A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению ЭНКОРАТ ХРОНО 300 (ENCORATE CHRONO 300)

  • Инструкция по применению Энкорат хроно 300
  • Состав препарата Энкорат хроно 300
  • Показания препарата Энкорат хроно 300
  • Условия хранения препарата Энкорат хроно 300
  • Срок годности препарата Энкорат хроно 300
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениC осторожностью применяется для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами
Код ATX: Нервная система (N) > Противоэпилептические препараты (N03) > Противоэпилептические препараты (N03A) > Производные жирных кислот (N03AG) > Valproic acid (N03AG01)

Форма выпуска, состав и упаковка


Энкорат Хроно 300
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. оболочкой, с модифицир. высвобождением 300 мг: 30 шт.
Рег. №: 18/08/2359 от 27.03.2015 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой, с модифицированным высвобождением оранжевого цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью.

1 таб.
вальпроат натрия 199.8 мг
вальпроевая кислота 87 мг,
 что соответствует содержанию вальпроата натрия 300 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза 2208, этилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, Опадрай 200F 230000 (в т.ч. спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (E171), макрогол 4000, сополимер метакриловой кислоты, солнечный закат желтый (E100), натрия бикарбонат).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ЭНКОРАТ ХРОНО 300 основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 06.09.2019 г.

Фармакологическое действие

Вальпроат оказывает фармакологическое действие на ЦНС. Противосудорожный эффект проявляется при различных типах судорог у животных и эпилепсии у человека.

Экспериментальные и клинические исследования вальпроата указывают на два типа противосудорожного действия. Первый является прямым фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.

Второй тип действия, видимо, непрямой и, вероятно, обусловлен метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же обусловлен изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с повышением уровня ГАМК после приема вальпроата.

Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Фармакокинетика

По сравнению с гастрорезистентной лекарственной формой вальпроата для лекарственной формы пролонгированного высвобождения при тех же самых дозах характерно:

  • отсутствие латентного периода растворения;
  • пролонгированное всасывание;
  • идентичная биодоступность;
  • более низкие общая и максимальная плазменные концентрации свободного (несвязанного) вещества (Сmax ниже примерно на 25%, однако она относительно стабильна, достигает плато между 4-м и 14-м ч); снижение Cmax обеспечивает более ровную концентрацию вальпроевой кислоты в течение всего дня; колебания плазменных концентраций снижаются наполовину при приеме одной и той же дозы 2 раза/сут;
  • линейная зависимость между дозой и плазменной концентрацией (общей и свободного вещества) более выражена.

Всасывание

После приема препарата биодоступность вальпроата натрия приближается к 100%. В плазме крови препарат находится в форме вальпроевой кислоты.

Распределение

Vd зависит от возраста и обычно составляет 0.13-0.23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0.13-0.19 л/кг массы тела. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокое (90–95%), дозозависимое и насыщаемое.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови концентрация в грудном молоке составляет от 1% до 10% от концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450:

  • в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, гестагены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12.7 мл/мин.

Т1/2 составляет 15-17 ч. При комбинации с противоэпилептическими лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а Т1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими лекарственными средствами. При передозировке наблюдалось увеличение Т1/2 до 30 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с заболеваниями печени Т1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связывание с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8.5-20%.

Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Показания к применению

  • генерализованные эпилептические приступы (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
  • синдром Леннокса-Гасто;
  • парциальные эпилептические приступы (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
  • У взрослых

  • лечение маниакальных эпизодов при биполярных аффективных расстройствах у пациентов, у которых терапия препаратами лития не дала положительного эффекта, а также у пациентов с непереносимостью препаратов лития. Для пациентов, которые ответили на лечение острого маниакального эпизода вальпроатом, имеет смысл рассмотреть продление терапии данным лекарственным средством.
Реклама

Режим дозирования

Энкорат Хроно 300 - препарат пролонгированного действия для приема внутрь. Основное преимущество препарата - возможность снижения колебаний концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на протяжении суток.

Энкорат Хроно 300 принимают 1 или 2 раза/сут, предпочтительно во время еды. Таблетку не разжевывают, проглатывают целиком. Суточная доза варьирует в зависимости от возраста и массы тела пациента.

