Инструкция по применению ДОЛФОРИН^® (DOLFORIN^®)

Синтетический опиоидный анальгетик. Взаимодействует преимущественно с опиоидными μ-рецепторами. Повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает порог болевой чувствительности. Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу.

Помимо основных терапевтических эффектов (анальгезирующий и седативный), оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, снижает ЧСС, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр, повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Практически не оказывает влияния на АД, снижает почечный кровоток, повышает активность амилазы и липазы в крови, способствует наступлению сна, вызывает эйфорию.

Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгетическому действию имеет значительные индивидуальные различия.

Минимальная эффективная анальгезирующая концентрация фентанила в плазме крови у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Долфорин^® обеспечивает постоянное высвобождение фентанила в течение 72 ч после аппликации.

Всасывание и распределение

После первой аппликации, концентрация фентанила в плазме крови постепенно увеличивается в течение первых 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода времени. Концентрация фентанила в плазме крови пропорциональна размеру ТТС.

После повторных аппликаций достигается C_ss в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера.

Средние значения содержания несвязанных с белками плазмы крови фракций фентанила в плазме составляет 13-21%.

Фентанил выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

После удаления ТТС, концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T_1/2 составляет приблизительно 17 (13-22) ч. Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 введения) объясняет более медленное выведение препарата из плазмы крови.

Метаболизм фентанила происходит преимущественно в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4 (N -дезалкилирование и гидроксилирование), а также в почках, кишечнике и надпочечниках.

Около 75% фентанила выделяется с мочой, в основном в виде метаболитов, при этом менее 10% препарата выводится в неизменном виде. Около 9% препарата выделяется с калом, преимущественно в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых, истощенных или ослабленных больных клиренс фентанила может быть сниженным, что приводит к увеличению T_1/2.

• сильная хроническая боль, для адекватного купирования которого требуются опиоидные анальгетики.

Применяют трансдермально. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от состояния пациента и регулярно оценивают после аппликации ТТС.

Долфорин^® следует наносить на плоскую поверхность кожи туловища или верхних отделов рук сразу после извлечения из упаковки и снятия защитной пленки. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом. Перед аппликацией волосы на месте аппликации следует состричь, а не сбривать. Если перед аппликацией пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует делать с помощью только чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла или другие средства, т.к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой. Трансдермальную систему необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации на 30 сек. Следует убедиться, что она плотно прилегает к коже, особенно по краям.

Долфорин^® рассчитан на непрерывное использование в течение 72 ч. Новая система может быть наклеена на другой участок кожи только после удаления ранее наклеенного пластыря. На один и тот же участок кожи трансдермальная система может быть наклеена только с интервалом в несколько дней. ТТС защищена внешней водостойкой защитной пленкой, поэтому ее можно не снимать во время принятия душа.

У пациентов, ранее не принимавших опиоиды, начальная доза - 25 мкг/ч. Эта же доза используется, если пациент ранее получал тримеперидин (промедол).

При переводе больного с пероральных или парентеральных форм опиоидов на лечение фентанилом, его первоначальная доза рассчитывается следующим образом:

1. Определить предшествующую суточную дозу анальгетика.

2. Полученное значение перевести в эквивалентную пероральную дозу морфина при помощи таблицы 1. Все внутримышечные и пероральные дозы опиоидных анальгетиков, приведенных в данной таблице, эквивалентны по обезболивающему эффекту 10 мг морфина вводимого в/м.

3. В таблице 2 найти требующуюся для пациента 24-часовую дозу морфина и соответствующую ей дозу препарата Долфорин^®.

Табл. 1. Эквивалентные дозы лекарственных средств по эффективности анальгезии.

* данные пероральные дозы рекомендованы при переходе от парентерального к пероральному способу введения.

** соотношение силы действия морфина при внутримышечном/пероральном способе введения, равное 1:3, основано на клиническом опыте, полученном при лечении пациентов с хроническими болями.

Табл. 2. Рекомендованная доза препарата Долфорин^® в зависимости от суточной пероральной дозы морфина.

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта препарата Долфорин^® может быть произведена не ранее чем через 24 ч после аппликации. Этот промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке после аппликации. Для успешного перехода с одного препарата на другой, предыдущую обезболивающую терапию следует отменить постепенно после аппликации начальной дозы Долфорина.

