A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться
Видаль-Беларусь > Описания препаратов > ДИФЛАЗОН®

Инструкция по применению ДИФЛАЗОН® (DIFLAZON®)

  • Инструкция по применению Дифлазон®
  • Состав препарата Дифлазон®
  • Показания препарата Дифлазон®
  • Условия хранения препарата Дифлазон®
  • Срок годности препарата Дифлазон®
C осторожностью применяется при беременностиC осторожностью применяется при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции печениВозможно применение для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: KRKA, d.d., Novo mesto, (Словения)
Представительство: КРКА д.д.
Активное вещество: флуконазол
Код ATX: Противомикробные препараты для системного применения (J) > Противогрибковые препараты для системного применения (J02) > Противогрибковые препараты для системного применения (J02A) > Производные триазола (J02AC) > Fluconazole (J02AC01)
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат разрешен к применению в качестве средств безрецептурного отпуска капс. 50 мг: 7 шт.
Рег. №: 5016/01/06/11/17/20 от 03.08.2017 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Капсулы светло-голубого цвета (колпачок), белого цвета (корпус); капсула содержит порошок белого или почти белого цвета.

1 капс.
флуконазол 50 мг

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат - 47.3 мг лактозы в капсуле, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: желатин ЕР, титана диоксид (Е171), патентованный синий V (E131).

7 шт. - блистеры ПВХ/ПВДХ пленка и алюминиевая фольга (1) - пачки картонные.


Препарат разрешен к применению в качестве средств безрецептурного отпуска капс. 150 мг: 1 шт.
Рег. №: 5016/01/06/11/17/20 от 03.08.2017 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Капсулы светло-голубого цвета; капсула содержит порошок белого или почти белого цвета.

1 капс.
флуконазол 150 мг

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат - 141.9 мг лактозы в капсуле, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: желатин ЕР, титана диоксид (Е171), патентованный синий V (E131).

1 шт. - блистеры ПВХ/ПВДХ пленка и алюминиевая фольга (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ДИФЛАЗОН® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2023 году. Дата обновления: 31.08.2023 г.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Флуконазол – противогрибковое средство из группы триазолов. Основной механизм действия заключается в ингибировании реакции 14α-ланостерол-деметилирования, опосредуемой цитохромом P450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки. Этот процесс может лежать в основе противогрибкового действия флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к различным системам ферментов цитохрома P450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не оказывало влияния на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень стероидов в плазме крови у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200 – 400 мг в сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия продемонстрировали, что однократная или многократная доза 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка рода Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, в то время как C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу. МИК и эпидемиологическое пороговое значение (ECOFF) флуконазола для C. guilliermondii выше, чем для C. Albicans.

Флуконазол также проявляет активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis, Coccidoides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Соотношение фармакокинетических (ФК) / фармакодинамических (ФД) параметров

Согласно результатам экспериментальных исследований у животных, существует корреляция между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных моделей микозов, вызванных грибками рода Candida. По данным клинических исследований, существует практически линейная (1:1) зависимость между AUC и дозой флуконазола. Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и, в меньшей степени, кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует более высокую МИК, менее эффективно.

Механизмы резистентности

Грибки рода Candida реализуют многочисленные механизмы резистентности к противогрибковым средствам из группы азолов. Известно, что по отношению к некоторым штаммам, имеющим один или более таких механизмов развития резистентности, флуконазол демонстрирует высокую МИК, что оказывает негативное влияние на его эффективность in vitro и в клинической практике.

У обычно восприимчивых видов Candida наиболее часто встречающийся механизм развития устойчивости связан с целевыми ферментами азолов, которые ответственны за биосинтез эргостерола. Устойчивость может быть вызвана мутацией, повышенным продуцированием фермента, механизмом эффлюкса препарата или развитием компенсаторных путей.

Сообщалось о случаях развития суперинфекции, вызванной грибками рода Candida, помимо C. albicans, которые часто по своей природе имеют пониженную чувствительность (C. glabrata) или устойчивость к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии. У некоторых по природе устойчивых (C. krusei) или с приобретенной устойчивостью (C. auris) видов Candida механизмы устойчивости не были полностью определены.

Пограничные значения (согласно EUCAST)

По результатам анализа фармакокинетических и фармакодинамических данных, чувствительности in vitro и клинического ответа EUCAST – AFST (Европейский комитет по определению чувствительности к антибактериальным средствам – подразделение по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) разработал пограничные значения чувствительности к флуконазолу для грибков рода Candida (EUCAST Обоснование применения флуконазола (2020) - версия 3; Европейский комитет по определению чувствительности к антибактериальным средствам, противогрибковым агентам, Таблицы пограничных значений для интерпретации МИК, версия 10.0, действительна с 04 февраля 2020 г.). Эти пограничные значения разделялись на таковые, не связанные с конкретным видом возбудителя (в большей степени определялись по данным фармакокинетики и фармакодинамики и не зависели от распределения на определенные виды по МИК), и таковые, связанные с конкретным видом возбудителя (которые чаще всего являются возбудителями инфекций у человека). Данные представлены в таблице ниже.

Пограничные значения чувствительности к флуконазолу, связанные с конкретным видом возбудителя (чувствительный ≤ /резистентный >):

Candida albicans - 2/4, Candida dubliniensis - 2/4, Candida glabrata - 0.001*/16, Candida krusei —, Candida parapsilosis - 2/4, Candida tropicalis - 2/4

Пограничные значения чувствительности к флуконазолу, не связанные с конкретным видом возбудителяA (чувствительный ≤ /резистентный >): 2 / 4.

А – пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителя, которые в большей степени определялись по данным фармакокинетики и фармакодинамики и не зависели от распределения на определенные виды по МИК.