У взрослых начальная доза составляет 600 мг/сут, затем дозу повышают на 200 мг с интервалом 3 дня до достижения контроля судорог. В большинстве случаев достаточная для контроля судорог доза составляет от 1000 мг до 2000 мг/сут, т.е. 20-30 мг/кг массы тела. Если адекватный контроль судорог не достигнут, необходимо увеличить дозу до 2500 мг/сут.

У детей с массой тела более 20 кг начальная доза составляет 400 мг/сут (независимо от массы тела), затем дозу постепенно повышают до достижения контроля судорог. В большинстве случаев достаточная для контроля судорог доза составляет 20-30 мг/кг/сут. Если адекватный контроль судорог не достигнут, необходимо увеличить дозу до 35 мг/кг/сут. У детей, нуждающихся в более высоких дозах, чем 40 мг/кг/сут, необходимо контролировать биохимические показатели и общий анализ крови.

У детей с массой тела менее 20 кг препарат применяют в другой лекарственной форме, поскольку необходимо титрование дозы препарата.

Оптимальная доза определяется, главным образом, контролем судорожных приступов, регулярное измерение концентрации вальпроевой кислоты в плазме не требуется. Тем не менее, измерение плазменных уровней может быть полезным при недостаточном контроле заболевания или при подозрении на развитие побочных эффектов.

Хотя изменения фармакокинетики препарата у пациентов пожилого возраста имеют ограниченную клиническую значимость и терапевтическая доза должна определяться контролем судорожной активности, доля свободного вальпроата в крови у пожилых людей увеличивается из-за снижения связывания с сывороточным альбумином. Это может оказать влияние на клиническую интерпретацию концентрации вальпроевой кислоты в плазме.

У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в снижении дозы. Доза должна быть скорректирована в зависимости от клинического ответа, в то время как мониторинг концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может вводить в заблуждение. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и при необходимости уменьшить дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую картину.

У пациентов с печеночной недостаточностью салицилаты не следует применять одновременно с препаратом Энкорат Хроно 300, т.к. метаболизм этих средств происходит по одному и тому же пути. Салицилаты не следует применять у детей в возрасте до 16 лет. Кроме того, одновременное применение с препаратом Энкорат Хроно 300 у детей (особенно в возрасте до 3 лет) может увеличить риск развития печеночной недостаточности. Описаны нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность со смертельным исходом, у пациентов, в лечение которых включали вальпроевую кислоту.

Девочкам, девочкам-подросткам, женщинам детородного возраста и беременным женщинам препарат Энкорат Хроно 300 назначает и контролирует терапию врач-специалист в области лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Терапию следует начинать только в том случае, если другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости, а соотношение пользы и риска должно тщательно пересматриваться регулярно во время лечения. Предпочтительно назначать вальпроевую кислоту в качестве монотерапии и в минимальной эффективной дозе. Суточная доза должна быть разделена, по крайней мере, на две дозы.

Применение в комбинации с другими противоэпилептическими средствами

При назначении препарата Энкорат Хроно 300 в комбинации с другими противоэпилептическими средствами вальпроат натрия необходимо вводить постепенно, как и при применении в качестве монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, аналогична таковой при применении в качестве монотерапии. Однако в некоторых случаях может потребоваться увеличить дозу на 5-10 мг/кг (по сравнению с дозой, применяемой при монотерапии), в частности, при назначении в комбинации с противосудорожными препаратами, которые индуцируют активность ферментов печени (например, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин).

После исключения индуктора ферментов печени из схемы лечения, при условии контроля приступов, доза препарата Энкорат Хроно 300 может быть снижена.

При совместном применении с барбитуратами, в особенности, если наблюдается седативный эффект (в частности, у детей), доза барбитуратов должна быть уменьшена.

Также следует учитывать влияние препарата Энкорат Хроно 300 на другие противоэпилептические средства.

Лечение маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве

Терапию препаратом Энкорат Хроно 300 начинают и проводят под наблюдением врача-специалиста, имеющего опыт лечения биполярного расстройства.

Лечение следует начинать только в случае неэффективности или непереносимости других методов лечения и тщательной оценки соотношения риск/польза, которая должна регулярно пересматриваться во время лечения. Энкорат Хроно 300 следует назначать в качестве монотерапии и в минимальной эффективной дозе.

Суточная доза устанавливается индивидуально и контролируется врачом.

Суточную дозу можно разделить на 2 приема.

Рекомендуемая начальная доза составляет 750 мг/сут. В ходе клинических испытаний начальная доза вальпроата 20 мг/кг продемонстрировала удовлетворительный профиль безопасности.