ТТС Долфорин^® следует заменять новой каждые 72 ч. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от достижения необходимого обезболивания. Если после аппликации начальной дозы адекватное обезболивание не достигнуто, то через 3 дня доза может быть увеличена. Далее дозу можно увеличивать через каждые 3 дня. Обычно за один раз доза увеличивается на 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральная доза морфина 90 мг/сут примерно соответствует дозе Долфорина 25 мкг/ч). Для достижения дозы более 100 мкг/ч могут одновременно использоваться несколько ТТС. Пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия при возникновении "прорывающихся" болей. Некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков при использовании дозы Долфорина превышающей 300 мкг/ч.

Со стороны ЦНС: сонливость или бессонница, головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги (включая клонические судороги и большой эпилептический припадок), депрессия, анорексия, галлюцинации, тревога, эйфория, ажитация, амнезия, тремор, парестезия, непроизвольные мышечные сокращения, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: зевота, ринит, гиповентиляция, бронхоспазм и угнетение дыхания (вплоть до апноэ), диспноэ, гиповентиляция.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота, рвота, запор, анорексия, диарея, боль в животе, сухость во рту, диспепсия, диарея, болезненный метеоризм, кишечная непроходимость, икота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, сердцебиение, повышение или снижение АД, аритмии, вазодилатация.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей, спазм мочеточников, задержка мочи, цисталгия, олигурия.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, анафилактический шок, анафилактические или анафилактоидные реакции.

Со стороны кожных покровов: усиленное потоотделение, эритема, местные реакции кожи в месте аппликации.

Прочие: конъюнктивит, ощущение изменения температуры тела, общая усталость, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, астения, половая дисфункция, толерантность, а также физическая и психическая зависимость, синдром отмены.

• угнетение дыхательного центра;
• тяжелые нарушения со стороны ЦНС;
• острая боль или послеоперационные боли, требующие короткого периода лечения;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного приемом цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов;
• токсическая диарея;
• поражение кожи в месте предполагаемой аппликации;
• совместный прием с производными барбитуровой кислоты;
• совместный прием с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после их отмены;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: черепно-мозговые травмы, брадиаритмия, гипотиреоз, хронические заболевания легких; повышение внутричерепного давления, в т.ч. при опухолях мозга, артериальной гипотензии; почечная и печеночная недостаточность; одновременный прием инсулина, ГКС и гипотензивных лекарственных средств; пациенты с печеночной коликой в анамнезе; пожилой возраст, истощенные и ослабленные больные.

Безопасность применения Долфорина при беременности не установлена. Описаны случаи синдрома отмены у новорожденных, матери которых длительно применяли фентанил. Не рекомендуется применять при родах, т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седативный эффект и угнетение дыхания у детей. В связи с этим при необходимости применения Долфорина следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных показано наличие репродуктивной токсичности.

Пациенты, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты, должны находиться под медицинским наблюдением в течение 24 ч после отмены Долфорина, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 (13-22) ч.

ТТС Долфорина нельзя разрезать.

У пациентов, ранее не принимавших опиоиды, при применении Долфорина очень редко отмечались случаи выраженного угнетения дыхания и смерти даже при применении минимальной дозы ТТС. Степень угнетения дыхания повышается с увеличением дозы препарата.

Долфорин может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с хроническими обструктивными и другими заболеваниями легких. У таких пациентов опиоиды могут снижать возбудимость дыхательного центра и увеличивать сопротивление дыханию.

Долфорин следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания углекислого газа. Такими пациентами являются больные, у которых ранее отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушения сознания или кома.

Опиоиды могут вызывать артериальную гипотензию, особенно у пациентов с гиповолемией. Следует с осторожностью назначать фентанил пациентам с артериальной гипотензией и/или гиповолемией. Фентанил может вызывать брадикардию, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с брадиаритмиями.

Т.к. фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения препарата. У пациентов с циррозом печени при однократном применении ТТС фентанила не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя концентрация препарата в сыворотке имела тенденцию к повышению. Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае необходимо снижение дозы препарата. Опиоидные анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей.

Менее 10% фентанила выводится почками в неизменном виде, у фентанила нет известных активных метаболитов, которые выводились бы почками. Данные, полученные при в/в введении фентанила у пациентов с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что объем распределения фентанила может изменяться при гемодиализе, а это может повлиять на концентрацию препарата в сыворотке. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении. При обнаружении симптомов передозировки необходимо уменьшить дозу препарата.

