Инструкция по применению ДОРЕКС (DOREX)

Механизм действия

Дулоксетин - это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (NA). Он слабо подавляет обратный захват дофамина без значительного сродства к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин дозозависимо увеличивает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных областях мозга животных.

Фармакодинамические эффекты

Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях невропатической и воспалительной боли и ослаблял болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что болеутоляющее действие дулоксетина является результатом усиления нисходящих тормозных путей в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство

Эффективность дулоксетина изучалась в клинической программе с участием 3158 пациентов (1285 пациенто-лет воздействия), соответствующих критериям DSM-IV для большой депрессии. Эффективность дулоксетина в рекомендованной дозе 60 мг один раз в день была продемонстрирована в трех из трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с фиксированными дозами в острых случаях у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. В целом эффективность дулоксетина была продемонстрирована при суточных дозах от 60 до 120 мг в пяти из семи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированными дозами у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством.

Дулоксетин продемонстрировал статистическое превосходство над плацебо, которое измерялось улучшением общего балла по 17-пунктовой шкале оценки депрессии Гамильтона (НАМ-D) (включая как эмоциональные, так и соматические симптомы депрессии). Частота ответа и ремиссии также была статистически значимо выше группе дулоксетина по сравнению с плацебо. Лишь небольшая часть пациентов, включенных в основные клинические испытания, страдала тяжелой депрессией (исходный уровень НАМ-D> 25).

В исследовании профилактики рецидивов пациенты, ответившие на 12-недельное лечение с помощью дулоксетина 60 мг один раз в сутки, были рандомизированы для приема дулоксетина 60 мг один раз в сутки или плацебо в течение следующих 6 месяцев. Дулоксетин в дозе 60 мг один раз в сутки продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо (р = 0.004) по критерию первичного результата - предотвращению рецидива депрессии, измеряемому по времени до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 17% и 29% для дулоксетина и плацебо, соответственно.

В течение 52 недель плацебо-контролируемого двойного слепого лечения пациенты с рецидивирующим БДР, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период отсутствия симптомов (р <0.001) по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо. Все пациенты ранее отвечали на дулоксетин 024 во время лечения дулоксетином (от 28 до 34 недель) в дозе от 60 до 120 мг / день. В течение 52-недельной плацебо-контролируемой двойной слепой фазы лечения у 14.4% пациентов, получавших дулоксетин, и у 33.1% пациентов, получавших плацебо, симптомы депрессии возвращались (р <0.001).

Эффект дулоксетина 60 мг один раз в день у пожилых пациентов с депрессией (265 лет) был специально изучен в исследовании, которое показало статистически значимое различие в снижении оценки HAM-D17 для пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с плацебо. Переносимость дулоксетина 60 мг один раз в день у пожилых пациентов была сопоставима с таковой у молодых людей. Однако данные о пожилых пациентах, получавших максимальную дозу (120 мг в день), ограничены, и поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при лечении этой группы населения.

Генерализованное тревожное расстройство

Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо в пяти из пяти исследований, включая четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования острых состояний и исследование предотвращения рецидивов у взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством.

Статистически значимое превосходство дулоксетина над плацебо измерялось улучшением общего балла по шкале тревоги Гамильтона (НАМ-А) и балла глобального функционального нарушения по шкале инвалидности Шихана (SDS). Частота ответа и ремиссии также была выше в группе дулоксетина по сравнению с плацебо. Дулоксетин показал сопоставимые результаты эффективности с венлафаксином с точки зрения улучшения общего балла НАМ-А.

В исследовании профилактики рецидивов пациенты, ответившие на 6-месячное лечение с помощью дулоксетина, были рандомизированы либо на дулоксетин, либо на плацебо в течение следующих 6 месяцев. Дулоксетин в дозе от 60 мг до 120 мг один раз в сутки продемонстрировал статистически значимое превосходство по сравнению с плацебо (р 65 лет) с генерализованным тревожным расстройством оценивалась в исследовании, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение общего балла НАМ-А для пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентам, получавшим плацебо.

Эффективность и безопасность дулоксетина 30-120 мг один раз в день у пожилых пациентов с генерализованным тревожным расстройством была аналогична таковой в исследованиях с участием более молодых взрослых пациентов. Однако данные о пожилых пациентах, получавших максимальную дозу (120 мг в день), ограничены, и поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при использовании этой дозы у пожилых людей.

Болевая форма диабетической невропатии

Эффективность дулоксетина для лечения болевой формы диабетической невропатии была установлена в 2 рандомизированных 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированными дозами у взрослых (от 22 до 88 лет), страдающих болевой формой диабетической невропатии минимум 6 месяцев. Пациенты, соответствующие диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, были исключены из этих испытаний. Первичным критерием оценки результатов было среднее значение боли за 24 часа за неделю, которое пациенты записывали в ежедневный дневник по 11-балльной шкале Лайкерта.