Минимальная эффективная доза должна быть достигнута как можно быстрее. Суточную дозу следует подбирать в зависимости от клинической реакции каждого пациента, чтобы установить наименьшую эффективную индивидуальную дозу.

Средняя доза обычно составляет от 1000 до 2000 мг/сут.

Пациенты, получающие дозы больше чем 45 мг/кг/сут, должны находиться под пристальным контролем.

Продолжение лечения при ослаблении маниакального эпизода биполярного расстройства проводят препаратом в наименьшей эффективной дозе, подобранной индивидуально.

Отмечены изменения фармакокинетических параметров у пациентов пожилого возраста (снижение клиренса свободного вальпроата, уменьшение связывания вальпроата с белками крови). Меры предосторожности при определении дозы:

  • начальную дозу следует уменьшить, эффективную дозу подбирают на основании клинического ответа.

Безопасность и эффективность вальпроатов при лечении маниакальной фазы биполярного расстройства у пациентов в возрасте до 18 лет неизвестна.

Побочные действия

Оценка нежелательных эффектов основана на следующих данных о частоте возникновения:

  • очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), иногда (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), в отдельных случаях (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения:

  • часто - анемия, тромбоцитопения;
  • иногда - панцитопения, лейкопения;
  • редко - угнетение функции костного мозга (в т.ч. истинная эритроцитарная аплазия), агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

Описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена и увеличения времени кровотечения, обычно не имеющие клинических последствий, особенно при применении препарата в высоких дозах. Вальпроат оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Со стороны нервной системы:

  • очень часто - тремор;
  • часто - экстрапирамидные расстройства, ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение;
  • иногда - кома, сонливость, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия;
  • редко - обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства. Ступор и летаргия иногда приводят к преходящей коме/энцефалопатии;
  • эти случаи были изолированными или связанными с учащением судорожных приступов на фоне вальпроата, их частота снижалась по прекращении лечения или после снижения дозы. Такие состояния возникали чаще всего при комбинированном лечении (особенно, в комбинации с фенобарбиталом или топироматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Нарушения психики:

  • часто - спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, беспокойство, нарушение внимания;
  • редко - аномальное поведение, психомоторная гиперактивность, нарушение обучаемости. Данные нарушения наблюдаются преимущественно в педиатрической популяции.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

  • часто - тугоухость.

Со стороны дыхательной системы:

  • иногда - плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы:

  • очень часто - тошнота;
  • часто - рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боли в желудке, диарея, возникающие в начале лечения и обычно проходящие через несколько дней, не требующие отмены препарата;
  • иногда - панкреатит (иногда со смертельным исходом).

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

  • часто - повреждение печени, печеночная недостаточность. Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших вальпроаты вместе с другими препаратами. Повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, может иметь транзиторный характер.

Со стороны мочевыделительной системы:

  • иногда - почечная недостаточность;
  • редко - энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия препарата при таком состоянии остается невыясненным.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

  • часто - повышенная чувствительность, временное и/или дозозависимое выпадение волос;
  • иногда - отек Квинке, сыпь, изменение текстуры, цвета волос, изменение скорости роста волос;
  • редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны костно-мышечной системы:

  • иногда - снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, получающих терапию препаратом в течение длительного времени (механизм, посредством которого препарат влияет на метаболизм костной ткани, не выявлен);
  • редко - системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Со стороны обмена веществ:

  • часто - гипонатриемия, увеличение массы тела (увеличение массы тела следует тщательно мониторировать, поскольку это является фактором риска при синдроме поликистозных яичников);
  • редко - гипераммониемия, ожирение. Возможны случаи изолированной и умеренной гипераммониемии, не сопровождающиеся изменениями со стороны показателей функции печени;
  • отмены лекарственного средства не требуется. Вместе с тем, известны случаи гипераммониемии, протекающей с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующей проведения дополнительных анализов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

  • редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны эндокринной системы:

  • иногда - синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение по мужскому типу и/или повышение уровня андрогенов);
  • редко - гипотиреоз.

Со стороны сосудов:

  • часто - кровотечение;
  • иногда - васкулит.