— не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, т. к. данный вид микроорганизмов плохо поддается терапии этим лекарственным средством.

* = все штаммы C. glabrata относится к категории I. МИК против C. glabrata следует интерпретировать как устойчивые, если они превышают 16 мг/л. Категория «Чувствительный» (Ч) (≤0.001 мг/л) предназначена для того, чтобы избежать ошибочной классификации штаммов «I» как штаммов «Ч». I - Чувствительный к повышенному воздействию: микроорганизм классифицируется как чувствительный к повышенному воздействию, когда существует высокая вероятность терапевтической эффективности при увеличении воздействия лекарственного препарата за счет корректировки режима дозирования или его концентрации в месте инфицирования.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры варьируют у различных пациентов, однако при приеме внутрь и в/в введении флуконазола кинетические параметры сходны.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет более 90% его концентрации в плазме крови после внутривенного введения. Cmax в плазме крови достигается через 30-90 мин после приема натощак. Концентрации флуконазола в плазме крови пропорциональны принятой дозе препарата. 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4 - 5 дням лечения (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки). Прием препарата в первый день в нагрузочной дозе, соответствующей двойной суточной дозе, позволяет достичь 90% уровень равновесной концентрации ко второму дню лечения. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию флуконазола.

Распределение

Связывание с белками плазмы - около 11-12%. 90% равновесной концентрации достигается на 4-5 день применения препарата (при приеме 1 раз/сут). Кажущийся объем распределения (Vd) примерно соответствует объему воды в организме. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкие среды организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от уровня его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме лекарственного средства в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7 день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола после приема препарата в дозе 150 мг один раз в неделю в течение 4 месяцев составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; концентрации определялись в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания лечения.

Метаболизм

Флуконазол в незначительной степени подвергается метаболизму. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»), а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение

Период полувыведения (T1/2) из плазмы составляет около 30 часов. Основным путем выведения флуконазола является его экскреция почками, около 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно для лечения вагинального кандидоза и один раз в неделю – для лечения других заболеваний.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ <20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Соответственно, этой категории пациентов необходимо снизить дозу препарата. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени – перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает концентрации флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Фармакокинетика в период лактации
В фармакокинетическом исследовании у 10 кормящих женщин, которые временно или постоянно прекратили грудное вскармливание своих младенцев, оценивались концентрации флуконазола в плазме и в грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема флуконазола в дозе 150 мг. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации равной примерно 98% от концентрации в материнской плазме. Через 5.2 часа после приема дозы средняя пиковая концентрация в грудном молоке составляла 2.61 мг/л. Предполагаемая суточная доза флуконазола, получаемая младенцем из грудного молока (учитывая среднее потребление молока 150 мл/кг/в сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в грудном молоке, составляет 0.39 мг/кг/в сутки, что составляет примерно 40% от рекомендованной неонатальной дозы (младенцы в возрасте < 2 недели), или 13% от рекомендованной младенцам дозы при кандидозе слизистых.
Детская популяция
Оценку фармакокинетики проводили в 5 исследованиях с участием 113 детей: в двух исследованиях с однократным приемом препарата, в двух – с многократным и в одном – с участием недоношенных новорожденных. Данные одного исследования не подлежали интерпретации в связи с изменением способа приема препарата в ходе исследования. Дополнительные сведения были получены в ходе благотворительного испытания.
После введения флуконазола в дозе 2–8 мг/кг детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC флуконазола составляла около 38 мкг ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного приема флуконазола средняя продолжительность периода полувыведения варьировала от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения препарата (около 24 часов) наблюдался после однократного приема, что сопоставимо с периодом полувыведения флуконазола после его однократного в/в введения детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев в дозе 3 мг/кг. Объем распределения препарата у пациентов данной возрастной группы составлял примерно 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями с участием 12 недоношенных детей со сроком гестации около 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 0.9 кг (от 0.75 до 1,10 кг). Семь пациентов завершили исследование согласно протоколу. Максимум 5 в/в инфузий флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (в пределах 44 – 185 часов) в первый день, с уменьшением на седьмой день в среднем до 53 часов (в пределах 30 – 131 час) и на тринадцатый день в среднем до 47 часов (в пределах 27 – 68 часов). Значения AUC составили 271 мкг ч/мл (173 – 385 мкг ч/мл) в первый день, затем увеличивались до 490 мкг ч/мл (292 – 734 мкг ч/мл) на седьмой день и снизились в среднем до 360 мкг ч/мл (167 – 566 мкг ч/мл) к тринадцатому дню. Объем распределения составлял 1183 мл/кг (1070 – 1470 мл/кг) в первый день, затем со временем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (510 – 2130 мл/кг) на седьмой день и до 1328 мл/кг (1040 – 1680 мл/кг) на тринадцатый день.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические исследования проводили с участием 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших флуконазол однократно внутрь в дозе 50 мг. Десять из них одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1.54 мкг/мл и достигалась через 1.3 часа после приема препарата. Средняя AUC составляла 76.4 ± 20.3 мкг ч/мл, средний терминальный период полувыведения составлял 46.2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше аналогичных показателей у здоровых добровольцев мужского пола более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало существенного влияния на значения AUC и Cmax. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизмененном виде (0 – 24 часа, 22%), и почечный клиренс (0.124 мл/мин/кг) у лиц пожилого возраста были в целом ниже, чем аналогичные показатели у добровольцев более молодого возраста. Следовательно, изменения фармакокинетики флуконазола у пожилых пациентов, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией.

Данные доклинической безопасности

Эффекты в неклинических исследованиях наблюдались только при экспозициях, которые считались достаточно превышающими максимальное воздействие на человека, что мало значимо для клинического применения.