В обоих исследованиях дулоксетин 60 мг один раз в день и 60 мг два раза в день значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. Эффект у некоторых пациентов проявился уже в первую неделю лечения. Разница в среднем улучшении между двумя группами активного лечения не была значимой. По крайней мере, 30% сообщенных случаев уменьшения боли было зарегистрировано примерно у 65% пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 40% в группе плацебо. Соответствующие цифры для уменьшения боли не менее чем на 50% составили 50% и 26% соответственно. Частота клинического ответа (уменьшение боли на 50% или более) анализировалась в зависимости от того, испытывал ли пациент сонливость во время лечения. У пациентов, не страдающих сонливостью, клинический ответ наблюдался у 47% пациентов, получавших дулоксетин, и у 27% пациентов, получавших плацебо. Частота клинического ответа у пациентов, испытывающих сонливость, составила 60% на дулоксетин и 30% на плацебо. Пациенты, у которых не было снижения боли на 30% в течение 60 дней лечения, вряд ли могли достичь этого уровня во время дальнейшего лечения.

В открытом, долгосрочном неконтролируемом исследовании уменьшение боли у пациентов, отвечающих на 8-недельное лечение дулоксетином 60 мг один раз в день, сохранялось в течение следующих 6 месяцев, что измерялось изменением в Кратком перечне боли (ВРІ).

Дети

Дулоксетин не изучался у пациентов в возрасте до 7 лет. Было проведено два рандомизированных двойных слепых параллельных клинических исследования у 800 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством (см. раздел «Режим дозирования»). Эти два исследования включали 10-недельное плацебо и активную (флуоксетин) контролируемую острую фазу с последующим шестимесячным периодом активного контролируемого продления. Ни дулоксетин (30-120 мг), ни группа активного контроля (флуоксетин 20-40 мг) статистически не отделились от плацебо при изменении общего балла по пересмотренной детской рейтинговой шкале депрессии (CDRS-R) от исходного уровня к конечной точке. Прекращение приема из-за нежелательных реакций было выше у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, принимавшими флуоксетин, в основном из-за тошноты. В течение 10-недельного периода лечения сообщалось о суицидальном поведении (дулоксетин 0/333 [0%], флуоксетин 2/225 [0.9%), плацебо 1/220 [0.5%]). В течение всего 36-недельного курса исследования 6 из 333 пациентов, первоначально рандомизированных для приема дулоксетина, и 3 из 225 пациентов, первоначально рандомизированных для приема флуоксетина, испытали суицидальное поведение (скорректированная частота возникновения 0,039 событий на пациента в год для дулоксетина и 0.026 для флуоксетина). Кроме того, один пациент, который перешел с плацебо на дулоксетин, испытал суицидальное поведение при приеме Дулоксетина.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 272 пациентов в возрасте 7-17 лет с генерализованным тревожным расстройством. Исследование включало 10-недельную плацебоконтролируемую острую фазу с последующим 18-недельным продленным лечением. В этом исследовании использовался гибкий режим дозирования, позволяющий медленно повышать дозу с 30 мг один раз в день до более высоких доз (максимум 120 мг один раз в день). Лечение дулоксетином показало статистически значимое улучшение симптомов ГТР, что было измерено по шкале тяжести ГТР РАRS (средняя разница между дулоксетином и плацебо 2.7 балла [95% ДИ 1.3-4.0]) после 10 недель лечения. Сохранение эффекта не оценивалось. Статистически значимой разницы в отношении прекращения приема из-за побочных эффектов между группами дулоксетина и плацебо в течение 10-недельной фазы лечения острой фазы не наблюдалось. Два пациента, которые перешли с плацебо на дулоксетин после острой фазы, испытали суицидальное поведение при приеме дулоксетина во время продленной фазы. Вывод об общем соотношении польза / риск в этой возрастной группе не был сделан (см. также разделы «Режим дозирования» и «Побочное действие»).

Одно исследование было выполнено у педиатрических пациентов с синдромом ювенильной первичной фибромиалгии (JPFS), в котором группа, получавшая дулоксетин, не отделялась от группы плацебо по первичному показателю эффективности. Таким образом, нет никаких доказательств эффективности в этой популяции педиатрических пациентов. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование дулоксетина было проведено у 184 подростков в возрасте от 13 до 18 лет (средний возраст 15.53 года) с JPFS. Исследование включало 13-недельный двойной слепой период, во время которого пациенты были рандомизированы для ежедневного приема дулоксетина 30 мг / 60 мг или плацебо. Дулоксетин не продемонстрировал эффективности в уменьшении боли, что было измерено с помощью первичного критерия оценки конечной точки средней оценки боли Краткого обзора боли (ВРІ): среднее изменение по методу наименьших квадратов (LS) по сравнению с исходным уровнем средней оценки боли ВРІ через 13 недель составило -0.97 в группе плацебо по сравнению с - 1.62 в группе дулоксетина 30/60 мг (р = 0.052). Результаты этого исследования по безопасности соответствовали известному профилю безопасности дулоксетина. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований дулоксетина во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении большого депрессивного расстройства, болевой формы диабетической невропатии и генерализованного тревожного расстройства. См. раздел «Режим дозирования» для получения информации об использовании в педиатрии.