Со стороны половых органов и молочной железы:

  • часто - дисменорея;
  • иногда - аменорея;
  • редко - мужское бесплодие, синдром поликистозных яичников.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

  • иногда - понижение температуры тела, периферический отек.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований:

  • редко - снижение факторов свертываемости крови (как минимум, одного), искажение результатов коагуляционных тестов (таких, как удлинение протромбинового времени, удлинение АЧТВ, удлинение тромбинового времени, удлинение МНО), дефицит витамина Н, дефицит биотинидазы.

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов препарата в анамнезе;
  • острый гепатит;
  • хронический гепатит;
  • тяжелая форма гепатита у пациента или членов его семьи, в частности, вызванная лекарственными средствами;
  • печеночная порфирия;
  • комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя;
  • пациенты, имеющие митохондриальные нарушения, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего γ-полимеразу митохондриальной ДНК (РОLG, например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера), и дети младше 2 лет при подозрении на наличие нарушения, связанного с РОLG;
  • пациенты, имеющие нарушения цикла образования мочевины;
  • беременность;
  • период лактации;
  • женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Было показано, что при применении любых противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией, общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%).

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты пороков развития (включая, в частности, нарушение развития нервной трубки, черепно-лицевую дисморфию, пороки развития конечностей, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадию и другие многочисленные аномалии с участием различных систем организма) при приеме вальпроата по сравнению с некоторыми другими противоэпилептическими препаратами. Имеющиеся данные свидетельствуют о связи между внутриутробным воздействием вальпроата и риском задержки развития, в частности, отставания в речи у детей, матери которых принимали вальпроат во время беременности. У детей, подвергавшихся действию вальпроата во внутриутробном периоде, зарегистрированы случаи расстройства аутистического спектра.

Данные мета-анализа показали, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали вальпроат в качестве монотерапии во время беременности составляет 10.73%. Аномальный исход беременности может быть связан как с монотерапией вальпроатом, так и с политерапией. Имеющиеся данные свидетельствуют о меньшей вероятности аномального исхода беременности в случае монотерапии вальпроатом.

В связи с вышеизложенным, должны быть приняты во внимание следующие рекомендации:

  • во время беременности и женщинам детородного возраста препарат следует назначать только в случае очевидной необходимости;
  • данная оценка должна быть сделана до начала лечения лекарственным средством, либо, если женщина детородного возраста планирует беременность;
  • женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и преимуществах лечения данным препаратом во время беременности, а также должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом.

Если женщина планирует беременность, либо если беременность наступила недавно, терапия препаратом должна быть пересмотрена независимо от показаний к применению:

  • при лечении биполярных расстройств терапию препаратом следует отменить;
  • при эпилепсии терапию препаратом не следует прекращать без переоценки соотношения польза/риск. Если после тщательной оценки риска и пользы сделан вывод о возможности продолжения терапии препаратом во время беременности, рекомендуется использовать минимальную эффективную суточную дозу, которую следует разделить на несколько приемов в день. Предпочтительно использование формы выпуска пролонгированного действия;
  • при необходимости, с целью минимизации риска нарушения развития нервной трубки, в период планирования беременности женщинам рекомендуется назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут;
  • следует проводить специализированный мониторинг пренатального развития с целью выявления возможных нарушений развития нервной трубки и других пороков развития.

Новорожденные

Имеются сообщения о развитии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности:

  • геморрагического синдрома, связанного с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижения других факторов свертывания крови (вплоть до афибриногенемии с летальным исходом). Данное состояние не связывается с дефицитом витамина К;
  • гипогликемии;
  • гипотиреоза;
  • синдрома отмены, проявляющегося беспокойством, раздражительностью, повышенной возбудимостью, синдромам повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезией, нарушением тонуса мышц, тремором, судорогами и расстройством приема пищи.

У матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и определение АЧТВ. Родовая травма может усилить риск кровотечения.

Грудное вскармливание

Выделение вальпроата натрия с грудным молоком низкое. Однако в связи с данными о снижении вербальных способностей у детей, подвергшихся воздействию вальпроата натрия во внутриутробном периоде, кормление грудью рекомендуется прекратить.

Фертильность

Прием вальпроевой кислоты приводит к снижению подвижности сперматозоидов.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при остром и хроническом гепатите, тяжелой форме гепатита у пациента или членов его семьи, вызванной лекарственными средствами; печеночной порфирии.

Применение при нарушениях функции почек

Препарат следует применять с осторожностью при почечной недостаточности и гипопротеинемии.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста начальную дозу следует уменьшить, эффективную дозу подбирают на основании клинического ответа.

