Инструкция по применению ЭНОКСАПАРИН НАТРИЯ (ENOXAPARIN SODIUM)

Эноксапарин натрия - низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 дальтон: менее 2000 дальтон - <20%, от 2000 до 8000 дальтон - >68%, более 8000 дальтон - <18%. Эноксапарин натрия получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-0-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-0-дисульфо-О-глюкопиранозида. Структура эноксапарина содержит около 20% (в пределах от 15% до 25%) 1.6 ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает анти-Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл).

При использовании его в профилактических дозах он незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на уровень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов. Анти-IIа активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и 1.5 мг/кг массы тела при однократном введении, соответственно.

Средняя максимальная анти-фактор-Ха-активность в плазме наблюдается через 3-5 ч после п/к инъекции, и достигает приблизительно 0.2, 0.4, 1.0 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после подкожного введения доз 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1.5 мг/кг, соответственно. Средняя максимальная анти-фактор-IIа-активность наблюдается примерно через 4 ч после п/к инъекции 40 мг, в то время как при уровне дозы 20 мг она не обнаруживается при использовании обычного амидолитического метода. После введения 1 мг/кг, средняя максимальная анти-фактор-IIа-активность составляет приблизительно 0.1 анти-фактор-IIа МЕ/мл.

Фармакокинетика эноксапарина в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут у здоровых добровольцев равновесная концентрация достигается ко 2 дню, причем AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут равновесная концентрация достигается через 3-4 дня, причем AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения и средние значения C_max составляют соответственно 1.2 МЕ/мл и 0.52 МЕ/мл. Средняя абсолютная биодоступность эноксапарина, на основании анти-фактор-Ха-активности, у здоровых добровольцев составляет 92%. V_d анти-фактор-Ха-активности равняется примерно 6 л.

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации, ведущей к получению продуктов с меньшим молекулярным весом, обладающих намного меньшей биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы. Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения доз, полный клиренс эноксапарина из тела равен 25 мл/мин. T_1/2 из организма, на основании анти-фактор-Ха-активности, после п/к введения, составляло примерно 4.5 ч, (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения препарата). После получения дозы 40 мг, значительная анти-фактор-Ха-активность сохраняется в плазме в течение примерно 12 ч. После приема доз в течение 3 дней у здоровых молодых субъектов, судя по всему, заметного увеличения анти-фактор-Ха-активности не происходит. Клиренс и C_max, полученные на основании значений анти-фактор-Ха-активности после п/к введения однократных и многократных доз пациентам пожилого возраста, а также пациентам с почечной недостаточностью, были близки к значениям, наблюдаемым у нормальных субъектов. После получения однократных доз в течение 10 дней здоровыми пожилыми субъектами наблюдалось 25%-ное увеличение AUC зависимости анти-фактор-Ха-активности от времени.

Отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у больных со сниженной функцией почек. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут происходит увеличение активности анти-Ха, представленной AUC у больных с незначительным (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушением функции почек. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) AUC в состоянии равновесия в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг препарата 1 раз/сут.

У людей с избыточной массой тела при п/к введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела больного, то после однократного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 50% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

• предотвращение образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Дозировка

1 мг (0.01 мл) эноксапарина натрия соответствуют примерно 100 ME анти-Ха.

Предотвращение возникновения экстракорпорального тромба при гемодиализе

Рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг. Эноксапарин следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса диализа. Эффект от этой дозы обычно достаточен для 4-часового сеанса. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0.5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или 0.75 мг при одинарном сосудистом доступе. При гемодиализе препарат следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Если обнаруживаются фибриновые кольца, то можно ввести еще одну дозу из расчета 0.5-1 мг/кг массы тела.

Способ введения

Эноксапарин следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса диализа.

Как и в случае других антикоагулянтов, при осуществлении терапии эноксапарином могут иметь место кровотечения, если присутствуют факторы риска, такие как склонные к кровотечениям органические повреждения, или же использование медикаментов, влияющих на гемостаз. Необходимо исследовать причины кровотечений и назначить соответствующее лечение. Поступали сообщения о значительных кровотечениях, включая ретроперитонеальные и внутричерепные, которые в редких случаях оказывались фатальными. Имеются сообщения о случаях преходящей, симптоматической тромбоцитопении в мягкой форме, возникающей в первые дни лечения. Сообщения об иммуноаллергической тромбоцитопении, с тромбозом или без него, поступали редко.

