Инструкция по применению ЭНТИВИО (ENTYVIO)

Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое специфически связывается с α₄β₇-интегрином, который экспрессируется преимущественно на кишечных Т-лимфоцитах-хелперах. Связываясь с α₄β₇ на определенных лимфоцитах, ведолизумаб селективно блокирует взаимодействие этих клеток с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки типа 1 (адрессин, MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов типа 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 экспрессируется преимущественно на клетках эндотелия кишечника и играет ведущую роль в миграции Т-лимфоцитов в ткани ЖКТ. Ведолизумаб не связывается с α₄β₁- и α_Еβ₇-интегринами и не подавляет их функцию.

Интегрин α₄β₇ экспрессируется на дискретной популяции хелперных Т-лимфоцитов памяти, которые мигрируют в ЖКТ и вызывают воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, являющихся хроническими воспалительными иммунологически обусловленными состояниями ЖКТ. Ведолизумаб снижает воспаление ЖКТ у пациентов с язвенным колитом. Подавляя взаимодействие интегрина α₄β₇ с MAdCAM-1, ведолизумаб препятствует миграции кишечных хелперных Т-лимфоцитов памяти через сосудистый эндотелий в паренхимальную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трехкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего содержания хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление ЦНС при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев.

Фармакодинамическое воздействие

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95%-ю сатурацию рецепторов на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4⁺- и CD8⁺-лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4⁺/CD8⁺ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный контроль ЦНС.

Клиническая эффективность

Язвенный колит

Эффективность и безопасность применения ведолизумаба для лечения взрослых пациентов с активным язвенным колитом средней и тяжелой степени (6-12 баллов по шкале Мейо с показателем по эндоскопической части шкалы >2) были продемонстрированы в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по оценке показателей эффективности на шестой и пятьдесят второй неделях (GEMINII). Включенные пациенты прошли, по меньшей мере, один курс неудачного традиционного лечения с помощью кортикостероидов, иммуномодуляторов и/или антагониста ФНО-α инфликсимаба (включая пациентов с отсутствием первичного ответа). Был разрешен одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодуляторов перорально.

Для оценки конечных точек шестой недели двойным слепым способом были рандомизированы 374 пациента (3:2), которые получали ведолизумаб в дозе 300 мг или плацебо на нулевой неделе и второй неделе. Первичной конечной точкой являлось количественное соотношение пациентов с клиническим ответом (который определялся как снижение активности заболевания на >3 балла по 12-балльной шкале Мейо и на >30% от исходного уровня, сопровождающееся уменьшением показателя ректального кровотечения на >1 балл или абсолютного показателя ректального кровотечения на <1 балл) на шестой неделе. В таблице 1 представлены результаты оценки первичных и вторичных конечных точек.

Таблица 1. Результаты по эффективности на 6-й неделе в исследовании GEMINI I

^* р<0.0001.

⁺ р≤0.001.

^▼ р<0.05.

^§ Клиническая ремиссия: ≤2 балла по полной шкале Мейо и индивидуальный показатель не >1 балла.

^Δ Заживление слизистой: показатель по эндоскопической части шкалы Мейо ≤1 балла.

Благотворное воздействие ведолизумаба на клинический ответ, ремиссию и заживление слизистой наблюдалось как у пациентов, ранее не получавших антагонисты ФНО-α, так и у пациентов, у которых лечение антагонистами ФНО-α прошло неудачно.

В ходе исследования GEMINI I две когорты пациентов получали ведолизумаб на нулевой неделе и второй неделе: пациентов когорты 1 рандомизировали двойным слепым способом для получения 300 мг ведолизумаба или плацебо, а пациентам когорты 2 открытым способом вводили 300 мг ведолизумаба. Для оценки эффективности на пятьдесят второй неделе 373 пациента из первой и второй когорт, получавших ведолизумаб и имевших клинический ответ на шестой неделе, далее двойным слепым способом рандомизировали (1:1:1) для получения лечения в одном из следующих режимов, начиная с шестой недели: 300 мг ведолизумаба каждые восемь недель, 300 мг ведолизумаба каждые четыре недели или плацебо каждые четыре недели. Начиная с шестой недели, у пациентов, ранее имевших клинический ответ и получавших кортикостероиды, следовало начать снижение дозы кортикостероидов. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с клинической ремиссией на пятьдесят второй неделе. В таблице 2 показаны результаты оценки первичной и вторичной конечных точек.

Таблица 2. Результаты по эффективности на 52-й неделе в исследовании GEMINI I

^* В группу плацебо входили участники, получавшие ведолизумаб на 0-й и 2-й неделе, которых рандомизировали для получения плацебо начиная с шестой недели до пятьдесят второй.

⁺ р≤0.0001.

^▼ р<0.001.

^§ р<0.05.