Применение у детей

У детей с массой тела менее 20 кг препарат применяют в другой лекарственной форме, поскольку необходимо титрование дозы препарата.

Препарат следует применять с осторожностью детям младшего возраста, которые нуждаются в одновременном лечении несколькими противоэпилептическими средствами; детям с тяжелыми формами приступов.

Безопасность и эффективность вальпроата при лечении маниакальной фазы биполярного расстройства у пациентов в возрасте до 18 лет неизвестна.

Особые указания

Начало применения противоэпилептического препарата может сопровождаться возобновлением эпилептических припадков или возникновением тяжелых приступов, или развитием у больного новых типов припадков, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях.

Препарат следует применять с осторожностью (относительные противопоказания):

  • детям младшего возраста, которые нуждаются в одновременном лечении несколькими противоэпилептическими средствами;
  • детям с тяжелыми формами приступов.

Следует соблюдать осторожность пациентам, страдающим:

  • поражением костного мозга;
  • нарушениями обмена веществ, особенно врожденными нарушениями функций ферментов;
  • почечной недостаточностью и гипопротеинемией;
  • системной красной волчанкой.

Следует проявлять особую осторожность пациентам со склонностью к кровотечениям.

Заболевания печени

Условия возникновения

Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом.

Опыт лечения эпилепсии свидетельствует о том, что к группе наибольшего риска относятся младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения, особенно, при комплексной противосудорожной терапии. У детей в возрасте от 3 лет частота возникновения таких осложнений значительно меньше и постепенно снижается с возрастом.

Большинство случаев возникновения тяжелых поражений печени отмечается в течение первых 6 месяцев лечения, в основном между 2-й и 12-й неделями применения препарата, и при одновременном применении других противоэпилептических средств.

Лабораторное исследование функции печени следует проводить до начала лечения и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска. Такие пациенты также должны находиться под пристальным контролем. Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы, которые угрожают жизни больного, наблюдаются редко, обычно в течение первых 6 месяцев лечения.

От таких последствий страдают преимущественно дети в возрасте до 15 лет, особенно при наличии многочисленных заболеваний, для лечения которых применяется комплексная терапия.

Клинические проявления (анорексия, тошнота, рвота, боль в желудке, непереносимость привычных продуктов питания, непереносимость вальпроевой кислоты, повышенная утомляемость, повышение частоты/тяжести приступов, гематомы/носовые кровотечения, отеки век, нижних конечностей, желтуха) наблюдаются еще до изменения лабораторных показателей. Таким образом, клиническое наблюдение за пациентами важнее, чем данные лабораторных анализов.

Предостережения

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клинической картине. Прежде всего, следует учитывать два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:

  • неспецифические системные симптомы обычно возникают внезапно, такие как астения, анорексия, повышенная утомляемость, сонливость, внезапно и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе;
  • рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.

Пациенту или, если это ребенок, то его родителям, рекомендуется при появлении такой клинической картины немедленно обратиться к врачу за консультацией. Кроме клинического обследования, следует немедленно провести печеночные пробы.

Диагностика

Перед началом и в течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди стандартных тестов важнейшими являются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно протромбиновое время.

При подтверждении аномально низкого показателя протромбинового времени, особенно при наличии отклонений от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и активности трансаминаз) лечение вальпроатом натрия необходимо прекратить. В качестве меры предосторожности следует отменить также и производные салицилатов, если они принимались одновременно, поскольку салицилаты имеют одинковый с вальпроатом путь метаболизма.

Как и при применении большинства противоэпилептических средств, повышение активности печеночных ферментов при приеме вальпроевой кислоты обычно возникает в начале лечения и является временным.

У детей без проявлений побочного действия препарата необходимо проводить общий и биохимический анализ крови, в т.ч. тромбоцитов, АСТ и АЛТ, при каждой второй консультации, а также определение показателей свертываемости крови. После 12 месяцев терапии, в течение которых не наблюдалось проявлений побочных явлений, количество консультаций у врача можно уменьшить до 2-3 в год.

Панкреатит

В очень редких случаях наблюдались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Пациентам, у которых наблюдается тошнота, рвота или острая боль в животе, необходимо немедленное проведение медицинского осмотра (включая измерение активности амилазы сыворотки крови). Дети младшего возраста относятся к группе особого риска; этот риск снижается с увеличением возраста. Тяжелые судорожные приступы и тяжелые неврологические нарушения в сочетании с применением противосудорожных средств могут быть факторами риска. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, риск возникновения летальных случаев значительно возрастает. При панкреатите применение вальпроевой кислоты следует прекратить.