Канцерогенез

Флуконазол не проявлял признаков возможного канцерогенного действия на мышей и крыс, получавших лечение в течение 24 месяцев в дозе 2,5 мг, 5 мг или 10 мг/кг/сутки (приблизительно в 2-7 раз выше рекомендуемой дозы для человека). У самцов крыс, получавших 5 и 10 мг/кг/сутки, наблюдалась повышенная частота гепатоцеллюлярных аденом.

Репродуктивная токсичность

Флуконазол не оказывал воздействия на фертильность самцов или самок крыс, получавших перорально 5,10 или 20 мг/кг/сутки или парентерально 5, 25 или 75 мг/сутки.

При дозах 5 или 10 мг/кг никакого воздействия на плод не наблюдалось. При дозах 25 и 50 мг/ кг и более наблюдалось увеличение морфологических изменений (добавочные ребра, расширение почечной лоханки), в дозе от 25, 50 и более мг/кг наблюдалась задержка оссификации. При дозах от 80 до 320 мг/кг у крыс увеличилась эмбриолетальность, а внутриутробные нарушения включали волнистые ребра, волчью пасть, патологическую черепно-лицевую оссификацию.

При пероральном приеме в дозе 20 мг/кг наблюдалась незначительная задержка начала родов. Пролонгирование, дискоординация родовой деятельности наблюдались у нескольких самок при внутривенном введении флуконазола в дозе 20 мг/кг и 40 мг/кг. При этих же дозах наблюдались нарушения в родах, приводившие к незначительному увеличению количества мертворожденных детенышей и снижению выживаемости новорожденных.

Эти нарушения являются следствием видоспецифического снижения эстрогена, вызываемого высокими дозами флуконазола. Такое изменение гормона не наблюдалось у женщин, получавших флуконазол.

Показания к применению

Дифлазон показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

  • криптококковый менингита (см. раздел «Особые указания»);
  • кокцидиоидомикоз (см. раздел «Особые указания»);
  • инвазивный кандидоз;
  • кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
  • хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов) при недостаточной эффективности гигиены полости рта или местного лечения;
  • острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, когда местная терапия не является подходящей;
  • кандидозный баланит, когда местная терапия не является подходящей;
  • дерматомикоз, в том числе tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor и кандидозные инфекции кожи при необходимости проведения системной терапии;
  • tinea unguinium (онихомикоз) в случае, когда назначение других лекарственных средств не приемлемо.
  • Дифлазон показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

  • рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;
  • рецидивы орофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов;
  • для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
  • для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например, у пациентов с гемобластозами, проходящих химиотерапию, или пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологическое действие»).
  • Дифлазон показан для лечения доношенных новорожденных, детей грудного, раннего, дошкольного и младшего школьного возраста, а также подростков - в возрасте от 0 до 17 лет:

  • для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Дифлазон можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском развития рецидивов (см. раздел «Особые указания»).

Терапию можно начинать до того, как станут известны результаты культурального и других лабораторных методов исследования. Однако, после получения этих результатов следует внести соответствующую коррекцию в терапию.

Следует принимать во внимание официальные руководства по надлежащему применению противогрибковых препаратов.

Реклама

Режим дозирования

Флуконазол назначают перорально или внутривенно, в зависимости от клинического состояния пациента. При переходе с внутривенного введения на пероральный прием или наоборот изменения суточный дозы не требуется.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в зависимости от возраста, массы тела и дозы. Лекарственная форма в виде капсул не подходит для детей до 6 лет. Для этой группы пациентов больше подходят пероральные жидкие формы флуконазола.

Капсулы принимают внутрь, не открывая и не разжевывая, вне зависимости от приема пищи.

Дозирование

Доза флуконазола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву заболевания.

Взрослые

При криптококкозе (лечение криптококкового менингита) в первые сутки назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения обычно как минимум 6 – 8 недель. В случае угрожающих жизни инфекций суточная доза может быть увеличена до 800 мг.

Для поддерживающей терапии для профилактики рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов в течение неограниченного периода времени по 200 мг в сутки.

При кокцидиоидомикозе доза составляет 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность терапии - от 11 до 24 месяцев и более в зависимости от реакции пациента. Для лечения некоторых форм инфекций, особенно при поражении мозговых оболочек, может быть целесообразным применение препарата в дозе 800 мг в сутки.

При инвазивном кандидозе нагрузочная доза составляет 800 мг в 1-е сутки. Поддерживающая доза - 400 мг 1 раз/сут; продолжительность терапии при кандидемии - 2 недели после первого отрицательного посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

При кандидозе слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например, при орофарингеальном кандидозе, эзофагите нагрузочная доза составляет 200-400 в 1-е сутки, поддерживающая доза 100 мг – 200 мг в сутки. Длительность лечения - 7-11 дней при орофарингеальном кандидозе и 14-30 дней при кандидозе пищевода (до достижения ремиссии обоих заболеваний). При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может продолжаться в течение более длительного периода.

При кандидурии доза составляет в среднем 200-400 мг/сут. Длительность терапии - 7 – 21 день. При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может продолжаться в течение более длительного периода.

При хроническом атрофическом кандидозе препарат назначают в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней.

При хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек препарат назначают в дозе 50 мг - 100 мг 1 раз/сут до 28 дней. Длительность лечения может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при нарушении функции иммунной системы.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода флуконазол может быть назначен по 100 мг – 200 мг в сутки или по 200 мг 3 раза в неделю в течение неограниченного периода у пациентов с хроническим снижением иммунитета.

При остром вагинальном кандидозе и кандидозном балантите флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг.