^Δ Продолжительный клинический ответ: клинический ответ на шестой и пятьдесят второй неделях.

^# Продолжительная клиническая ремиссия: клиническая ремиссия на шестой и пятьдесят второй неделях.

^Ψ Клиническая ремиссия без использования кортикостероидов: пациенты, принимавшие кортикостероиды в исходном периоде, прекратившие их прием на шестой неделе и находившиеся в состоянии ремиссии на пятьдесят второй неделе. Количество пациентов составляло n=72 для группы плацебо, n=70 для группы приема ведолизумаба каждые восемь недель и n=73 для группы приема ведолизумаба каждые четыре недели.

Поисковый анализ предоставляет дополнительные данные по ключевым исследовавшимся субпопуляциям. Примерно у одной трети пациентов имело место неудачное предшествующее лечение антагонистами ФНО-α. Среди этих пациентов 37%, получавших ведолизумаб каждые восемь недель, 35%, получавших ведолизумаб каждые четыре недели, и 5%, получавших плацебо, достигли клинической ремиссии на 52-й неделе. Улучшения таких показателей, как продолжительный клинический ответ (47%, 43%, 16%), заживление слизистой (42%, 48%, 8%), продолжительная клиническая ремиссия (21%, 13%, 3%) и клиническая ремиссия без использования кортикостероидов (23%, 32%, 4%) наблюдались в популяции пациентов, у которых предшествующее лечение антагонистами ФНО-α проходило неудачно, и которые в рамках данного исследования получали ведолизумаб каждые восемь недель, каждые четыре недели и плацебо, соответственно.

Пациенты, не продемонстрировавшие клинического ответа на 6-й неделе, продолжили участие в исследовании и получали ведолизумаб каждые четыре недели. Клинический ответ, оценивавшийся по частичной шкале Мейо, был достигнут на 10-й и 14-й неделях в большей степени пациентами группы приема ведолизумаба (32% и 39% соответственно) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (15% и 21% соответственно).

Пациентам, утратившим ответ на ведолизумаб при назначении каждые восемь недель, было разрешено принять участие в открытом продолжении исследования, где они получали ведолизумаб каждые четыре недели. Среди данных пациентов клиническая ремиссия наступала у 25% на 28-й и 52-й неделях.

Пациентам, достигшим клинического ответа после приема ведолизумаба на 0-й и 2-й неделях, далее рандомизированным в группу плацебо (до 6-й и 52-й недели) и утратившим ответ, было разрешено принять участие в открытом продолжении исследования, где они получали ведолизумаб каждые четыре недели. Среди данных пациентов клиническая ремиссия наступала у 45% к 28-й неделе и 36% к 52-й неделе.

В ходе данного открытого продолжения исследования было показано, что благоприятное воздействие ведолизумаба (согласно оценке по частичной шкале Мейо и по показателям клинической ремиссии и клинического ответа) сохраняется до 124 недель.

Показатель качества жизни, обусловленного здоровьем (HRQOL), оценивали с помощью опросника при воспалительных заболеваниях кишечника (IBDQ), опросников для конкретного заболевания, а также общих опросников SF-36 и EQ-5D. Поисковый анализ показывает, что клинически значимые улучшения наблюдались в группах ведолизумаба, и эти улучшения были значимо большими по сравнению с группой плацебо на шестой и пятьдесят второй неделях по показателям EQ-5D и EQ-5D VAS, по всем субшкалам опросника IBDQ (симптомы кишечника, системная функция, эмоциональная функция и социальная функция), а также по всем субшкалам опросника SF-36, в т.ч. по индексу физического здоровья и индексу психического здоровья.

Болезнь Крона

Эффективность и безопасность использования ведолизумаба для лечения взрослых пациентов с активной болезнью Крона средней и тяжелой степени (индекс активности болезни Крона (CDAI) от 220 до 450 баллов) оценивали в двух исследованиях (GEMINI II и III). Включенные в них пациенты прошли ранее, по меньшей мере, один курс неудачного традиционного лечения, включая использование кортикостероидов, иммуномодуляторов и/или антагонистов ФНО-α (включая пациентов с первичным отсутствием ответа). Был разрешен одновременный прием постоянных доз кортикостероидов, иммуномодуляторов и антибиотиков перорально.

Исследование GEMINI II представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных точек эффективности на 6-й и 52-й неделях. Пациенты (n=368) были рандомизированы двойным слепым методом (3:2) для получения двух доз ведолизумаба 300 мг или плацебо на 0-й и 2-й неделе. Двумя первичными конечными точками являлись количество пациентов с клинической ремиссией, определяемой как индекс активности болезни Крона <150 баллов, на 6-й неделе и количество пациентов с улучшением клинического ответа, определяемого как снижение индекса активности болезни Крона на ≥100 баллов от исходного показателя) на 6-й неделе (см. таблицу 3).