Дулоксетин применяют в виде единственного энантиомера. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфный СYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую межсубъектную вариабельность (обычно 50-60%), частично из-за пола, возраста, курения и состояния метаболизатора СУР2D6.

Всасывание

Дулоксетин хорошо всасывается после перорального приема, при этом Стах достигается через 6 часов после приема дозы. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приеме колеблется от 32% до 80% (в среднем 50%). Пища задерживает время достижения максимальной концентрации от 6 до 10 часов и незначительно снижает степень абсорбции (примерно на 11%). Эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение

Дулоксетин примерно на 96% связывается с белками плазмы человека. Дулоксетин связывается как с альбумином, так и с альфа-кислотным гликопротеином. На связывание белков не влияет почечная или печеночная недостаточность.

Метаболизм

Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся в основном с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов, глюкуронидного конъюгата 4-гидрокси-дулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси, 6-метокси-дулоксетина. На основании исследований іn vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов с плохим метаболизмом в отношении CYP2D6 специально не исследовалась. Ограниченные данные позволяют предположить, что уровни дулоксетина в плазме у этих пациентов выше.

Выведение

Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 до 46 л / час (в среднем 36 л / час). После перорального приема кажущийся плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л / час (в среднем 101 л / час).

Особые группы пациентов

Пол

Фармакокинетические различия были выявлены между мужчинами и женщинами (кажущийся плазменный клиренс примерно на 50% ниже у женщин). Основываясь на перекрытии диапазона клиренса, фармакокинетические различия по признаку пола не оправдывают рекомендации по использованию более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст

Фармакокинетические различия были выявлены между молодыми и пожилыми женщинами (≥65 лет) (AUC увеличивается примерно на 25%, а период полураспада у пожилых людей увеличивается примерно на 25%), хотя величина этих изменений недостаточна для обоснования корректировок дозы. В качестве общей рекомендации следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей (см. разделы «Режим дозирования» и «Побочное действие»).

Почечная недостаточность

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих диализ, значения С_max и AUC дулоксетина были в 2 раза выше, чем у здоровых субъектов. Фармакокинетические данные о дулоксетине у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью ограничены.

Нарушение функции печени

Умеренное нарушение функции печени печени (класс В по классификации Чайлд Пью) влияет на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми субъектами кажущийся плазменный клиренс дулоксетина был на 79% ниже, очевидный конечный период полувыведения был в 2.3 раза больше, а AUC была в 3.7 раза выше у пациентов с умеренным снижением функции печени. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или тяжелой степени.

Кормящие матери

Распределение дулоксетина было изучено у 6 кормящих женщин, у которых после родов прошло не менее 12 недель. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и его постоянная концентрация в грудном молоке составляет примерно четверть от концентрации в плазме. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг / день при дозировке 40 мг два раза в день. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика дулоксетина у педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством после перорального приема от 20 до 120 мг один раз в сутки была охарактеризована с использованием анализа популяционного моделирования на основе данных 3 исследований. Прогнозируемые с помощью модели стабильные концентрации дулоксетина в плазме у педиатрических пациентов в основном находились в пределах диапазона концентраций, наблюдаемых у взрослых пациентов.

Данные доклинической безопасности

Дулоксетин не проявлял генотоксичности в стандартном наборе проведенных тестов и не проявлял канцерогенности у крыс. В рамках исследования на крысах на предмет канцерогенности в печени наблюдались многоядерные клетки в отсутствие других гистопатологических изменений. Лежащий в их основе механизм и клиническая значимость неизвестны. У самок мышей, получавших дулоксетин на протяжении 2 лет, чаще отмечались случаи гепатоцеллюлярных аденом и карцином исключительно при высокой дозе (144 мг/кг/день), но они считались вторичными по отношению к индукции микросомальных ферментов печени. Значимость этих данных о мышах для человека неизвестна. У самок крыс, получавших дулоксетин (45 мг/кг/день) до и во время спаривания и на ранних сроках беременности, сообщалось о снижении потребления пищи и массы тела, нарушении эстрального цикла, снижении показателей живорождения и выживаемости потомства, а также задержке роста потомства при систематическом приеме доз, оказывающих максимальное клиническое воздействие (AUC). В исследовании эмбриотоксичности на кроликах сообщалось о более частых случаях развития сердечно-сосудистых и скелетных патологий при систематическом применении доз ниже максимального уровня клинического воздействия (AUC). В рамках другого исследования с использованием более высокой дозы другой соли дулоксетина патологий не наблюдалось. При испытаниях у крыс в рамках исследования внутриутробной/послеродовой токсичности дулоксетин вызывал нежелательные поведенческие реакции у потомства при воздействии ниже максимального уровня клинического воздействия (AUC). Испытания на половозрелых крысах показали преходящее влияние на неврологическое поведение, а также значительное снижение массы тела и потребеления пищи; индукцию печеночных ферментов; и гепатоцеллюлярную вакуолизацию при применении препарата в дозах 45 мг/кг/день. Общий профиль токсичности дулоксетина у половозрелых крыс был схож с таковым у взрослых крыс. Доза, при которой отсутствовали нежелательные явления, составила 20 мг/кг/день.