Для лечения и профилактики рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год) рекомендуемая доза флуконазола составляет 150 мг один раз в три дня – всего 3 дозы (1-й, 4-й и 7-й дни) с последующим приемом препарата в поддерживающей дозе 150 мг один раз в неделю. Поддерживающая доза: 6 месяцев.

При микозах кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области (tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris), и кандидозах кожи, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).

При микозах кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозах кожи, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).

При отрубевидном лишае (tinea versicolor) рекомендуемая доза составляет 300 - 400 мг 1 раз/нед. в течение 1-3 недель; в части случаев оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для восстановления ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Тем не менее, скорость роста ногтей может значительно отличаться у разных лиц и зависеть от возраста. В некоторых случаях после успешного завершения лечения продолжительной хронической инфекции ногтевые пластины остаются деформированными.

Профилактика дерматомикоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 200 - 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3 лечение продолжают еще в течение 7 сут.

Подбор доз осуществляют с учетом функции почек.

Нарушение функции почек

При однократном введении препарата коррекции дозы не требуется. При необходимости многократного применения (в том числе у детей) начальная доза должна составлять 50 - 400 мг в зависимости от рекомендуемой суточной дозы по показанию. После чего суточная доза препарата определяется (в зависимости от показаний) как описано ниже.

При клиренсе креатинина (КК) > 50 мл/мин процент от рекомендуемой дозы в зависимости от диагноза составляет 100%.

При клиренсе креатинина (КК) ≤ 50 мл/мин (без гемодиализа) процент от рекомендуемой дозы в зависимости от диагноза составляет 50%.

Для пациентов на гемодиализе процент от рекомендуемой дозы в зависимости от диагноза составляет 100% после каждой процедуры диализа.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо принимать по одной дозе препарата (100%) после каждого сеанса гемодиализа. В дни свободные от диализа пациентам следует принимать меньшую дозу препарата, учитывая клиренс креатинина.

Нарушение функции печени

Поскольку информации по применению флуконазола у пациентов с нарушением функции печени недостаточно, следует с осторожностью применять флуконазол у этой категории пациентов (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.

У детей не следует превышать максимальную дозу 400 мг / сутки.

Как и для взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Дифлазон принимают однократно в сутки.

Информация касательно детей с нарушениями функции почек представлена выше. Исследования фармакокинетики у детей с почечной недостаточностью не проводились (информацию о «доношенных новорожденных», у которых часто обнаруживается незрелость почек см. ниже).

Дети грудного, раннего, дошкольного и младшего школьного возраста (от 28 дней до 11 лет)

При кандидозе слизистых оболочек нагрузочная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. Ударная доза назначается в первый день с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия дляпрофилактики рецидива криптококкового менингита у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся, например, в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 6 мг/кг/сут. Продолжительность зависит от тяжести заболевания.

Для профилактики кандидозных инфекций у детей со сниженным иммунитетом, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

Подростки (12 – 17 лет)

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза (для взрослых или детей) является наиболее оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению с таковым для взрослых. Применение доз 100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует дозам 3, 6 и 12 мг/кг у детей с точки зрения достижения сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитального кандидоза у детей не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные по безопасности применения по другим показаниям у детей приведены в разделе «Побочное действие». При необходимости применения препарата для лечения генитального кандидоза у подростков (12 – 17 лет) доза должна быть такой же, как и у взрослых.

Доношенные новорожденные (0 – 27 дней)

Выведение флуконазола у новорожденных происходит медленно. Имеются немногочисленные данные по фармакокинетике, подтверждающие следующий режим дозирования (см. раздел «Фармакокинетика»).

У доношенных новорожденных в первые 14 дней жизни назначают те же дозы, что и детям в возрасте от 28 дней до 11 лет, но интервал между введениями увеличивают до 72 ч. В возрасте от (15 – 27 дней) назначают те же дозы, что и детям в возрасте от 28 дней до 11 лет. Интервал между введениями — 48 ч. Не следует превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 72 часа или 48 часов соответственно.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат используют в средней дозе. Т.е. подбор доз осуществляют с учетом функции почек (см. выше).

Побочные действия

Наиболее часто (> 1 / 10) сообщали о таких побочных реакциях, как головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы и сыпь. Были сообщения о лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) при лечении флуконазолом (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные эффекты, которые могут возникнуть при лечении, классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны лимфатической системы и системы кроветворения: нечасто - анемия; редко – лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто - снижение аппетита; редко – гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Нарушения психики: нечасто - сонливость, бессонница.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - судороги, парестезии, головокружение, извращение вкуса; редко – тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – аритмия типа «пируэт» (см. раздел «Особые указания»), удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, рвота, диарея, тошнота; нечасто – запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту;

Гепатобилиарные нарушения: часто - повышение уровня активности аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (см. раздел «Особые указания»); нечасто - холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особые указания»); редко – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некро), гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - лекарственная сыпь* (см. раздел «Особые указания»), крапивница (см. раздел «Особые указания»), зуд, повышенное потоотделение; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Особые указания»), эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция; частота неизвестна – лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

* включая стойкую лекарственную эритему

Дети и подростки

Характер и частота побочных реакций, а также отклонения в результатах исследований, полученных для детей в ходе клинических испытаний, за исключением генитального кандидоза, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения мониторинга соотношения пользы и риска. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальную систему сообщения о неблагоприятных реакциях:

Республика Беларусь 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375(17) 242 00 29; факс: +375(17) 242 00 29

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

http://www.rceth.by

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к активному веществу, близким по структуре азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
  • одновременный прием с терфенадином для пациентов, принимающих многократные суточные дозы флуконазола 400 мг и выше;
  • одновременный прием с цизапридом, пимозидом, хинидином, эритромицином или астемизолом и другими препаратами, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством изофермента CYP3A4 цитохрома P450;

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Наблюдательное исследование показало повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра.