Исследование GEMINI II включало две когорты пациентов, получавших ведолизумаб на 0-й и 2-й неделях: пациентов когорты 1 рандомизировали двойным слепым методом в две группы - для получения 300 мг ведолизумаба и для получения плацебо; пациенты когорты 2 открыто получали 300 мг ведолизумаба. Для определения эффективности на 52-й неделе 461 пациент из обеих когорт, принимавших ведолизумаб и достигших клинического ответа (определяемого как снижение индекса активности болезни Крона на ≥70 баллов от исходного показателя) на 6-й неделе, далее рандомизировали двойным слепым методом (1:1:1) в группы следующих режимов приема, начиная с 6-й недели: 300 мг ведолизумаба каждые восемь недель, 300 мг ведолизумаба каждые четыре недели или плацебо каждые четыре недели. У пациентов, продемонстрировавших клинический ответ на 6-й неделе, следовало начинать постепенное снижение дозы принимаемых кортикостероидов. Первичной конечной точкой являлось количество пациентов с клинической ремиссией на 52-й неделе (см. таблицу 4).

Исследование GEMINI III представляет собой второе рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности на 6-й и 10-й неделях в подгруппе пациентов, прошедших, по меньшей мере, один курс неудачного традиционного лечения и терапии антагонистами ФНО-α (включая пациентов с отсутствием первичного ответа), а также в общей популяции, которая также включала пациентов, прошедших по меньшей мере один курс неудачного традиционного лечения и не получавших лечения антагонистами ФНО-α. Пациенты (n=416), среди которых 75% прошли неудачное лечение антагонистами ФНО-α, были рандомизированы двойным слепым методом (1:1) для получения ведолизумаба 300 мг или плацебо на 0-й, 2-й и 6-й неделях. Первичной конечной точкой являлось количество пациентов с клинической ремиссией на 6-й неделе в субпопуляции с предыдущим неудачным лечением антагонистами ФНО-α. Как следует из таблицы 3, хотя первичной конечной точки достигнуть не удалось, поисковый анализ демонстрирует, что наблюдались клинически значимые результаты.

Таблица 3. Результаты оценки эффективности в исследованиях GEMINI II и III на 6-й и 10-й неделях

* р<0.05.

⁺ Cтатистически не значимо.

▼ Вторичную конечную точку следует рассматривать как поисковую предварительно установленной процедурой статистического анализа.

^§ Cтатистически не значимо, поэтому остальные конечные точки статистически не тестировались.

^Δ n=157 для группы плацебо и n=158 для группы ведолизумаба.

# Продолжительная клиническая ремиссия: клиническая ремиссия на 6-й и 10-й неделях.

◊ Поисковая конечная точка.

Таблица 4. Результаты оценки эффективности в исследовании GEMINI II на 52-й неделе

^* В группу приема плацебо входили пациенты, получавшие ведолизумаб на 0-й и 2-й неделях и рандомизированные для получения плацебо с 6-й по 52-ю недели.

⁺ р<0.001.

^▼ р<0.05.

^§ Клиническая ремиссия без применения кортикостероидов: пациенты, исходно принимавшие кортикостероиды перорально и прекратившие их прием, начиная с 6-й недели и которые находились в состоянии клинической ремиссии на 52-й неделе. Количество пациентов было n=82 для группы плацебо, n=82 для группы приема ведолизумаба каждые восемь недель и n=80 для группы приема ведолизумаба каждые четыре недели.

^Δ Продолжительная клиническая ремиссия: клиническая ремиссия при ≥80% визитов в рамках исследования, в т.ч. во время последнего визита (52-я неделя).

В ходе поискового анализа изучалось влияние одновременного приема кортикостероидов и иммуномодуляторов на индукцию ремиссии при применении ведолизумаба. Оказалось, что комбинированное лечение, в особенности при одновременном приеме кортикостероидов, является более эффективным для индукции ремиссии при болезни Крона, чем применение только ведолизумаба или одновременное применение ведолизумаба с иммуномудоляторами, при которых различие по сравнению с плацебо по частоте достижения ремиссии было меньшим. В исследовании GEMINI II доля пациентов, вошедших на 6-й неделе в полную клиническую ремиссию, составила 10% (отличия от группы плацебо 2%, 95% доверительный интервал: -6, 10) при введении без кортикостероидов по сравнению с 20% (отличия от группы плацебо 14%, 95% доверительный интервал: -1, 29) при одновременном введении кортикостероидов. В исследовании GEMINI III соответствующие значения клинической ремиссии на 6-й и 10-й неделях были 18% (отличия от группы плацебо 3%, доверительный интервал 95%: -7, 13) и 22% (отличия от группы плацебо 8%, доверительный интервал 95%: -3, 19) при введении без кортикостероидов по сравнению с 20% (отличия от группы плацебо 11%, 95% доверительный интервал: 2, 20) и 35% (отличия от группы плацебо 23%, 95% доверительный интервал: 12, 33), соответственно, при одновременном введении кортикостероидов. Данные эффекты наблюдались независимо от параллельного приема иммуномодуляторов.