Дулоксетин показан взрослым для:

• лечения большого депрессивного расстройства;
• лечения болевой формы диабетической невропатии;
• лечения генерализованного тревожного расстройства.

Большое депрессивное расстройство

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки с пищей или без нее. Дозировки от 60 мг один раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки оценивались с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. Однако нет клинических данных, свидетельствующих о том, что пациентам, не отвечающим на начальную рекомендованную дозу, может быть полезно повышение дозы. Терапевтический ответ обычно наблюдается через 2-4 недели лечения.

После закрепления антидепрессивного ответа рекомендуется продолжить лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива. У пациентов, отвечающих на дулоксетин и имеющих в анамнезе повторяющиеся эпизоды большой депрессии, можно рассмотреть возможность дальнейшего длительного лечения в дозе от 60 до 120 мг / сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг один раз в сутки с пищей или без нее. У пациентов с недостаточным ответом доза должна быть увеличена до 60 мг в сутки, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов. У пациентов с коморбидным большим депрессивным расстройством начальная поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки (см. также рекомендации по дозировке выше). Доказана эффективность доз до 120 мг в сутки, которые оценивались с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. Поэтому у пациентов с недостаточным ответом на 60 мг можно рассмотреть возможность увеличения дозы до 90 или 120 мг. Повышение дозы должно основываться на клиническом ответе и переносимости. После закрепления ответа рекомендуется продолжить лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива.

Болевая форма диабетической невропатии

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки независимо от приема пищи. Дозировки от 60 мг один раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки, вводимой в равномерно разделенных дозах, оценивались с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. Концентрация дулоксетина в плазме демонстрирует большую индивидуальную вариабельность (см. раздел «Фармакокинетика»). Следовательно, некоторым пациентам, которые недостаточно реагируют на 60 мг, может быть полезна более высокая доза. Ответ на лечение следует оценить через 2 месяца. У пациентов с неадекватным начальным ответом дополнительный ответ по истечении этого времени маловероятен. Терапевтический эффект следует регулярно пересматривать (не реже одного раза в три месяца) (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов не рекомендуется корректировать дозу исключительно в зависимости от возраста. Однако, как и с любым лекарством, следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей, особенно при дозе дулоксетина 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве, данные по которым ограничены (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Дорекс нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приводящими к нарушению функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до 80 мл / мин) коррекция дозы не требуется.

Дорекс нельзя назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл / мин; см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Дулоксетин не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет для лечения большого депрессивного расстройства из соображений безопасности и эффективности (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие» и «Фармакологическое действие»).

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей в возрасте 7-17 лет не установлены.

Текущие доступные данные описаны в разделах «Побочное действие», «Фармакокинетика» и «Фармакологическое действие».

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения болевой формы диабетической невропатии не изучались. Данные отсутствуют.

Прекращение лечения

Следует избегать резкого прекращения приема препарата. При прекращении лечения дозу Дорекса следует постепенно снижать в течение как минимум одной-двух недель, чтобы снизить риск синдрома отмены (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). Если после снижения дозы или прекращения лечения наблюдаются выраженные симптомы отмены, можно рассмотреть возможность возобновления ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.

Способ применения

Для перорального применения.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство обычных нежелательных реакций были от легкой до умеренной степени; они обычно начинались на ранних этапах терапии, и большинство из них имели тенденцию к исчезновению по мере продолжения терапии.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдаемые при спонтанных сообщениях и в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.

Оценка частоты: очень часто (≥1 / 10), часто (от 21 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1/ 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекции и инвазии: нечасто - ларингит.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, повышенная чувствительность.

Со стороны эндокринной системы системы: редко - гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: часто - снижение; нечасто - гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом); редко - обезвоживание, гипонатриемия, СНСАДГ (SIADH)⁶.

Психические нарушения: часто - бессонница, возбуждение, снижение либидо, беспокойство, нарушение оргазма, необычные сны; нечасто - суицидальные мысли ^5,7, расстройство сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко - суицидальное поведение ^5,7, мания, галлюцинации, агрессия и гнев⁴.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - головокружение, вялость, парестезии, тремор; нечасто - миоклонус, акатизия⁷, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, плохой сон; редко - серотониновый синдром⁶, судороги¹, психомоторное возбуждение⁶, экстрапирамидные симптомы⁶.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение; нечасто - мидриаз, нарушение зрения; редко - глаукома.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто - тиннитус¹; нечасто - головокружение, боль в ухе.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота; нечасто - чувство сдавления в горле, носовые кровотечения; редко - интерстициальная болезнь легких¹⁰, эозинофильная пневмония⁶.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, повышение артериального давления³, приливы; нечасто - тахикардия, наджелудочковая аритмия, в основном фибрилляция предсердий обморок², гипертония^3,7,ортостатическая гипотензия², охлаждение конечностей; редко - гипертонический криз^3,6.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, сухость во рту; часто - запор, понос, боль в животе, диспепсия, рвота, метеоризм; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение⁷, гастроэнтерит, гастрит, отрыжка, дисфагия, гепатит³, повышенные ферменты печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза), острое повреждение печениизменение функциональных проб печени; редко - стоматит, гематохезия, запах изо рта, микроскопический колит⁹, панкреатит, печеночная недостаточность⁶, желтуха⁶.