Немедленное прекращение приема препарата необходимо в случаях необоснованного ухудшения общего состояния, появления клинических признаков нарушения функции печени или патологии поджелудочной железы, склонности к кровотечению, повышения более чем в 2-3 раза активности печеночных трансаминаз, даже без клинических симптомов (следует также рассмотреть возможность индуктивного влияния на синтез энзимов лекарственного средства, применяемого одновременно), незначительного повышения активности печеночных трансаминаз (повышение показателя в 1.5-2 раза), что сопровождается острой лихорадкой, резкой сменой показателей свертывания крови.

В течение первых 6 месяцев применения препарата рекомендуется проведение ежемесячного контроля клинических данных и показателей лабораторных анализов у детей (примерно в возрасте от 15 лет) и взрослых, в каждом случае эти показатели проверяют перед началом лечения.

Девочки, женщины репродуктивного возраста, беременные женщины

Вальпроаты не следует назначать девочкам, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам вследствие выраженного тератогенного эффекта и повышенного риска нарушений развития плода при внутриутробном воздействии, за исключением случаев, когда другие альтернативные лекарственные средства неэффективны или не переносятся.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения вальпроатов и должны быть проинформированы о рисках, связанных с применением данного препарата во время беременности.

Вальпроаты противопоказаны беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции во время применения вальпроатов.

При назначении вальпроатов пациентка должна быть проинформирована в отношении:

  • рисков врожденных и последующих нарушений развития;
  • рисков, связанных с применением вальпроатов во время беременности;
  • необходимости использования эффективной контрацепции;
  • необходимости регулярного пересмотра лечения;
  • необходимости своевременной консультации в случае наступления беременности или планирования беременности.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью и гипопротеинемией следует учитывать возможность повышения концентрации свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Такие случаи требуют соответствующего уменьшения суточной дозы препарата.

Система крови

Перед началом терапии или хирургического вмешательства, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести общий анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты. В случаях одновременного применения препаратов-антагонистов витамина А обязательным является тщательное наблюдение за изменениями протромбинового индекса.

Системная красная волчанка

Применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, приводит к реакции со стороны иммунной системы. Пациентам с признаками красной волчанки такие препараты следует назначать только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Гипераммониемия

Проведение терапии с применением препарата, содержащего вальпроевую кислоту, может вызвать повышение концентрации аммиака в сыворотке крови (гипераммониемия). В случаях проявления таких признаков как апатия, сонливость, рвота, понижение мышечного тонуса, а также повышение частоты приступов, следует определить концентрацию аммиака и вальпроевой кислоты в сыворотке крови. В случае необходимости суточную дозу препарата следует уменьшить. При подозрении на уже существующие ферментные нарушения цикла образования мочевины концентрацию аммиака в сыворотке крови следует определить до начала терапии препаратом, содержащим вальпроевую кислоту.

Увеличение массы тела

В начале лечения пациентов следует информировать о риске увеличения массы тела и принимать соответствующие меры, чтобы уменьшить этот эффект.

Суицидальное мышление и поведение

Сообщалось о случаях развития суицидального мышления и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты. Механизм этого явления неизвестен, и по имеющимся данным не исключена возможность его возникновения и для вальпроата. Таким образом, пациентам следует обращать внимание на появление признаков суицидального мышления и поведения и сообщить об этом лечащему врачу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять препарат совместно с ламотриджином.

Одновременно применять вальпроевую кислоту и карбапенемы не рекомендуется.

Пациенты с наличием или подозрением на митохондриальные патологии

Вальпроат может вызывать или ухудшать клинические симптомы основных митохондриальных патологий, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также кодирующего ядерного гена РОLG. В частности, острая печеночная недостаточность и связанные с патологией печени смертельные случаи были ассоциированы с лечением вальпроатом в большей степени у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене митохондриальной γ-полимеразы (РОLG; например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера). Связанные с РОLG нарушения следует подозревать у пациентов с семейным анамнезом или с суггестивными симптомами, типичными для РОLG-нарушений. Исследование на наличие РОLG-мутаций следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой для диагностики таких патологий.