Поисковый анализ предоставил дополнительные данные по ключевым исследовавшимся субпопуляциям. В исследовании GEMINI II примерно половина пациентов ранее проходила терапию антагонистами ФНО-α, которая не дала положительных результатов. Среди этих пациентов 28% пациентов, получавших ведолизумаб каждые восемь недель, 27% пациентов, получавших ведолизумаб каждые четыре недели, и 13% пациентов, получавших плацебо, достигли клинической ремиссии к 52-й неделе. Улучшение клинического ответа наблюдалось у 29%, 38% и 21% соответственно, а клиническая ремиссия без приема кортикостероидов была достигнута у 24%, 16% и 0% соответственно.

Пациенты, не продемонстрировавшие ответа на 6-й неделе в рамках исследования GEMINI II, продолжили участие в исследовании и получали ведолизумаб каждые четыре недели. Улучшение клинического ответа наблюдалось на 10-й и 14-й неделях у большего числа пациентов, получавших ведолизумаб (16% и 22% соответственно), по сравнению с пациентами, получавших плацебо (7% и 12% соответственно). В данные временные точки клинически значимых различий между группами в достижении клинической ремиссии не наблюдалось. Результаты анализа клинической ремиссии на 52-й неделе у пациентов, не достигших ответа к 6-й неделе, но достигших ответа на 10-й или 14-й неделе, указывают, что для пациентов с болезнью Крона, не достигших ответа на лечение, может оказаться эффективным введение дозы ведолизумаба на 10-й неделе.

Пациентам, утратившим ответ на ведолизумаб при введении каждые восемь недель в рамках исследования GEMINI II, было разрешено принять участие в открытом продолжении исследования. Они получали ведолизумаб каждые четыре недели. 23% данных пациентов достигли клинической ремиссии на 28-й неделе, а 32% - на 52-й.

Пациентам, достигшим клинического ответа после приема ведолизумаба на 0-й и 2-й неделях, далее рандомизированным в группу плацебо (до 6-й и 52-й недели) и утратившим ответ, было разрешено принять участие в открытом продолжении исследования, где они получали ведолизумаб каждые четыре недели. Среди данных пациентов клиническая ремиссия наступила у 46% к 28-й неделе и 41% к 52-й неделе.

В ходе данного открытого продолжения исследования достижение клинической ремиссии и клинического ответа наблюдались у пациентов на протяжении до 124 недель.

По результатам поискового анализа клинически значимые улучшения наблюдались в группах приема ведолизумаба каждые восемь недель и каждые четыре недели в рамках исследования GEMINI II, и эти улучшения были более значительными по сравнению с группой приема плацебо от исходного периода до 52-й недели по показателям EQ-5D и EQ-5D VAS, по общему показателю IBDQ, и по субшкалам IBDQ, измеряющим симптомы кишечника и системную функцию.

Исследования фармакокинетики ведолизумаба с однократным и многократным введением проводились у здоровых добровольцев и у пациентов с тяжелым или среднетяжелым активным язвенным колитом или болезнью Крона.

У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путем 30-минутной в/в инфузии в 0-ю и 2-ю неделю, средняя пороговая сывороточная концентрация на 6-й неделе составляла 27.9 мкг/мл (стандартное отклонение ±15.51) у пациентов с язвенным колитом и 26.8 мкг/мл (стандартное отклонение ±17.45) у пациентов с болезнью Крона. Начиная с 6-й недели пациентам вводили ведолизумаб в дозах 300 мг каждые восемь недель или каждые четыре недели. У пациентов с язвенным колитом средняя стационарная сывороточная концентрация составляла 11.2 мкг/мл (стандартное отклонение ±7.24) и 38.3 мкг/мл (стандартное отклонение ±24.43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средняя стационарная сывороточная концентрация составляла 13.0 мкг/мл (стандартное отклонение ±9.08) и 34.8 мкг/мл (стандартное отклонение ±22.55) соответственно.

Распределение

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что объем распределения ведолизумаба составляет около 5 л. Степень связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучалась. Ведолизумаб представляет собой моноклональное антитело и, как ожидается, не должен связываться с белками плазмы.

Ведолизумаб не проникает через ГЭБ после в/в введения. При в/в введении в дозе 450 мг ведолизумаб не определялся в цереброспинальной жидкости у здоровых добровольцев.

Ведолизумаб демонстрировал линейную фармакокинетику при сывороточной концентрации более 1 мкг/мл.