Дерматологические реакции: часто - усиление потоотделения, сыпь; нечасто - ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реакции светочувствительности, повышенная склонность к синякам; редко - синдром Стивенса-Джонсона⁶, ангионевротический отёк⁶; редо - кожный васкулит.

Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - болезненность скелетных мышц, мышечный спазм; редко - напряжения мышц, мышечные подергивания; редко - тризм.

Со стороны почек и мочеполовых органов: часто - дизурия, поллакиурия; нечасто - задержка мочи, затрудненное мочеиспускание, никтурия, полиурия; редко - необычный запах мочи.

Репродуктивная система и заболевания груди: часто - эректильная дисфункция, расстройство эякуляции, задержка эякуляции; нечасто - кровянистые выделения, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в яичках; редко - симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение⁶.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - падения⁸, усталость; нечасто - боль в груди⁷, необычное самочувствие, чувство холода, жажда, озноб, недомогание, приливы жара, нарушение походки.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение массы тела; нечасто - увеличение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы и калия в крови; редко - повышение уровня холестерина в крови.

1 Сообщалось также о случаях судорог и шума в ушах после прекращения лечения.

2 Сообщалось о случаях ортостатической гипотензии и обмороков, особенно в начале лечения.

3 См. раздел «Особые указания».

4 Сообщалось о случаях агрессии и гнева, особенно в начале лечения или после его прекращения.

5 Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или в первые дни после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»).

6 Расчетная частота сообщений о нежелательных реакциях в результате постмаркетингового наблюдения; не наблюдается в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

7 Статистически значимо не отличается от плацебо.

8 Падения чаще встречались у пожилых людей ( ≥ 65 лет).

9 Расчетная частота на основе всех данных клинических испытаний.

10 Расчетная частота на основе плацебо-контролируемых клинических испытаний.

Описание отдельных побочных реакций

Прекращение приема дулоксетина (особенно резкое) обычно приводит к развитию абстинентного синдрома. Головокружение, сенсорные расстройства (включая парестезию или ощущения, подобные электрическому удару, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сновидения), утомляемость, сонливость, возбуждение или беспокойство, тошноту и / или рвоту, тремор, головную боль, миалгию, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение - наиболее частые реакции.

Как правило, для СИОЗС и СИОЗСН эти явления являются легкими или умеренными и проходят самостоятельно; однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и / или продолжительными. Поэтому рекомендуется, чтобы, когда лечение дулоксетином больше не требуется, следует проводить постепенное прекращение приема путем снижения дозы (см. разделы «Показания» и «Особые указания»).

B 12-недельной острой фазе трех клинических испытаний дулоксетина у пациентов с болевой формой диабетической невропатии у пациентов, получавших дулоксетин, наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак. НbА 1 был стабильным как у пациентов, получавших дулоксетин, так и у пациентов, получавших плацебо. Также наблюдалось небольшое повышение уровня глюкозы крови натощак и общего холестерина у пациентов, получавших дулоксетин, в то время как эти лабораторные тесты показали небольшое снижение в группе обычного лечения.

Интервал QT с коррекцией частоты сердечных сокращений у пациентов, получавших дулоксетин, не отличался от такового у пациентов, получавших плацебо. Не наблюдалось клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTCB между пациентами, получавшими дулоксетин, и пациентами, получавшими плацебо.

Дети

В ходе клинических испытаний дулоксетином лечили в общей сложности 509 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и 241 педиатрического пациента в возрасте от 7 до 17 лет с генерализованным тревожным расстройством. В целом профиль нежелательных реакций при приеме дулоксетина у детей и подростков был аналогичен таковому у взрослых.