Прочее

Следует помнить, что в начале проведения терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, может наблюдаться тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой и потерей аппетита. Эти симптомы проходят самостоятельно или вследствие уменьшения суточной дозы препарата.

Не следует принимать кислые напитки и охлажденные пищевые продукты одновременно с применением препарата.

В случаях, когда побочные эффекты возникают независимо от дозы вальпроевой кислоты, прием препарата рекомендуется прекратить.

Пациенты, которые перенесли заболевание костного мозга, должны находиться под постоянным наблюдением.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы:

  • кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом;
  • описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Лечение:

  • промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10-12 ч;
  • мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Как правило, прогноз благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.

Лекарственное взаимодействие

При необходимости одновременного применения вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими лекарственными средствами следует учитывать возможность их взаимодействия. Поэтому рекомендуется контролировать концентрации активных веществ в сыворотке крови.

Одновременное применение с лекарственными средствами, которые могут вызывать судорожные приступы или снижать судорожный порог (большинство антидепрессантов /имипрамин, селективные ингибиторы захвата серотонина/, нейролептики /фенотиазины и бутирофеноны/, мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол), требует особого контроля.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические средства

Противоэпилептические средства, индуцирующие синтез ферментов, такие как фенобарбитал, фенитоин, примидон и карбамазепин, могут ускорять выведение вальпроевой кислоты из организма и тем самым уменьшать действие препарата.

Фелбамат

Применение фелбамата является причиной повышения в линейной зависимости от дозы концентрации в сыворотке крови свободной вальпроевой кислоты (на 18%).

Мефлохин

Мефлохин усиливает распад вальпроевой кислоты. Одновременное применение этих препаратов может стать причиной эпилептического приступа.

Зверобой

При одновременном применении возрастает риск снижения концентрации противосудорожного средства в плазме крови и уменьшение эффективности препарата.

Карбапенемы

При одновременном применении с карбапенемами наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты на 60-100% в течение 2 дней. Вследствие быстрого начала взаимодействия и значительного снижения концентрации вальпроевой кислоты следует избегать такой комбинации.

Циметидин, эритромицин и флуоксетин

Концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови может повышаться при одновременном применении препарата с циметидином, эритромицином и флуоксетином. Есть отдельные сообщения о снижении концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови вследствие одновременного применения с флуоксетином.

Ацетилсалициловая кислота

Одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, и антикоагулянтов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, может приводить к усилению кровотечения у пациентов. Кроме того, ацетилсалициловая кислота снижает способность вальпроевой кислоты к связыванию с белками плазмы крови.

В случае лихорадки и наличия болевого симптома, особенно у младенцев и детей младшего возраста, запрещено одновременно назначать препараты, содержащие вальпроевую кислоту и ацетилсалициловую кислоту. В случаях одновременного назначения рекомендуется регулярно контролировать показатели свертывания крови.

Одновременное применение вальпроата и препаратов, имеющих высокую степень связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты), может привести к увеличению концентрации циркулирующего вальпроата в плазме крови.

Рифампицин может снижать концентрацию вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. При одновременном применении с рифампицином может возникнуть необходимость в коррекции дозы вальпроата.

Азтреонам:

  • повышается риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием, определение концентрации лекарственных средств в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.

Нимодипин (внутрь и парентерально):

  • усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).

Влияние вальпроевой кислоты на другие лекарственные средства

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины

В сочетании с барбитуратами, нейролептиками, антидепрессантами и бензодиазепинами вальпроевая кислота может усиливать угнетающее действие этих средств на ЦНС. В случае проведения такой комбинированной терапии пациенты нуждаются в тщательном наблюдении. В случае необходимости дозу препарата следует соответственно уменьшить.

Фенобарбитал

При одновременном применение возможно повышение концентрации фенобарбитала в сыворотке крови, что может выражаться в усилении седативного действия (особенно у детей). В таких случаях дозы фенобарбитала или примидона следует уменьшить (примидон во время метаболизма частично превращается в фенобарбитал). Поэтому рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами, особенно в первые 2 недели проведения комбинированной терапии.

Примидон

Вальпроевая кислота повышает концентрацию примидона в плазме с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); эти признаки исчезают при длительном лечении. Рекомендуется клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция дозы, особенно в начале применения комбинированной терапии.