Выведение

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0.157 л/сут, а Т_1/2 из сыворотки составляет 25 сут. Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Результаты популяционных анализов фармакокинетики дают основание полагать, что низкий уровень альбумина, повышенная масса тела, анамнез лечения препаратами-ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) и наличие антител к ведолизумабу могут повышать клиренс ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не рассматривается как клинически релевантная.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Результаты популяционных анализов фармакокинетики у пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона указывают на то, что возраст пациента не влияет на клиренс ведолизумаба. Официальных исследований по изучению воздействия почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические характеристики ведолизумаба не проводилось.

• для лечения взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом, у которых наблюдается неудовлетворительный ответ, утрата ответа или непереносимость стандартной терапии или терапии ингибитором фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α);
• для лечения взрослых пациентов со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона, у которых наблюдается неудовлетворительный ответ, утрата ответа или непереносимость стандартной терапии или терапии ингибитором фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α).

Энтивио^® предназначен только для в/в применения. Перед в/в введением препарат растворяют, а затем разбавляют.

Энтивио^® вводят путем в/в инфузии в течение 30 мин. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии и после ее завершения.

Лечение препаратом Энтивио^® необходимо назначать и проводить под наблюдением врача-специалиста, имеющего опыт диагностики и лечения язвенного колита или болезни Крона. Пациентам следует выдать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и карту-памятку пациента.

Язвенный колит

Рекомендуемый режим дозирования препарата Энтивио^®: 300 мг вводят в виде в/в инфузии на нулевой, второй и шестой неделе, и далее каждые восемь недель.

В случае отсутствия терапевтического эффекта к 10-й неделе у пациентов с язвенным колитом следует рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего лечения.

У пациентов, у которых отмечается снижение клинического ответа на лечение, может оказать благоприятный эффект увеличение частоты дозирования препарата Энтивио^®: 300 мг каждые 4 недели.

У пациентов с клиническим ответом на Энтивио^® возможно уменьшение дозы и/или отмена кортикостероидов в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление лечения

Если терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 недели. В клинических исследованиях лечение прерывалось на срок до одного года. При повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности достигалось без выраженного увеличения частоты нежелательных явлений или инфузионных реакций.

Болезнь Крона

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Энтивио^®: 300 мг вводят в виде в/в инфузии на нулевой, второй и шестой неделе, и далее каждые восемь недель.

У пациентов с болезнью Крона с отсутствием клинического ответа на терапию эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио^® 300 мг на 10-й неделе. Пациентам, у которых отмечается клинический ответ на лечение, после 14-й недели продолжают вводить препарат с интервалом в 8 недель. При отсутствии признаков клинического ответа к 14-й неделе у пациентов с болезнью Крона курс лечения следует прекратить.

У пациентов, у которых отмечается снижение клинического ответа на лечение, может оказать благоприятный эффект увеличение частоты дозирования препарата Энтивио^®: 300 мг каждые 4 недели.

У пациентов с клиническим ответом на Энтивио^® возможно уменьшение дозы и/или отмена кортикостероидов в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление лечения

Если терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 недели. В клинических исследованиях лечение прерывалось на срок до одного года. При повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности достигалось без выраженного увеличения частоты нежелательных явлений или инфузионных реакций.

Безопасность и эффективность применения ведолизумаба у детей в возрасте от 0 до 17 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Результаты популяционного анализа показали отсутствие влияния возраста на фармакокинетику.

Исследований Энтивио^® с участием пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось. Возможность рекомендаций относительно доз отсутствует.

Правила приготовления восстановленного и инфузионного раствора

Препарат Энтивио^® перед применением следует довести до комнатной температуры (20-25°С).

1. Раствор препарата Энтивио^® для в/в инфузии должен быть приготовлен в асептических условиях. Снять с флакона колпачок и протереть поверхность пробки спиртовым тампоном. Растворить ведолизумаб в 4.8 мл стерильной воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-25 калибра.

2. Ввести иглу во флакон, проколов пробку в центре иглой, и направить струю жидкости по стенке флакона во избежание избыточного вспенивания.

3. Осторожно вращать флакон в течение не менее 15 сек. Не следует сильно встряхивать или переворачивать флакон.

4. Оставить флакон на 20 мин для полного растворения и осаждения любой образовавшейся пены. В течение этого периода содержимое флакона можно покачать вращательными движениями и проверить степень его растворения. Если за 20 мин не произошло полного растворения, флакон оставляют еще на 10 мин.

5. Осмотреть восстановленный раствор перед применением на предмет наличия частиц или изменения цвета. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до коричневато-желтого цвета, и не должен содержать видимых частиц. Нельзя использовать восстановленный раствор нехарактерного цвета или раствор, содержащий видимые частицы.

6. Перед забором восстановленного раствора осторожно перевернуть флакон 3 раза.