Описаны случаи множественных врожденных аномалий у новорожденных (в том числе, брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, пологий физиологический изгиб бедренной кости и плече-локтевой синостоз), матери которых в течение трех или более месяцев получали высокие дозы флуконазола (400 – 800 мг в день) для лечения кокцидиоидомикоза. Причинно-следственная взаимосвязь между флуконазолом и этими событиями неясна.

Данные наблюдения нескольких тысяч беременных женщин, получавших суммарную дозу ≤ 150 мг флуконазола в первом триместре, не показали увеличения общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании воздействие перорального флуконазола в первом триместре было связано с небольшим повышенным риском пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших суммарные дозы ≤ 450 мг по сравнению с пациентками, использующими местные азолы, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1.29 (95% ДИ 1.05–1.58) для 150 мг флуконазола перорально и 1.98 (95% ДИ 1.23–3.17) для доз более 450 мг флуконазола.

Экспериментальные исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Не следует принимать флуконазол в стандартных дозах и проводить краткосрочные курсы лечения в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Не следует принимать флуконазол в высоких дозах и / или проводить длительные курсы лечения в период беременности, за исключением случаев лечения потенциально опасных для жизни инфекций.

Лактация

Флуконазол проникает в грудное молоко, при этом его концентрации не превышают таковые в плазме крови. Возможно продолжение грудного вскармливания после однократного применения флуконазола в стандартной дозе 150 мг.

Грудное вскармливание не рекомендовано после многократного применения флуконазола или после приема его высоких доз.

Необходимо оценить преимущества грудного вскармливания с целью развития и здоровья ребенка, а также клиническую необходимость матери в флуконазоле и любые возможные побочные эффекты у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от флуконазола или исходного состояния матери.

Фертильность

Флуконазол не оказывает влияние на фертильность самок и самцов крыс (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Применение при нарушениях функции печени

Поскольку информации по применению флуконазола у пациентов с нарушением функции печени недостаточно, следует с осторожностью применять флуконазол у этой категории пациентов (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Применение при нарушениях функции почек

При однократном введении препарата коррекции дозы не требуется. При необходимости многократного применения (в том числе у детей) начальная доза должна составлять 50 - 400 мг в зависимости от рекомендуемой суточной дозы по показанию. После чего суточная доза препарата определяется (в зависимости от показаний). Пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо принимать по одной дозе препарата (100%) после каждого сеанса гемодиализа. В дни свободные от диализа пациентам следует принимать меньшую дозу препарата, учитывая клиренс креатинина.

Применение у пожилых пациентов

пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат используют в средней дозе. Т.е. подбор доз осуществляют с учетом функции почек.

Применение у детей

У детей не следует превышать максимальную дозу 400 мг / сутки. Доы указаны в разделе «Режим дозирования».

Особые указания

Трихофития
По данным исследования применения флуконазола для лечения трихофитии у детей эффективность последнего не превышала эффективность гризеофульвина, а общий показатель эффективности лечения составил 20%. Следовательно, Дифлазон не следует применять для лечения трихофитии.
Криптококкоз
Доказательств эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, следовательно, рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы
Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Кандидоз
Исследования показали увеличение распространения инфекций, вызываемых видами Candida, отличными от C. albicans. Они часто по своей природе устойчивы (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии в связи с неэффективностью лечения. Рекомендуется принимать во внимание уровень распространенности устойчивости к флуконазолу у различных видов Candida.
Почки
Препарат следует назначать с осторожностью больным с нарушением функции почек (см. раздел «Режим дозирования»).
Гепатобилиарная система
Дифлазон следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени.
В редких случаях применение флуконазола было связано с токсическими изменениями печени, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с приемом флуконазола, четкой связи с суточной дозой препарата, длительностью терапии, полом и возрастом больных установлено не было. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, обратимо после прекращения лечения.
Во время терапии флуконазолом необходимо регулярно контролировать активность печеночных ферментов и наблюдать за состоянием пациента. Пациент должен быть проинформирован о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном поражении печени (выраженная слабость, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). При появлении клинических признаков или симптомов заболевания печени прием флуконазола должен быть незамедлительно прекращен.
Сердечно-сосудистая система
Применение некоторых азолов, включая флуконазол, связывают с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT путем ингибирования тока ионов через выпрямляющие калиевые каналы (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (такими как амиодарон), может быть усилено за счет ингибирования цитохрома P450 (CYP) 3A4. Наблюдения в постмаркетинговый период показали, что при применении флуконазола увеличение интервала QT и приступы тахикардии «типа пируэт» отмечали в очень редких случаях у пациентов с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью подвергаются повышенному риску возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и полиморфной желудочковой тахикардии.
Дифлазон следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмогенными состояниями. Одновременное применение с флуконазолом других лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT и метаболизируются при помощи изофермента CYP3A4 цитохрома P450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственное взаимодействие»).
Галофантрин
Установлено, что галофантрин является субстратом изофермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендуемых дозах. Соответственно, одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Дерматологические реакции
В редких случаях при применении флуконазола развивались эксфолиативные кожные реакции по типу синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза.
Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, которая расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациента с инвазивными / системными грибковыми инфекциями, следует тщательно наблюдать за его состоянием и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.
Были сообщения о лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Гиперчувствительность
В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).
Цитохром Р450
Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP3A4. Помимо этого, флуконазол является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. В связи с этим следует тщательно контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих Дифлазон и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Терфенадин
Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозах 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственное взаимодействие»).
Недостаточность надпочечников
Установлено, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, что также в редких случаях может быть применимо и к флуконазолу. Недостаточность надпочечников, связанная с сопутствующим лечением преднизолоном описана в разделе «Лекарственное взаимодействие».
Специальная информация о некоторых ингредиентах лекарственного средства
Дифлазон содержит лактозу. Больные с редкой наследственной патологией непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальные исследования не проводились. Пациенты должны быть проинформированы о возможном появлении головокружения и судорог (см. раздел «Побочное действие»). В случае возникновения указанных симптомов управление автотранспортом и другими движущимися механизмами не рекомендовано.

