Описание препарата ЭМПАЗОКС (EMPAZOX)

Гипогликемическое средство для приема внутрь. Ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина к натрийзависимому переносчику глюкозы 2 типа в 5000 раз превышает селективность к натрийзависимому переносчику глюкозы 1 типа, ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

Эмпаглифлозин (в дозе 10 мг и 25 мг) уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции β-клеток, включая индекс НОМА-β (модель оценки гомеостаза-β) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbА_1c), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение АД и массы тела.

Эмпаглифлозин способствует снижению случаев сердечно-сосудистой смерти и уменьшает риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Снижает риск возникновения нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией эмпаглифлозин существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии.

После приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывается из ЖКТ, C_max эмпаглифлозина в плазме крови достигается через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижается двухфазно: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. После приема препарата в дозе 25 мг 1 раз/сут средняя величина AUC в равновесном состоянии составляла 4740 нмоль×ч/л, а C_max - 687 нмоль/л. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

В равновесном состоянии кажущийся V_d составлял приблизительно 73.8 л. Связывание с белками плазмы - 86%.

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронизация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Т_1/2 составляет приблизительно 12.4 ч. При применении эмпаглифлозина 1 раз/сут C_ss в плазме крови достигалась после пятой дозы. После приема внутрь меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник - 41%, почками - 54%). Через кишечник большая часть меченого вещества выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого вещества.

У пациентов с почечной недостаточностью C_max эмпаглифлозина в плазме возрастала примерно на 20%, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались примерно на 23%, 47% и 75% соответственно, а значения C_max примерно на 4%, 23% и 48% соответственно (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше с неадекватным гликемическим контролем в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям: в качестве монотерапии; в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами.

Назначается также пациентам с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения: общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности; сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Сердечная недостаточность

Показан для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности у взрослых.

Хроническая болезнь почек

Показан для лечения хронической болезни почек у взрослых.

Для приема внутрь. 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Сахарный диабет 2 типа

Разовая доза - 10-25 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 25 мг. Если у пациентов с сахарныи диабетом рСКФ снижается ниже 45 мл/мин/1.73 м², следует рассмотреть назначение дополнительной глюкозоснижающей терапии при необходимости в связи со уменьшением люкозоснижающей эффективности эмпаглифлозина.

Хроническая сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек

Разовая доза - 10 мг.

У пожилых пациентов коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и старше необходимо учитывать повышенный риск развития гиповолемии.

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Воздействие эмпаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Не рекомендуется прием препарата пациентами с тяжелым нарушением функции печени в связи с ограниченным опытом применения в данной популяции.

Дети и подростки

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки. Пациентам, хорошо переносящим эмпаглифлозин в дозе 10 мг один раз в сутки и нуждающимся в дополнительном гликемическом контроле, доза препарата может быть увеличена до 25 мг один раз в сутки. Данные о применении у детей с рСКФ <60 мл/мин/1.73 м² и детей в возрасте до 10 лет отсутствуют.

Безопасность и эффективность эмпаглифлозина для лечения сердечной недостаточности или для лечения хронической болезни почек у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит и уросепсис); редко - некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиповолемия, гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином); часто - жажда, повышение концентрации липидов в плазме крови; нечасто -кетоацидоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - генерализованный зуд, кожная сыпь.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, ангионевротический отек.

Желудочно-кишечные нарушения: часто - запор.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащенное мочеиспускание; нечасто - дизурия; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит.

Результаты лабораторных исследований: часто - повышенный уровень липидов в сыворотке крови; нечасто - повышение гематокрита, повышенный уровень креатинина в крови/сниженная скорость клубочковой фильтрации.

Исследования показали, что в целом, профиль безопасности у детей был схож с профилем безопасности у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Повышенная чувствительность к эмпаглифлозину.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность, период грудного вскармливания; у пациентов с рСКФ <20 мл/мин/1.73 м²

С осторожностью

Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости; пациентам в возрасте старше 75 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекции мочеполовой системы; диета с низким содержанием углеводов; диабетический кетоацидоз в анамнезе; низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.

Средство противопоказано для применения у детей и подростков в возрасте младше 10 лет для дечения сахарного диабета 2 типа и противопоказано детям и подросткам до 18 лет для лечения ХСН и ХБП.

При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в т.ч. с летальным исходом. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития диабетического кетоацидоза следует учитывать в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость. Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы крови. При подозрении на кетоацидоз применение эмпаглифлозина следует прекратить, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение.

К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза, относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов (в этом случае данная комбинация может еще больше увеличить продукцию кетонов в организме), пациенты с острыми заболеваниями, пациенты с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с выраженной дегидратацией и пациенты с кетоацидозом в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина. У пациентов, получающих эмпаглифлозин, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приема эмпаглифлозина в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек. Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ <20 мл/мин/1.73 м²) прием эмпаглифлозина противопоказан.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов чаще отмечались нежелательные реакции, вызванные гиповолемией.

С осторожностью применять в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов в возрасте старше 75 лет.

В случае если у пациента, получающего эмпаглифлозин, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема эмпаглифлозина.

В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.

У пациентов женского и мужского пола с сахарным диабетом, принимающих ингибиторы SGL Т2, сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье). Это редкое, но серьезное и потенциально жизнеугрожающее явление, которое требует срочного хирургического вмешательства и антибактериальной терапии.

Пациентам должно быть рекомендовано обратиться к врачу, если они наблюдают сочетание симптомов: боль, болезненная чувствительность, покраснение или припухлость в области половых органов или промежности на фоне лихорадки или недомогания. Необходимо знать, что некротизирующему фасцииту могут предшествовать урогенитальная инфекция или абсцесс промежности. При подозрении на гангрену Фурнье применение эмпаглифлозина следует прекратить и немедленно начать лечение (включая антибактериальную терапию и хирургическое лечение).

Ампутации нижних конечностей

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGL T2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальцев стоп). Неизвестно, является ли это эффектом, характерным для всего класса лекарственных препаратов. Как и всем пациентам с сахарным диабетом, важно напоминать пациентам о необходимости регулярного профилактического ухода за ногами.

Согласно механизму действия, у пациентов, получающих эмпаглифлозин, будет наблюдаться положительный результат теста на глюкозу в моче.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам должно быть рекомендовано принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии во время управления транспортными средствами и работы с механизмами, особенно при приеме эмпаглифлозина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином.

В контролируемых клинических исследованиях однократные дозы эмпаглифлозина до 800 мг у здоровых добровольцев и многократный прием в сутки доз эмпаглифлозина до 100 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не вызывали явлений токсичности. Эмпаглифлозин вызывал повышение экскреции глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от дозы и не является клинически значимым. Опыт применения препарата у людей в дозах выше 800 мг отсутствует.

Выведение эмпаглифлозина при гемодиализе не изучалось.

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.

Исследования лекарственных взаимодействий свидетельствуют о том, что фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется в случае его одновременного приема с метформином, рамиприлом, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, симвастатином, торасемидом и гидрохлортиазидом.

Исследования взаимодействий, проведенные на здоровых добровольцах, позволяют предположить, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и оральных контрацептивов.

Эмпаглифлозин может увеличивать выведение лития почками, а уровни лития в крови могут уменьшаться. После начала приема эмпаглифлозина и изменений его дозы концентрацию лития назначающему в сыворотке крови следует контролировать чаще.