7. Набрать 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио^®, используя шприц с иглой 21-25 калибра.

8. Добавить 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио^® к 250 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида и осторожно перемешать в инфузионном пакете (перед добавлением восстановленного раствора препарата Энтивио^® не требуется удалять из инфузионного пакета 5 мл 0.9% раствора натрия хлорида). Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или в/в инфузионной системе. Вводить раствор для инфузии в течение 30 мин.

Препарат Энтивио^® не содержит консервантов. Восстановленный раствор и раствор для в/в инфузии препарата Энтивио^® следует использовать сразу как можно скорее. Однако при необходимости инфузионный раствор можно хранить в течение 24 ч: в течение этого 24-часового периода допускается 12-часовое хранение при температуре 20-25°С; в случае необходимости более длительного хранения - при температуре 2-8°С. Не замораживать. Не хранить неиспользованную часть раствора для инфузий для повторного применения.

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

Профиль безопасности

Ведолизумаб изучали в трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с язвенным колитом (GEMINI I) или болезнью Крона (GEMINI II и III). В двух контролируемых исследованиях (GEMINI I и II) участвовало 1434 пациента, которые получали ведолизумаб в дозах 300 мг в 0-ю и 2-ю неделю, а затем каждую восьмую или каждую четвертую неделю, в период с 6-й до 52-й недели, а также 297 пациентов, которым в течение 52 недель вводили плацебо, при этом нежелательные явления были отмечены у 84% пациентов, получавших ведолизумаб, и 78%, получавших плацебо. Через 52 недели серьезные нежелательные явления наблюдали у 19% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Аналогичную частоту нежелательных явлений отмечали в каждой из групп, получавшей ведолизумаб с интервалом в восемь недель и четыре недели, в клинических исследованиях 3 фазы. Доля пациентов, прекративших лечение по причине нежелательных явлений, составляла 9% в группе, получавшей ведолизумаб, и 10% в группе, получавшей плацебо. В исследованиях GEMINI I и II, нежелательные реакции, которые наблюдались у ≥5% пациентов, включали тошноту, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, гипертермию, утомляемость, головную боль, кашель. Инфузионные реакции отмечались у 4% пациентов, получавших ведолизумаб.

В менее продолжительном (10-недельном) плацебо-контролируемом исследовании индукционной терапии GEMINI III наблюдаемые нежелательные реакции были аналогичны нежелательным реакциям, отмеченным в более длительных 52-недельных исследованиях, но уступали последним по частоте развития.

Еще 279 пациентам в 0-ю и 2-ю неделю вводили ведолизумаб, а затем плацебо в период до 52 недель. Из этих пациентов у 84% отмечались нежелательные явления, и у 15% - серьезные нежелательные явления.

Пациенты (n=1822), ранее включенные во 2-ю и 3-ю фазы исследований ведолизумаба, подходили для включения в текущее открытое исследование и получили ведолизумаб в дозе 300 мг каждые четыре недели.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам на основании результатов клинических исследований. В каждом системно-органном классе нежелательные реакции сгруппированы по частоте возникновения. Частота расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). Внутри каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Таблица 5. Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II у 4% пациентов, получавших ведолизумаб, и 3% пациентов, получавших плацебо, наблюдали нежелательные явления, которые были определены исследователем как инфузионные реакции (ИР). Отдельные термины предпочтительного употребления, классифицированные как ИР, составили не более 1%. Большинство ИР были легкими или умеренными по интенсивности, и приводили к досрочному прекращению лечения менее чем в 1% случаев. Наблюдавшиеся ИР, как правило, купировались самостоятельно или в результате минимального вмешательства после инфузии. Большинство инфузионных реакций развивалось в течение первых 2 ч. Из всех пациентов, у которых возникали инфузионные реакции, у пациентов, получавших ведолизумаб, в течение первых 2 ч отмечалось большее число инфузионных реакций по сравнению с пациентами из группы плацебо, у которых также развивались инфузионные реакции. Большинство инфузионных реакций были несерьезными и возникали во время проведения инфузии или в течение первого часа после завершения инфузии.

Один случай серьезного нежелательного явления в виде ИР был отмечен у пациента с болезнью Крона в процессе второй инфузии (наблюдались такие симптомы, как затруднение дыхания, бронхоспазм, крапивница, прилив крови к лицу, сыпь, а также повышенное АД и увеличение ЧСС). Данная ИР была успешно купирована в результате прекращения инфузии и лечения с использованием антигистаминного препарата и в/в введения гидрокортизона. У пациентов, получавших ведолизумаб в 0-ю и 2-ю неделю, а затем плацебо, не отмечалось увеличение частоты ИР при возобновлении лечения ведолизумабом после потери ответа.

Инфекционные заболевания

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II частота развития инфекций составляла 0.85 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0.70 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. Инфекции, в основном, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжили лечение ведолизумабом после прекращения инфекции.