В общей сложности 467 педиатрических пациентов, первоначально рандомизированных для получения дулоксетина в клинических испытаниях, испытали среднее снижение веса на 0.1 кг через 10 недель по сравнению со средним увеличением на 0.9 кг у 353 пациентов, получавших плацебо. Впоследствии, в течение четырех шести месяцев, пациенты в среднем имели тенденцию к восстановлению массы тела до веса, характерного для сверстников того же возраста и пола. В исследованиях продолжительностью до 9 месяцев было отмечено среднее снижение роста на 1% (снижение на 2% у детей (7-11 лет) и увеличение на 0.3% у подростков (12-17 лет)) наблюдалось при лечении дулоксетином детей и подростков (см. раздел «Особые указания).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Сообщения о нежелательных реакциях при приеме препарата могут быть направлены в РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте www.rceth.by или по адресу: Товарищеский переулок, 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел./факс 242-00- 29.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
• одновременное применение Дорекса с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказано (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• заболевание печени, приводящее к нарушению функции печени (см. раздел «Фармакологическое действие»);
• Дорекс не следует использовать в сочетании с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (т.е. мощными ингибиторами СYРІА2), поскольку такая комбинация приводит к повышению концентрации дулоксетина в плазме (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин) (см. раздел «Особые указания»);
• начало лечения Дорексом противопоказано пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, которая может подвергать пациентов потенциальному риску гипертонического криза (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при уровнях системного воздействия (AUC) дулоксетина ниже максимального клинического воздействия.

Два крупных обсервационных исследования не предполагают общего повышенного риска серьезных врожденных пороков развития (одно - в США, которое включало 2500 человек, подвергшихся воздействию дулоксетина в течение первого триместра, и одно - в ЕС, которое включало 1500 пациенток, подвергшихся воздействию дулоксетина в течение первого триместра беременности). Анализ конкретных пороков развития, таких как пороки сердца, не дает окончательных результатов.

В исследовании ЕС воздействие дулоксетина на мать на поздних сроках беременности (в любое время от 20 недель гестации до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (менее чем в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на 100 женщин, которые принимали дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство из них произошло на сроке от 35 до 36 недель беременности. Эта связь не была замечена в исследовании, проведенном в США.

Данные наблюдений в США свидетельствуют о повышенном (менее чем в 2 раза) риске послеродового кровотечения после приема дулоксетина в течение месяца до родов.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что использование СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках беременности, может повышать риск персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя никакие исследования не изучали связь ПЛГН с лечением СИОЗС, этот потенциальный риск нельзя исключить для дулоксетина, принимая во внимание механизм его действия (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и в случае с другими серотонинергическими лекарственными средствами, симптомы отмены могут возникать у новорожденных после краткосрочного применения дулоксетина матерью. Симптомы отмены, наблюдаемые при применении дулоксетина, могут включать гипотонию, тремор, нервозность, трудности с кормлением, респираторный дистресс и судороги. Большинство случаев произошло либо при рождении, либо в течение нескольких дней после рождения.

Дулоксетин следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза оправдывают потенциальный риск для плода. Женщинам следует рекомендовать уведомить своего врача, если они забеременеют или намереваются забеременеть во время терапии.

Лактация

По данным исследования 6 кормящих пациентов, которые не кормили грудью своих детей, дулоксетин очень слабо выделяется с грудным молоком. Расчетная суточная доза для грудных детей в мг / кг составляет примерно 0.14% от дозы для матери. Поскольку безопасность дулоксетина для младенцев неизвестна, использование Дорекса в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин были очевидны только при дозах, вызывающих токсичность для матери.

Дорекс нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приводящими к нарушению функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до 80 мл / мин) коррекция дозы не требуется.

Дорекс нельзя назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл / мин; см. раздел «Противопоказания»).

Мания и судороги

Дорекс следует использовать с осторожностью у пациентов с манией в анамнезе или диагнозом биполярного расстройства и / или судорог.

Мидриаз

Сообщалось о мидриазе на фоне приема дулоксетина, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении его пациентам с повышенным внутриглазным давлением или тем, кто подвержен риску развития острой узкоугольной глаукомы.

Артериальное давление и частота пульса

При применении дулоксетина было выявлено повышение артериального давления и клинически значимая гипертензия у некоторых пациентов. Это может быть связано с норадренергическим действием дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при применении дулоксетина, особенно у пациентов с ранее существовавшей гипертензией. Поэтому пациентам с известной артериальной гипертензией и / или другим сердечным заболеванием рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, состояние которых может ухудшаться из-за учащения пульса или повышения артериального давления. Также следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Для пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления при приеме дулоксетина, следует рассмотреть возможность снижения дозы или постепенного прекращения приема (см. раздел «Побочное действие»). Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией нельзя назначать дулоксетин (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Повышение концентрации дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл / мин). Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью см. раздел «Противопоказания» и раздел «Режим дозирования» для получения информации о пациентах с легким или умеренным нарушением функции почек.

Серотониновый синдром

Как и в случае с другими серотонинергическими препаратами, серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние, может возникать при лечении дулоксетином, особенно при одновременном применении других серотонинергических препаратов (включая СИОЗС, СИОЗСН, трициклические антидепрессанты или триптаны) с препаратами, ухудшающими метаболизм серотонина, такими как ИМАО, или с нейролептиками, или другими антагонистами дофамина, которые могут влиять на системы серотонинергических нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственное взаимодействие»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексия, нарушение координации движений) и / или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея).

Если сопутствующее лечение дулоксетином и другими серотонинергическими препаратами, которые могут повлиять на серотонинергические и / или дофаминергические системы нейротрансмиттеров клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.