После п/к введения эноксапарина могут появляться боль, гематома и местное раздражение в мягкой форме. Редко на месте инъекции наблюдались твердые воспалительные узелки, которые не были пузырчатыми включениями эноксапарина. Они рассасываются через несколько дней, и не должны приводить к прекращению лечения.

В исключительных случаях поступали сообщения о кожных некрозах на месте инъекции при использовании гепаринов и низкомолекулярных гепаринов. Этим явлениям обычно предшествуют пурпура или болезненные эритематозные пятна с инфильтрацией. Лечение эноксапарином должно быт прекращено. Хотя и редко, могут иметь место кожные или системные аллергические реакции. В некоторых случаях может потребоваться прекращение лечения.

Имеются сообщения о случаях симптоматического и обратимого повышения числа тромбоцитов и уровней энзимов печени. Длительное лечение гепаринами было связано с риском остеопороза. Хотя этого не наблюдалось с эноксапарином, риск остеопороза исключать нельзя.

Препараты гепарина могут вызвать альдостеронопению, которая может привести к повышению уровня калия в плазме. В редких случаях может иметь место клинически значимая гиперкалемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Имеются сообщения о редких случаях интраспинальной гематомы при одновременном применении эноксапарина и спинально/эпидуральной анестезии, а также при наличии постоянных послеоперационных катетеров. Эти явления приводили к неврологическим повреждениям разной степени тяжести, включая долговременный или постоянный паралич.

Инъекции эноксапарина натрия не следует использовать в следующих ситуациях:

• сверхчувствительность (аллергия) к энокспарину, гепарину или к другим низкомолекулярным гепаринам;
• значительные нарушения свертываемости;
• тромбоцитопения (выраженное падение числа тромбоцитов), случавшаяся ранее при использовании эноксапарина или другого гепарина;
• активная язва ЖКТ или органическое повреждение,которое может дать кровотечение;
• острый инфекционный эндокардит (воспаление внутренней оболочки сердца), за исключением случаев механической замены клапана;
• не рекомендуется применение препарата у беременных женщин с искусственными клапанами сердца;
• возраст до 18 лет.

Беременность

В исследованиях на животных не было получено свидетельств фетотоксичности или тератогенности. У беременных крыс перенос эноксапарина через плаценту матери к плоду минимален.

Что касается человека, то нет свидетельств того, что эноксапарин переходит через плацентарный барьер во время второго триместра беременности. В отношении первого и третьего триместров информации не имеется. Поскольку адекватных и хорошо контролируемых исследований на беременных женщинах не проводилось, а исследования на животных не всегда могут предсказать реакцию у человека, это лекарство не следует использовать для беременных пациенток, за исключением случаев, когда нет более безопасной альтернативы.

Лактация

У крыс в период лактации концентрация эноксапарина или его меченых метаболитов в молоке очень мала.

Неизвестно, выделяется ли неизмененный эноксапарин в женское грудное молоко. Оральная абсорбция эноксапарина маловероятна. Однако, в качестве меры предосторожности, кормящим матерям, получающим эноксапарин, следует рекомендовать избегать кормления грудью.

Эноксапарин необходимо использовать с осторожностью при следующих состояниях:

— язвы желудка и двенадцатиперстной кишки или при любом органическом повреждении, которое может дать кровотечение;

— тяжелые васкулиты;

— недавно перенесенный ишемический инсульт;

— неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;

— диабетическая или геморрагическая ретинопатия;

— недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции;

— проведение спинально/эпидуральной анестезия, спинномозговая пункция (недавно перенесенная);

— перикардит;

— почечная или печеночная недостаточность;

— внутриматочная контрацепция;

— тяжелые травмы (особенно ЦНС), открытые раны с большой раневой поверхностью.