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II частота развития серьезных инфекций составляла 0.07 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0.06 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. По прошествии времени значительного увеличения случаев возникновения серьезных инфекций не наблюдалось.

В контролируемых и открытых исследованиях с участием взрослых пациентов, получавших ведолизумаб, отмечались случаи развития серьезных инфекций, которые включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллезный сепсис, листериозный менингит и цитомегаловирусный колит.

Иммуногенность

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II частота иммуногенности ведолизумаба составляла 4% (56 из 1434 пациентов, длительно получавших ведолизумаб, имели положительную реакцию на наличие антител к ведолизумабу на протяжении всего лечения). Девять из этих 56 пациентов становились постоянно антитело-положительными (положительный результат на наличие антител к ведолизумабу при двух или более визитах исследования), а у 33 пациентов появились нейтрализующие антитела к ведолизумабу.

В исследованиях GEMINI I и II частота обнаружения антител к ведолизумабу у пациентов через 16 недель после введения последней дозы ведолизумаба (примерно пять периодов полувыведения после последней дозы) составляла около 10%.

В ходе контролируемых исследований GEMINI I и II 5% (3 из 61) пациентов с нежелательными явлениями, оцененными исследователем как ИР, имели постоянную положительную реакцию на антитела к ведолизумабу.

В целом очевидной взаимосвязи между формированием антител к ведолизумабу и клиническим ответом или нежелательными явлениями не отмечалось. Однако количество пациентов, у которых произошло формирование антител к ведолизумабу, было слишком мало для того, чтобы делать какие-либо определенные выводы.

Злокачественные новообразования

В целом имеющиеся на настоящее время результаты клинических исследований не указывают на наличие повышенного риска злокачественных новообразований в результате лечения ведолизумабом; однако, количество случаев развития злокачественных новообразований слишком мало, а длительность воздействия ограничена. В настоящее время продолжаются долгосрочные исследования безопасности применения лекарственного средства.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволит обеспечить непрерывный мониторинг отношения пользы и риска лекарственного средства.

При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие "Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении".

• активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, листериоз, и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Беременность

Данные по использованию ведолизумаба беременными женщинами ограничены.

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия с точки зрения репродуктивной токсичности.

Препарат Энтивио^® следует применять во время беременности только в том случае, если польза явно превосходит потенциальный риск, как для матери, так и для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ведолизумаб с грудным молоком человека или всасывается системно после приема внутрь.

Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные, полученные на животных, показали, что ведолизумаб выделяется с грудным молоком.

Поскольку материнские антитела (IgG) выделяются с грудным молоком, рекомендуется, чтобы при принятии решения о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от лечения препаратом Энтивио^® учитывалась польза грудного вскармливания для ребенка и польза терапии для женщины.

Фертильность

Данные по влиянию ведолизумаба на фертильность человека отсутствуют. Формальная оценка воздействия на фертильность мужских и женских особей в ходе проведения исследований на животных не проводилась.

Ведолизумаб следует применять в условиях стационара при наличии оборудования, позволяющего осуществлять контроль немедленных реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, в случае их возникновения. Соответствующее оборудование и средства неотложной помощи должны быть доступны для немедленного использования при введении ведолизумаба. Все пациенты должны находиться под непрерывным наблюдением во время каждой инфузии. При проведении первых двух инфузий пациенты также должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов немедленных реакций гиперчувствительности в течение 2 ч после завершения инфузии. При всех последующих инфузиях пациенты должны находиться под наблюдением на протяжении примерно 1 ч после завершения инфузии.

Инфузионные реакции

Результаты клинических исследований включают сообщения об инфузионных реакциях (ИР) и реакциях гиперчувствительности, в основном легкой и умеренной степени тяжести.

В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение препарата Энтивио^® и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, использование адреналина и антигистаминных препаратов).

В случае развития легкой или умеренной ИР снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение. После купирования легкой или умеренной ИР продолжают инфузию. Лечащему врачу следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с легкими или умеренными ИР на ведолизумаб в анамнезе с целью снижения риска их возникновения.

Инфекции

Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью.

Лечащему врачу следует учитывать потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием препарата Энтивио^® не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием Энтивио^®.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио^® пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих тяжелых инфекций в анамнезе. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение, и после завершения курса лечения.

Препарат Энтивио^® противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза. Перед началом лечения ведолизумабом пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленной локальной практикой. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением ведолизумаба обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения ведолизумабом, введение ведолизумаба прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируется с прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией (ПМЛ), которая является редкой и зачастую смертельно опасной оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Связываясь с α₄β₇-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие на кишечник. Несмотря на то, что у здоровых пациентов не наблюдалось возникновения системного иммуносупрессивного эффекта, воздействие на системную функцию иммунной системы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника неизвестно.