Зверобой

Побочные реакции могут быть более частыми при одновременном применении Дорекса и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

Самоубийство

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство: депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, членовредительства и суицида (событий, связанных с самоубийством). Этот риск сохраняется до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или более, за пациентами следует внимательно наблюдать до тех пор, пока не наступит такое улучшение. Общий клинический опыт показывает, что риск самоубийства может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические заболевания, при которых назначают дулоксетин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных событий. Кроме того, эти состояния могут сочетаться с большим депрессивным расстройством. Поэтому те же меры предосторожности, которые наблюдаются при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством, следует соблюдать при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

Известно, что пациенты, у которых в анамнезе были события, связанные с суицидом, или пациенты, проявлявшие значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения, подвержены большему риску суицидальных мыслей или суицидального поведения и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний лекарственных препаратов-антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов младше 25 лет.

Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или в начале после прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Тщательное наблюдение за пациентами, особенно из группы высокого риска, должно сопровождать терапию лекарственными препаратами, особенно на ранних этапах лечения и после изменения доз. Пациенты (и лица, ухаживающие за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать любое клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли, а также необычные изменения в поведении, а также немедленно обращаться за медицинской помощью, если эти симптомы присутствуют.

Болевая форма диабетической невропатии

Как и в случае с другими лекарственными средствами с аналогичным фармакологическим действием (антидепрессанты), сообщалось об отдельных случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или в первые дни после прекращения лечения. О факторах риска суицидальности при депрессии см. выше. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время.

Использование у детей и подростков до 18 лет

Дулоксетин не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических испытаниях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если на основании клинической необходимости решение о лечении все же принято, за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет появления суицидных симптомов (см. раздел «Фармакокинетика»). Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности у детей и подростков в отношении роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития (см. раздел «Побочное действие»).

Кровотечение

Сообщалось о нарушениях со стороны кровеносной системы, таких как экхимозы, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина / норадреналина (СИОЗСН), включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск послеродового кровотечения (см. раздел «Беременность и лактация»). Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим антикоагулянты и / или лекарственные препараты, которые, как известно, влияют на функцию тромбоцитов (например, НПВП или ацетилсалициловую кислоту (АСК)), а также пациентам с известной склонностью к кровотечениям.

Гипонатриемия

Сообщалось о гипонатриемии при введении дулоксетина, в том числе в случаях уровнем натрия в сыворотке ниже 110 ммоль / л. Гипонатриемия может быть следствием синдрома несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH). Большинство случаев гипонатриемии было зарегистрировано у пожилых людей, особенно в сочетании с недавним анамнезом или состоянием, предшествующим изменению водно-солевого баланса. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с повышенным риском гипонатриемии, таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с циррозом или обезвоживанием, а также пациенты, принимающие диуретики.

Прекращение лечения

Симптомы отмены при прекращении лечения являются обычным явлением, особенно если прекращение лечения происходит внезапно (см. раздел «Побочное действие»). В клинических испытаниях нежелательные реакции, наблюдаемые при резком прекращении лечения, произошли примерно у 45% пациентов, получавших дулоксетин, и у 23% пациентов, принимавших плацебо.

Риск абстинентного синдрома при приеме СИОЗС и СИОЗСН может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии, а также скорость снижения дозы. Наиболее частые реакции перечислены в разделе «Побочное действие». Как правило, эти симптомы от легкой до умеренной, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно они возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но были очень редкие сообщения о таких симптомах у пациентов, которые случайно пропустили дозу. Как правило, эти симптомы проходят самостоятельно, обычно в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут длиться дольше (2-3 месяца и более). Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента (см. раздел «Режим дозирования»).

Пожилые люди

Данные об использовании дулоксетина 120 мг у пожилых пациентов с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей максимальной дозировкой (см. разделы «Режим дозирования» и «Фармакокинетика»).

Акатизия / психомоторное беспокойство

Использование дулоксетина связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и потребностью в движении, часто сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Скорее всего, это произойдет в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть опасным.

Лекарственные препараты, содержащие дулоксетин

Дулоксетин используется под разными торговыми марками по нескольким показаниям (лечение диабетической невропатической боли, большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и стрессового недержания мочи). Следует избегать одновременного использования более чем одного из этих продуктов.

Гепатит / повышенное содержание ферментов печени

Сообщалось о случаях повреждения печени, включая серьезное повышение уровня печеночных ферментов (10 раз выше верхнего предела нормы), гепатит и желтуху при приеме дулоксетина (см. раздел «Побочное действие»). Большинство из них произошло в первые месяцы лечения. Характер поражения печени был преимущественно гепатоцеллюлярным. Дулоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим другие лекарственные средства, связанные с повреждением печени.

Сексуальная дисфункция

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочное действие»). Были сообщения о длительной сексуальной дисфункции, когда симптомы продолжались, несмотря на прекращение приема СИОЗС / СИОЗСН.