Фенитоин

В случаях дополнительного назначения вальпроевой кислоты во время терапии фенитоином или при повышении дозы препарата возможно увеличение концентрации свободного фенитоина в крови (не связанного с белками) без повышения общей концентрации фенитоина в сыворотке. Это может повысить риск возникновения побочных явлений, особенно со стороны ЦНС.

Карбамазепин

При одновременном применении вальпроевой кислоты с карбамазепином наблюдаемые симптомы можно объяснить усилением токсического воздействия карбамазепина вальпроевой кислотой. Необходимо тщательное наблюдение за клиническим состоянием, особенно на начальном этапе проведения комбинированной терапии. При необходимости дозу следует уменьшить.

Ламотриджин

Вальпроевая кислота может подавлять метаболизм ламотриджина, следовательно, при необходимости дозу следует уменьшить. Имеются сообщения о случаях тяжелых кожных реакций при проведении комбинированной терапии с применением ламотриджина и препаратов, содержащих вальпроевую кислоту. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Зидовудин

При одновременном применении повышается риск увеличения концентрации зидовудина в сыворотке крови, что, в свою очередь, усиливает токсическое воздействие зидовудина.

Витамин К-зависимые антикоагулянты

Следует тщательно контролировать протромбиновое время.

Диазепам

Вальпроат вытесняет диазепам из связи с альбумином плазмы крови и подавляет его метаболизм. При проведении комбинированной терапии может повышаться концентрация свободного диазепама и плазменный клиренс, а также сокращение количества фракций свободного диазепама (на 25-20%). Продолжительность Т1/2 остается неизменной.

Фелбамат

Вальпроевая кислота может повышать концентрацию фелбамата в сыворотке крови на 50%.

Другие

Одновременное применение вальпроата и лоразепама приводит к снижению клиренса лоразепама в плазме крови до 40%.

При одновременном применении вальпроевой кислоты с клоназепамом концентрация фенитоина в сыворотке крови у детей может повышаться.

Таким же образом вальпроевая кислота влияет на метаболизм и связывание с белками плазмы крови других действующих веществ, например, кодеина.

Вальпроевая кислота частично метаболизируется в организме до образования кетоновых тел, следовательно, при лечении больных сахарным диабетом с подозрением на кетоацидоз необходимо учитывать возможность ложно-положительной реакции при проведении проб на выделение кетоновых тел.

Другие виды взаимодействия

Одновременное применение вальпроата с топираматом сопровождается развитием энцефалопатии и/или гипераммониемии. Необходимо тщательное наблюдение с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией.

Поскольку вальпроаты не оказывают фермент-индуцирующего влияния на энзимы, применение вальпроевой кислоты не снижает действие контрацептивных гормональных препаратов.

Следует особо подчеркнуть, что потенциально токсичные для печени лекарственные средства, такие как этанол, могут усиливать токсическое воздействие вальпроевой кислоты на печень.

У пациентов, в анамнезе которых есть сообщения о судорогах по типу абсанса, одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту и клоназепам, может повлиять на состояние абсанса.

Вальпроевая кислота не влияет на концентрацию лития в сыворотке крови.

Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя.

При одновременном применении вальпроевой кислоты с сертралином (антидепрессант) и рисперидоном (нейролептик) у пациентов с шизоаффективными нарушениями возникает кататония.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата

Срок годности - 2 года. Не применять после окончания срока годности.

Контакты для обращений


САН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ Лтд ООО, представительство, (Индия)

САН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ Лтд ООО

Представительство в Республике Беларусь

220113 Минск, ул. Мележа 1, оф. 1118-34
Тел./факс: (375-17) 268-54-57
http://www.sunpharma.com


Все аналоги
Аналоги препарата
ЭНКОРАТ ХРОНО 500 (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
ЭНКОРАТ ХРОНО 200 (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
ДЕПАКИН ХРОНОСФЕРА (SANOFI-AVENTIS FRANCE, Франция)
ДЕПАКИН ХРОНО (SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, Франция)
Другие препараты этого производителя
ЭНКОРАТ ХРОНО 500 (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
ЭНКОРАТ ХРОНО 200 (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
РИБОКСИН (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
ПРОПОЛИСА НАСТОЙКА (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
МЕТИЛУРАЦИЛ (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
ХОНДРОИТИН (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
БРОМГЕКСИН (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
ТРИМЕТАЗИДИН (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
СПАЗМАТОН® (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
ЭМОКСИКАРД® (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)