Необходимо строго соблюдать методику выполнения процедуры инъекции эноксапарина. Наблюдение за уровнем числа тромбоцитов необходимо независимо от терапевтического показания и назначенного дозировочного режима. Рекомендуется, чтобы число тромбоцитов измерялось до начала лечения, и после этого регулярно в течение всего лечения. Если наблюдается значительное снижение числа тромбоцитов (на 30-50% от первоначальной величины), то лечение эноксапарином натрия следует немедленно отменить и перевести больного на другую терапию.

Почечная недостаточность:

При тяжелом нарушении функции почек необходимо проводить корректировку дозы препарата в зависимости от клиренса эндогенного креатинина. При клиренсе эндогенного креатинина менее 30 мл/мин эноксапарин натрия вводится из расчета 1 мг/кг массы тела 1 раз/сут с лечебной целью и 20 мг 1 раз/сут с профилактической целью. Режим дозирования не касается случаев гемодиализа.

При легком и умеренном нарушении функции почек, а также в случае профилактического применения корректировки доз не требуется. Терапию необходимо проводить под тщательным наблюдением за анти-Ха-активностью.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Эноксапарин натрия следует назначать с особой осторожностью больным, в анамнезе которых имеются сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином, в сочетании с тромбозом или без него.

Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Если анамнестически предполагается наличие тромбоцитопении, вызванной гепарином, то тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Решение о назначении эноксапарина натрия в таком случае можно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.

Патенты пожилого возраста:

При профилактической терапии корректировки дозы не требуется, рекомендуется измерение анти-Ха-активности.

Патенты с массой тела менее 40 кг и свыше 100 кг:

Требуется особое клиническое наблюдение на случай необходимости корректировки доз.

Лабораторные тесты

Применение эноксапарина натрия в дозах, используемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, существенно не влияет на время кровотечения и общие коагуляционные показатели, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.

При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и время свертывания. Увеличение АЧТВ и времени свертывания не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности препарата, поэтому нет необходимости в их мониторинге.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и пользоваться механизмами:

Эноксапарин не влияет на способность управлять транспортными средствами и пользоваться механизмами.

Случайная передозировка как следствие парентерального введения может привести к геморрагическим осложнениям. Их можно в значительной степени нейтрализовать медленной в/в инъекцией протамина сульфата или гидрохлорида. Доза протамина должна быть эквивалентной дозе введенного эноксапарина, то есть 100 анти-гепариновых единиц (1 мг) протамина сульфата нейтрализует анти-IIа-активность, создаваемую 1 мг (100 ME) эноксапарина, если последний вводился не более, чем за 8 ч до введения протамина. 0.5 мг протамина нейтрализует анти-IIа-активность, создаваемую 1 мг (100 ME) эноксапарина натрия, если с момента введения последнего прошло более 8 ч или при необходимости введения второй дозы протамина.

Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 и более часов, введения протамина не требуется. Однако даже высокими дозами протамина анти-IIа-активность эноксапарина не удается нейтрализовать полностью (максимум около 60%).

Для того чтобы избежать возможных взаимодействий с другими лекарствами, врач или фармацевт должен получить от пациента информацию относительно всех лекарств, которые пациент принимает в данное время. Не рекомендуется сочетание с веществами, повышающими риск геморрагии, ацетилсалициловой кислотой и ее производными в анальгетических и антипиретических дозах, а также нестероидными противовоспалительными лекарствами (принимаемыми обычным путем), включая кеторолак, тиклопидин и декстран-40 (парентерально).

Сочетания, которые можно использовать с осторожностью: оральные антикоагулянты, тромболитические лекарства, ацетилсалициловая кислота в антикоагулянтных дозах (при лечении нестабильной стенокардии и «нe-Q-волнового» инфаркта миокарда) и глюкокортикоиды (принимаемые обычным путем).

Не следует чередовать применение эноксапарина натрия и других низкомолекулярных гепари-нов, так как они отличаются друг от друга способом производства, молекулярной массой, единицами измерения, дозировкой, а также специфической анти-Ха активностью и, как следствие этого, имеют различную фармакокинетическую и биологическую активность.

Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15°С до 30°С.