Сахароза

Капсулы Дорекс содержат сахарозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарство.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. дулоксетин может вызывать седативный эффект и головокружение. Пациенты должны быть проинструктированы, что при появлении седативных симптомов или головокружения им следует избегать потенциально опасных задач, таких как вождение или управление механизмами.

Сообщалось о случаях передозировки дулоксетина в дозе 5400 мг отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами. Были случаи смертельного исхода, в основном из-за смешанных передозировок, но также и при применении одного дулоксетина в дозе приблизительно 1000 мг.

Симптомы: признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию.

Лечение (Тактика устранения симптомов передозировки): специфический антидот для дулоксетина не известен, но если возникает серотониновый синдром, можно рассмотреть возможность специального лечения (например, ципрогептадином и / или контролем температуры). Должна быть восстановлена свободная проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечных и жизненно важных функций, а также соответствующие симптоматические и поддерживающие меры.

Промывание желудка может быть показано, если оно проводится вскоре после приема внутрь или у пациентов с симптомами.

Активированный уголь может быть полезен для ограничения всасывания. Дулоксетин имеет большой объем распределения, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли принесут пользу.

Ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО)

Из-за риска серотонинового синдрома дулоксетин не следует использовать сочетании с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (иМАО) или в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения иМАО. В зависимости от периода полувыведения дулоксетина после прекращения приема Дорекса перед началом приема иМАО должно пройти не менее 5 дней (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение Дорекса с селективными обратимыми иМАО, такими как моклобемид, не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Антибиотик линезолид является обратимым неселективным иМАО, и его не следует назначать пациентам, принимающим Дорекс (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы CYP1A2

Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с мощными ингибиторами CYP1A2 может привести к более высоким концентрациям дулоксетина. Флувоксамин (100 мг один раз в в сутки), мощный ингибитор CYP1A2 , уменьшал кажущийся плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77% и увеличивал AUC_0-t в 6 раз. Следовательно, Дорекс не следует назначать в сочетании с мощными ингибиторами CYP1A2 , такими как флувоксамин (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, воздействующие на ЦНС

Риск использования дулоксетина в сочетании с другими лекарственными средствами, воздействующими на ЦНС, систематически не оценивался, за исключением случаев, описанных в этом разделе. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при приеме дулоксетина в сочетании с другими лекарственными препаратами или веществами центрального действия, включая алкоголь и седативные препараты (например, бензодиазепины, морфиномиметики, нейролептики, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты).

Серотонинергические препараты

В редких случаях сообщалось о серотониновом синдроме у пациентов, принимающих СИОЗС / СИОЗСН одновременно с серотонинергическими препаратами. Рекомендуется соблюдать осторожность, если дулоксетин используется одновременно с серотонинергическими препаратами, такими как СИОЗС, СИОЗСН, трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, иМАО, такими как моклобемид или линезолид, зверобоем (Hypericum perforatum) или триптаном, трамадолом, триптопином (см. раздел «Особые указания»).

Влияние дулоксетина на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP1A2

На фармакокинетику теофиллина, субстрата CYP1A2, одновременный прием с дулоксетином (60 мг два раза в день) существенно не влиял.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2D6

Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. Когда дулоксетин принимали в дозе 60 мг два раза в день с однократной дозой дезипрамина, субстрата CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивалась в 3 раза. Совместное применение дулоксетина (40 мг два раза в день) увеличивает AUC толтеродина (2 мг два раза в день) в равновесном состоянии на 71%, но не влияет на фармакокинетику его активного 5- гидроксильного метаболита, и корректировка дозировки не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность, если Дорекс принимается одновременно с лекарственными препаратами, которые преимущественно метаболизируются СYР2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты [ТЦА), такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Оральные контрацептивы и другие стероидные средства

Результаты исследований in vitro демонстрируют, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность СYРЗА. Специфические исследования лекарственного взаимодействия in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антиагреганты

Следует проявлять осторожность при сочетании дулоксетина с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантами из-за потенциального повышенного риска кровотечения, связанного с их фармакодинамическим взаимодействием. Кроме того, сообщалось об увеличении значений МНО при одновременном назначении дулоксетина пациентам, получавшим варфарин. Однако одновременное применение дулоксетина с варфарином в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического фармакологического исследования не привело к клинически значимому изменению МНО или фармакокинетики R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин

Антациды и антагонисты Н₂ рецепторов Одновременный прием дулоксетина с алюминий - и магнийсодержащими антацидами или дулоксетина с фамотидином не оказал значительного влияния на скорость или степень абсорбции дулоксетина после перорального приема 40 мг.

Индукторы СYРІА2

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков концентрация дулоксетина в плазме почти на 50% ниже, чем у некурящих.

САН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ Лтд ООО, представительство, (Индия)

Представительство в Республике Беларусь

220113 Минск, ул. Мележа 1, оф. 1118-34
Тел./факс: (375-17) 364-54-53
http://www.sunpharma.com