Передозировка

Симптомы: имеется несколько сообщений о передозировке флуконазолом, сопровождавшейся галлюцинациями и параноидальным поведением.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез вероятно может ускорить его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме наполовину.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказан совместный прием флуконазола и следующих лекарственных средств

Цизаприд

У пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд, наблюдалось развитие нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе, полиморфной желудочковой тахикардии «типа пируэт». В контролируемом клиническом исследовании применение флуконазола в дозе 200 мг один раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг четыре раза в сутки привело к существенному увеличению концентрации цизаприда в плазме и удлинению интервала QTc. Совместное лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин

В связи с развитием тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc у пациентов, получающих противогрибковые препараты из группы азолов в сочетании с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В одном исследовании при дозе флуконазола 200 мг в сутки удлинения интервала QTc установлено не было. Другое исследование при суточных дозах флуконазола 400 мг и 800 мг показало, что флуконазол в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при совместном приёме. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол

Совместное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса последнего. В результате повышения концентрации астемизола в плазме возможно удлинение интервала QT и, в редких случаях, развитие полиморфной желудочковой тахикардии «типа пируэт». Применение флуконазола совместно с астемизолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид

Несмотря на то, что соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, полагают, что совместное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма последнего. В свою очередь, повышение концентрации пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, развитию полиморфной желудочковой тахикардии «типа пируэт». Применение флуконазола совместно с пимозидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин

Несмотря на то, что соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, совместное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма последнего. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием полиморфной желудочковой тахикардии «типа пируэт». Совместное применение флуконазола и хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин

Совместное применение флуконазола и эритромицина повышает риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, «типа пируэт»), и, как следствие, внезапной коронарной смерти. Применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендуется

Галофантрин

Флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме вследствие тормозящего влияния на CYP3A4. Совместное применение может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, «типа пируэт»), и, как следствие, внезапной коронарной смерти. Данного сочетания следует избегать (см. раздел «Особые указания»).

При одновременном применении следует соблюдать осторожность

Амиодарон

Применение флуконазола совместно с амиодароном может привести к ингибированию метаболизма амиодарона, а также к удлинению интервала QT. При необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).

При совместном применении следует соблюдать осторожность и корректировать дозы при условии:

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Гидрохлортиазид

В фармакокинетическом исследовании лекарственного взаимодействия совместное введение многократных доз гидрохлортиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, увеличивало концентрацию флуконазола в плазме на 40%. Учитывая величину данного эффекта, необходимость изменения режима дозирования флуконазола при сопутствующем приеме диуретиков отсутствует.

Рифампицин

Введение флуконазола совместно с рифампицином приводило к уменьшению AUC на 25% и к снижению периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно получающих рифампицин, следует рассмотреть возможность увеличения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что в случае, когда флуконазол вводят перорально совместно с пищей, циметидином, антацидами или используют после облучения всего тела для пересадки костного мозга, клинически значимого нарушения всасывания флуконазола не происходит.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2C9 и 3A4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо выявленных/установленных взаимодействий (приведенных далее), существует риск повышения концентрации в плазме других соединений, метаболизирующихся посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, если они вводятся совместно с флуконазолом. Таким образом, следует проявлять осторожность при назначении указанных комбинаций; следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов. В связи с длительным периодом полувыведения флуконазола эффект ингибирования ферментов сохраняется в течение 4 - 5 дней после прекращения терапии (см. раздел «Противопоказания»).

Алфентанил

У здоровых добровольцев совместное применение флуконазола (400 мг) и алфентанила (20 мкг/кг внутривенно) приводило к увеличению AUC10 алфентанила в 2 раза, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется определять концентрации 5-нортриптилина и / или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и по прошествии первой недели лечения. При необходимости следует откорректировать дозы амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин B

Параллельное введение флуконазола и амфотерицина B инфицированным мышам с нормальным и сниженным иммунитетом показало следующие результаты: небольшой дополнительный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. Albicans; отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans; антагонизм двух лекарственных средств при системной инфекции, вызванной А. fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в этих исследованиях, неизвестна.

Антикоагулянты

В постмаркетинговый период поступали сообщения о случаях кровотечения (гематомы, носовое, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), обусловленных увеличением протромбинового времени у пациентов, принимавших флуконазол параллельно с варфарином. Подобные явления наблюдались и при применении других противогрибковых средств из группы азолов. В ходе совместной терапии флуконазолом и варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени вплоть до двукратного, вероятно, вследствие ингибирования метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9. У пациентов, принимавших антикоагулянты кумаринового ряда или индандион совместно с флуконазолом, следует тщательно контролировать протромбиновое время. При необходимости следует откорректировать дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины (короткого действия), например, мидазолам, триазолам

После приема внутрь мидазолама и флуконазола наблюдалось существенное увеличение концентрации мидазолама в сыворотке крови и усиление психомоторных эффектов. Одновременный прием перорально 200 мг флуконазола и 7.5 мг мидазолама привел к увеличению AUC и периода полувыведения мидазолама в 3.7 и 2.2 раза, соответственно. Применение 200 мг флуконазола в сутки совместно с 0.25 мг триазолама привело к увеличению AUC и периода полувыведения триазолама в 4.4 раза и 2.3 раза, соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечалось потенцирование и пролонгирование эффектов последнего. В случае, когда пациентам, получающим флуконазол, необходимо назначение бензодиазепинов, следует рассмотреть возможность снижения дозы последнего, а также установить тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Карбамазепин

Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и способствует повышению его концентрации в сыворотке крови на 30%, что в свою очередь может сопровождаться развитием токсических эффектов карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы последнего в зависимости от уровня его концентрации и степени выраженности терапевтического эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов

Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются посредством CYP3A4. Флуконазол способен повышать их системную экспозицию. Рекомендуется проводить постоянный мониторинг на предмет выявления нежелательных явлений.