У пациентов с миастенией могут возникать миоклонические судороги. Назначать фентанил таким пациентам следует с осторожностью.

Данные, полученные при исследованиях фентанила для в/в введения, позволяют предположить, что у пожилых пациентов может снижаться клиренс и удлиняться период полувыведения препарата, а кроме того, такие пациенты могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты. В ходе исследований, фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше. Пожилые пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы препарата.

При повторном введении опиоидов может развиться толерантность, а также физическая и психическая зависимость. Ятрогенная зависимость при применении опиоидов отмечается редко. Возможны случаи злоупотребления.

Возможно, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться примерно на 1/3, если температура тела повышается до 40°С. Следовательно, пациенты с лихорадкой должны находиться под тщательным наблюдением для выявления характерных для опиоидов побочных эффектов и, при необходимости, последующей коррекции дозы. Всем пациентам необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации.

При необходимости прекращения применения замена препарата Долфорин^® другими опиоидами должна проходить постепенно, начиная с низких доз. Такой режим замены препаратов необходим по причине постепенного снижения концентрации фентанила после удаления ТТС, при этом 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает 17 ч. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной для того, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

Использованные ТТС следует сложить пополам липкой стороной внутрь и вернуть врачу для уничтожения в установленном порядке. Неиспользованные ТТС также необходимо вернуть врачу для уничтожения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Долфорин^® может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как управление автомобилем или работа с техникой. В период лечения необходимо воздержаться от вождения транспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: угнетение дыхания вплоть до апноэ (главный симптом), ригидность мышц, снижение АД, брадикардия.

Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция, при необходимости - вспомогательная и искусственная вентиляция легких, введение специфического антагониста - налоксона. Взрослым рекомендуется вводить налоксон в/в в дозе 0.4-2 мг. При необходимости можно повторять введение препарата в той же дозе каждые 2-3 мин или назначать в виде в/в инфузии в дозе 2 мг в 500 мл раствора 0.9% натрия хлорида или в растворе 5% декстрозы (глюкозы). Скорость в/в инфузии выбирают исходя из количества уже введенного налоксона и клинического ответа. При невозможности в/в введения налоксона гидрохлорид можно вводить в/м или п/к. Следует иметь в виду, что при в/м или п/к введении начало действия препарата наступит позже, чем при в/в введении. При в/м введении действие препарата пролонгируется. Угнетение дыхания при передозировке может длиться дольше периода действия налоксона. Исчезновение анальгетического эффекта может привести к развитию резкого болевого приступа и выбросу катехоламинов. При тяжелом состоянии пациента может потребоваться помещение его в ОИТ. При тяжелой или упорной артериальной гипотензии вследствие гиповолемии необходимо проводить инфузию адекватного количества жидкости.

При одновременном применении других препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС, включая опиоиды, седативные и снотворные препараты, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные препараты, обладающие седативным эффектом, и этанол, возможно повышение риска возникновения, появление и усиление гиповентиляции, снижения АД, чрезмерного седативного действия, комы или летальный исход (прием любого из указанных препаратов одновременно с Долфорином требует постоянного наблюдения за пациентом).

Одновременный прием ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир, нефадозон, верапамил, дилтиазем, амиодарон), может привести к увеличению плазменной концентрации фентанила. В связи с этим, совместное применение препарата Долфорин^® с ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.

Фентанил усиливает действие гипотензивных лекарственных средств. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в т.ч. при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.

Совместное применение с бупренорфином или пентазоцином не рекомендуется. Эти вещества обладают высокой аффинностью к опиодным рецепторам с относительно низкой внутренней активностью, что может быть частично антагонистическим по отношению к анальгетическому эффекту и может вызывать симптомы отмены у зависимых пациентов.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующее действие фентанила и устраняют его угнетающее влияние на дыхательный центр.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность. Миорелаксанты с ваголитической активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии. Миорелаксанты, не обладающие ваголитической активностью (в т.ч. суксаметоний) не снижают риск развития брадикардии и артериальной гипертензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность; эффект снижает бупренорфин.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и гипотензивными препаратами.

Отмечались серьезные и непредсказуемые взаимодействия фентанила с ингибиторами МАО с усилением эффектов опиоидов или усилением серотонинергических эффектов.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре от 15° до 30°С.

ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)

Представительство в Республике Беларусь

220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87

E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu