

Противопоказано детям до 12 лет (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью

Колекальциферол следует с осторожностью назначать пациентам с саркоидозом вследствие риска усиленного метаболизма витамина D в его активную форму. У таких пациентов необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и моче.

В случае развития гиперкальциурии на фоне лечения препаратом Детриол 2000 (концентрация кальция в моче превышает 7.5 ммоль/24 ч (300 мг/24 ч) или наличия признаков нарушения функции почек, дозу препарата необходимо снизить или приостановить лечение.

Псевдогипопаратиреоз

Препарат не следует назначать при псевдогипопаратиреозе, поскольку в фазе нормальной чувствительности к колекальциферолу потребность в колекальцифероле может уменьшаться, что приводит к риску развития отсроченной передозировки. В таких случаях лучше использовать активные метаболиты витамина D, позволяющие более точно регулировать дозировку.

Длительная терапия

Во время длительной терапии необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и почечную функцию путем измерения уровня сывороточного креатинина. Мониторинг особенно важен у пожилых пациентов, одновременно получающих сердечные гликозиды или диуретики (см. раздел «Лекарственное взаимодействие») и у пациентов с выраженной склонностью к образованию конкрементов. В случае кальциурии (выше 300 мг (7.5 ммоль)/24 ч) или признаков нарушения функции почек необходимо снизить дозу или прекратить терапию.

Нарушение функции почек

Витамин D следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Необходимо отслеживать влияние препарата на уровни кальция и фосфатов. Следует учитывать риск кальцификации мягких тканей. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек витамин D в форме колекальциферола не метаболизируется должным образом, поэтому следует применять другие формы витамина D.

Одновременный прием с другими препаратами

Препараты витамина D следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушением экскреции кальция и фосфатов с мочой, при одновременном приеме тиазидов, сердечных гликозидов (особенно гликозидов наперстянки), производных бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск гиперкальциемии и гиперкальциурии).

Другие источники витамина D

Во избежание передозировки при назначении витамина D следует учитывать все потенциальные источники витамина D, такие как другие препараты, содержащие витамин D, продукты питания, продукты, обогащенные витамином D, пищевые добавки и др. Дополнительные дозы витамина D следует принимать под тщательным медицинским наблюдением. В таких случаях необходимо чаще контролировать уровень кальция в сыворотке крови и экскрецию кальция с мочой.

Высокие дозы витамина D могут вызвать интоксикацию при неправильном дозировании. Сообщалось о тяжелых случаях гиперкальциемии после приема высокой нагрузочной дозы витамина D.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат содержит краситель Солнечный закат FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования по влиянию на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами не проводились. Влияние маловероятно.

Острая и хроническая передозировка витамина D может привести к повышению концентрации фосфатов в сыворотке крови и моче и развитию гиперкальциемии, которая может принять постоянный и потенциально жизнеугрожающий характер.

Симптомы передозировки

Симптомы передозировки являются нетипичными и могут включать анорексию, жажду, тошноту, рвоту, запор, боль в животе, панкреатит, мышечную слабость, образование почечных камней, усталость, психические расстройства, полидипсию, полиурию, боль в костях, кальциноз мягких тканей, изменения показателей электрокардиограммы (ЭКГ) и в тяжелых случаях аритмию сердца.

Экстремальная гиперкальциемия может привести к коме и смерти.

Типичными биохимическими показателями являются гиперкальциемия, гиперкальциурия, а также повышение сывороточной концентрации 25-гидроксиколекальциферола.

Длительное сохранение высокого уровня кальция может привести к кальцификации мягких тканей и паренхиматозных органов, вызывая необратимое повреждение почек, кровеносных сосудов и сердца.

Лечение передозировки

Прежде всего необходимо прекратить прием колекальциферола.

Передозировка требует принятия мер по лечению часто персистирующей и при определенных обстоятельствах угрожающей жизни гиперкальциемии.

Первая мера заключается в прекращении приема препарата витамина D.

Требуется несколько недель, чтобы нормализовать гиперкальциемию, вызванную интоксикацией витамином D. В зависимости от степени гиперкальциемии меры включают диету с низким содержанием кальция или без него, обильное потребление жидкости, усиление экскреции с мочой с помощью петлевых диуретиков, а также назначение глюкокортикоидов и кальцитонина.

При адекватной функции почек уровень кальция можно снизить путем инфузии изотонического раствора натрия хлорида с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, эдетата натрия в сопровождении непрерывного мониторинга кальция и ЭКГ.

При олиго анурии необходим гемодиализ (бескальциевый диализат).

Рекомендуется обращать внимание пациентов на симптомы возможной передозировки при длительном приеме высоких доз препарата (тошнота, рвота, запор, потеря аппетита, слабость, головная боль, боль в мышцах и суставах, мышечная слабость, постоянная сонливость, полидипсия и полиурия).

Специфического антидота не существует.

Противосудорожные препараты (такие как фенитоин) и барбитураты могут ослабить действие колекальциферола в связи с усилением метаболизма.

Тиазидные диуретики могут снизить выведение кальция с мочой и, соответственно, повышать риск развития гиперкальциемии. У таких пациентов необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации кальция в крови и моче.

Глюкокортикостероиды при одновременном назначении могут снизить эффективность колекальциферола.

Сердечные гликозиды

Пероральный прием витамина D может повысить эффективность и токсичность сердечных гликозидов вследствие повышения уровня кальция (риск развития сердечных аритмий). У таких пациентов необходимо контролировать показатели уровня кальция в плазме и моче, электрокардиограмму (ЭКГ), а также (если это показано) уровни дигоксина и дигитоксина в плазме крови.

Метаболиты витамина D или его аналоги (например, кальцитриол)

Витамин D можно комбинировать с метаболитами или аналогами витамина D только в исключительных случаях и под контролем уровня кальция в плазме крови.

Рифампицин и изониазид могут снизить эффект данного препарата из-за увеличения скорости биотрансформации колекальциферола.

Орлистат может снизить абсорбцию жирорастворимого витамина D.

Ионообменные смолы, такие как холестирамин, слабительные препараты, такие как вазелиновое масло могут снизить всасывание колекальциферола в желудочно-кишечном тракте.

Актиномицин, противогрибковые препараты (производные имидазола) влияют на активность витамина D, ингибируя превращение 25-гидроксиколекальциферола в 1,25-гидроксиколекальциферол.

Антациды

На фоне одновременного приема антацидов, содержащих алюминий, и колекальциферола может повыситься концентрация алюминия в крови, что увеличит риск токсического действия алюминия.

Препарат отпускается без рецепта.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 25°С.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с установленными требованиями законодательства государства -члена Евразийского экономического союза.

ФАРМЛЭНД СП ООО, представительство, (Республика Беларусь)

Представительство в Минске
Белорусско-голландского совместного предприятия общества с ограниченной ответственностью "Фармлэнд"

220113 Минск, ул. Восточная, д. 129, эт. 3
Тел./факс: (375-17) 373-31-90
E-mail: mail@pharmland.by
http://www.pharmland.by

Адрес производства:
222603 Минская область, г. Несвиж
ул. Ленинская, д. 124, к. 3
Тел.: (375-1770) 5-93-59