Целекоксиб

При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) отмечалось повышение Сmax и AUC последнего на 68% и 134%, соответственно. При сочетании с флуконазолом может потребоваться снижение дозы целекоксиба в два раза.

Циклофосфамид

Комбинированная терапия циклофосфамидом и флуконазолом приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке. Эта комбинация может быть назначена, принимая во внимание соответствующие риски повышения концентраций.

Фентанил

Сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом с летальным исходом вследствие возможного взаимодействия с флуконазолом. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедляет его элиминацию. Повышенные концентрации фентанила могут приводить к угнетению дыхательной функции. Следует тщательно контролировать состояние пациентов из-за потенциального риска угнетения дыхания. Может понадобиться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается при совместном применении флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся посредством CYP3A4, например, аторвастатина и симвастатина, или посредством CYP2C9, например, флувастатина. Если совместная терапия является необходимой, то пациент должен наблюдаться на предмет выявления возможных симптомов миопатии / рабдомиолиза и контроля уровней креатининкиназы. При выраженном повышении уровня креатининкиназы либо при подозрении или выявлении миопатии / рабдомиолиза следует прекратить прием указанных препаратов.

Ибрутиниб

Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме крови и могут повысить риск токсичности. Если совместного применения нельзя избежать, то необходимо уменьшите дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в день (две капсулы) на время применения ингибитора и обеспечить тщательное медицинское наблюдение.

Ивакафтор

Совместное введение с ивакафтором, потенцирующим регулятором трансмембранной проводимости (CFTR) при муковисцидозе, увеличивало воздействие ивакафтора в 3 раза, а воздействие гидроксиметил-ивакафтора (M1) - в 1.9 раза. Пациентам, принимающим одновременно умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Олапариб

Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное использование не рекомендуется. Если невозможно избежать этой комбинации, необходимо ограничить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин

Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. В ходе совместной терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и циклоспорином (2.7 мг / кг в сутки) наблюдалось увеличение AUC последнего в 1.8 раза. Такая комбинация может быть назначена при снижении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус

Несмотря на то, что исследования in vivo или in vitro не проводились, считается, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке за счет угнетения CYP3A4.

Сиролимус

Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме предположительно за счет угнетения его метаболизма посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может быть назначена при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от его концентрации и терапевтического эффекта.

Такролимус

Флуконазол может до пяти раз повышать концентрацию в сыворотке такролимуса при его пероральном применении за счет ингибирования метаболизма посредством CYP3A4 в кишечнике. При в/в введении такролимуса существенных изменений фармакокинетики выявлено не было. Повышение концентрации такролимуса ассоциировалось с развитием нефротоксичности. Доза такролимуса для приема внутрь должна быть уменьшена в зависимости от его концентрации в плазме крови.

Лозартан

Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов в течение всего периода лечения.

Метадон

Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена были увеличены на 23% и 81%, соответственно. Аналогичным образом, при совместном применении флуконазола и рацемического ибупрофена (400 мг), Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофена] были увеличены на 15% и 82%, соответственно.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, известно, что флуконазол способен увеличивать системную экспозицию НПВП, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). В случае совместного применения рекомендуется проводить постоянный мониторинг на предмет выявления нежелательных явлений и токсичности, связанных с приемом НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин

Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызвало увеличение AUC24 и Cmin фенитоина на 75% и 128%, соответственно. При одновременном применении следует контролировать уровни фенитоина в сыворотке крови с целью исключения токсического действия.

Преднизон

Имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, на фоне отмены флуконазола после 3 месячного курса терапии. Прекращение приема флуконазола предположительно вызвало повышение активности CYP3A4, что привело к увеличению метаболизма преднизона. Пациенты, длительно получающие флуконазол и преднизон, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в связи с риском развития недостаточности коры надпочечников при отмене флуконазола.

Рифабутин

Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. Есть сообщения о проявлении увеита у пациентов, которым совместно вводили флуконазол и рифабутин. При комбинированной терапии следует принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир

Флуконазол увеличивает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55%, соответственно, за счет ингибирования метаболизма саквинавира в печени посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Исследования взаимодействия с саквинавиром / ритонавиром не проводились, поэтому оно может носить еще более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины

Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что одновременное применение флуконазола и вводимых перорально препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) приводило к удлинению их периода полувыведения. При одновременном применении рекомендуется постоянный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы этих лекарственных средств.

Теофиллин

В плацебо-контролируемом исследовании лекарственного взаимодействия применение 200 мг флуконазола в течение 14 дней привело к снижению средней скорости плазменного клиренса теофиллина на 18%. При назначении флуконазола, пациенты, получающие высокие дозы теофиллина или имеющие иной повышенный риск проявления его токсичности, должны находиться под медицинским наблюдением на предмет выявления симптомов токсического действия. При появлении признаков токсичности следует провести соответствующую коррекцию терапии.

Тофацитиниб

Концентрация в плазме тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые одновременно являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и сильными ингибиторами CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки при его сочетании с этими препаратами.

Толваптан

При применении толваптана, субстрата CYP3A4, совместно с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, воздействие толваптана значительно увеличивается (200% по AUC; 80% по Cmax), с существенным увеличением риска нежелательных реакций, особенно значительного диуреза, обезвоживания и острой почечной недостаточности. В случае одновременного применения следует уменьшить дозу толваптана в соответствии с указаниями в инструкции по применению, а также пациента следует часто контролировать на предмет любых нежелательных реакций, связанных с толваптаном.

Алкалоиды барвинка

Несмотря на отсутствие специальных исследований, считается, что при применении флуконазола возможно повышение концентраций в плазме крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) и развитие нейротоксичности, что может быть связано с ингибированием CYP3A4.

Витамин А

Имеется сообщение об одном случае, когда у пациента, получавшего комбинированную терапию транс-ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом, нежелательные эффекты, связанные с ЦНС, развивались в форме доброкачественной внутричерепной гипертензии, которая исчезла после прекращения лечения флуконазолом. Эта комбинация может быть использована, но следует иметь в виду риск нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4)

Совместное введение вориконазола (перорально) (400 мг каждые 12 часов в первые сутки, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2.5 дней) и флуконазола (перорально) (400 мг в первые сутки, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым мужчинам привело к увеличению Cmax и площадь под кривой “концентрация лекаpственного вещества - время” вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%), соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и / или частоты приёма вориконазола к устранению данного эффекта. При одновременном применении рекомендуется мониторинг ассоциированных с вориконазолом нежелательных явлений.

Зидовудин

Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина, вводимого перорально, на 84% и 74%, соответственно, что связано со снижением клиренса последнего примерно на 45%. Кроме того, при одновременном применении с флуконазолом отмечалось удлинение периода полувыведения зидовудина примерно на 128%. Пациенты, получающие такую комбинацию, должны наблюдаться на предмет связанных с зидовудином побочных реакций. Может потребоваться снижение дозы зидовудина.

Азитромицин

В открытом, рандомизированном, трёхстороннем, перекрестном исследовании у 18 здоровых субъектов оценивали влияние одной перорально принятой дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику одной перорально принятой дозы флуконазола 800 мг, а также влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Никакого существенного фармакокинетического взаимодействия между этими лекарственными средствами отмечено не было.

Пероральные контрацептивы

Было проведено два фармакокинетических исследования применения комбинированного перорального контрацептива и нескольких доз флуконазола. При назначении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов установлено не было, при ежедневном приеме флуконазола в дозе 200 мг AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40% и 24%, соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивных средств.

Условия отпуска из аптек

Капсулы 50 мг в блистерах в упаковке № 7 x 1 отпускается по рецепту врача.

Капсулы 150 мг в блистерах в упаковке № 1 отпускается без рецепта.

Условия хранения препарата

Капсулы следует хранить при температуре не выше 25°C.

Срок годности препарата

Срок годности - 5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Нет особых требований к утилизации. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Контакты для обращений


КРКА д.д., представительство, (Словения)

КРКА д.д.

Представительство АО «KRKA, d.d., Novo mesto» (Словения) в Беларуси

220114 Минск, ул. Филимонова 25Г, оф. 315, 3 этаж
Тел/факс: (375-740) 740-92-30

E-mail: info.by@krka.biz


Реклама
Все аналоги
Аналоги препарата
ФЛУКОНАЗОЛ ФАРМЛЭНД (ФАРМЛЭНД, СП ООО, Республика Беларусь)
ФЛУКОНАЗОЛ (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
ФЛУКОНАЗОЛ (ФАРМЛЭНД, СП ООО, Республика Беларусь)
МЕДОФЛЮКОН (MEDOCHEMIE, Ltd., Кипр)
ДИФЛОКС (Pharmacare Int. Co./German Palestinian Joint Venture, Палестина)
ФУНГОЛОН (Balkanpharma-Razgrad, AD, Болгария)
ФЛУКАС (GRAND MEDICAL, LLC, США)
ФЛУКОНАЗОЛ (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
ФЛУКОНАЗОЛ (ТЕХНОЛОГ, ЧАО, Украина)
ДИФЛЮКАН (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
Аналоги КФУ
ТЕРБИЗИЛ® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
НИЗАВОЛ (GRAND MEDICAL, LLC, США)
ФЛУКОНАЗОЛ ФАРМЛЭНД (ФАРМЛЭНД, СП ООО, Республика Беларусь)
ФЛУКОНАЗОЛ (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
БИНАФИН (SHREYA LIFE SCIENCES, Pvt. Ltd., Индия)
ЭРАКСИС (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
АНИДУЛАФУНГИН ИНТЕЛИ (INTELI GENERICS NORD, UAB, Литва)
АНИДУЛАФУНГИН РОМФАРМ (LLC ROMPHARM COMPANY GEORGIA, Грузия)
ЭКЗИФИН (Dr. REDDY`s LABORATORIES, Ltd., Индия)
ОРУНГАЛ® (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
Другие препараты этого производителя
БИСОПРОЛОЛ КРКА (KRKA, d.d., Novo mesto, Словения)
ФРОМИЛИД® (KRKA, d.d., Novo mesto, Словения)
НОЛИЦИН® (KRKA, d.d., Novo mesto, Словения)
РОКСАТЕНЗ-АМЛО (KRKA, d.d., Novo mesto, Словения)
ДЕЗЛОРАТАДИН КРКА (KRKA, d.d., Novo mesto, Словения)
ГЕРБИОН® СИРОП ПЛЮЩА (KRKA, d.d., Novo mesto, Словения)
ГЕРБИОН® СИРОП ИСЛАНДСКОГО МХА (KRKA, d.d., Novo mesto, Словения)
ГЕРБИОН® ПЛЮЩ ПАСТИЛКИ (KRKA, d.d., Novo mesto, Словения)
БИЛОБИЛ® ФОРТЕ (KRKA, d.d., Novo mesto, Словения)