Сообщения о случаях ПМЛ в клинических исследованиях ведолизумаба отсутствуют, но медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов согласно образовательным материалам для врача, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу при появлении подобной симптоматики. Пациенту следует выдать карту-памятку пациента. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом следует приостановить, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом необходимо полностью прекратить.

Злокачественные новообразования

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований. Иммуномодулирующие лекарственные средства могут повышать риск развития злокачественного заболевания.

Предшествующее или одновременное применение биологических лекарственных средств

Данные клинических исследований о приеме ведолизумаба пациентами, ранее получавшими натализумаб или ритуксимаб, отсутствуют. Назначение Энтивио^® данной категории пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Пациентам, ранее принимавшим натализумаб, следует сделать, по меньшей мере, 12-недельный перерыв до начала терапии препаратом Энтивио^®, если иное не показано в связи с клиническим состоянием пациента.

Данные клинических исследований об одновременном применении ведолизумаба с биологическими иммунодепрессантами отсутствуют. Следовательно назначение лечения препаратом Энтивио^® данной категории пациентов не рекомендуется.

Живые и пероральные вакцины

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев введение разовой дозы ведолизумаба 750 мг не приводило к снижению показателей защитной иммунной реакции на вирус гепатита В у лиц, прошедших в/м вакцинацию тремя дозами рекомбинантного поверхностного антигена вируса гепатита В. Пациенты, которым ввели ведолизумаб после перорального введения инактивированной холерной вакцины, имели пониженные показатели сероконверсии. Влияние на другие пероральные и назальные вакцины неизвестно. Перед началом лечения препаратом Энтивио^® рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Пациентам, получающим ведолизумаб, можно вводить инактивированные вакцины. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции путем введения живой вакцины у пациентов, получающих ведолизумаб. Введение вакцины против гриппа следует осуществлять в виде инъекции в соответствии со стандартной клинической практикой. Одновременно с ведолизумабом другие живые вакцины могут вводиться только в том случае, если польза превосходит риск.

Индукция ремиссии при болезни Крона

Индукция ремиссии при болезни Крона может занять у некоторых пациентов до 14 недель. Причины этого полностью не изучены и, возможно, связаны с механизмом действия. Этот факт следует учитывать, особенно в отношении пациентов с тяжелым заболеванием в активной фазе в начале лечения, которые ранее не получали антагонисты ФНО-α.

Согласно поисковому анализу в подгруппах по результатам клинических испытаний при болезни Крона, введение ведолизумаба пациентам без одновременного лечения кортикостероидами может оказаться менее эффективным в отношении индукции ремиссии при болезни Крона, чем пациентам, одновременно получающим кортикостероиды (независимо от одновременного приема иммуномодуляторов).

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не выявили особых факторов опасности для человека в результате проведения традиционных исследований по фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, а также исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие плода.

Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала ведолизумаба не проводились ввиду того, что моделей с фармакологической чувствительностью к моноклональным антителам не существует. У видов с фармакологической чувствительностью (макак-крабоедов) в 13-недельных и 26-недельных токсикологических исследованиях не наблюдали признаков клеточной гиперплазии или системной иммуномодуляции, которые могли потенциально ассоциироваться с онкогенезом. Более того, не было выявлено признаков воздействия ведолизумаба на скорость пролиферации или цитотоксичность человеческих опухолевых клеточных линий, экспрессирующих α₄β₇-интегрин in vitro.

Специальных исследований по изучению влияния ведолизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данных по исследованию токсического воздействия многократных доз у макак-крабоедов недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы о влиянии препарата на репродуктивные органы самцов. Принимая во внимание тот факт, что ведолизумаб не связывается с тканью репродуктивных органов у обезьяны и человека, а также неповрежденную репродуктивную функцию, которую наблюдали у самцов мышей с "выключенным" β₇-интегрином, можно полагать, что ведолизумаб не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию у самцов.

При введении ведолизумаба беременным самкам макак-крабоедов на протяжении большей части периода беременности признаков тератогенного воздействия на пре- и постнатальное развитие у детенышей до 6 месяцев не наблюдали. Низкий уровень (<300 мкг/л) ведолизумаба был выявлен на 28-й день после родов в молоке у 3 из 11 самок макак-крабоедов, получавших ведолизумаб в дозах 100 мг/кг каждые две недели, но не обнаружен в молоке ни у одной из самок, получавших дозы 10 мг/кг. На настоящий момент не установлено, проникает ли ведолизумаб в грудное молоко у женщин.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Сообщалось, что Энтивио^® может оказывать небольшое влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами, поскольку у небольшого количества пациентов отмечалось возникновение головокружения.

▼ Данное лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Просьба к работникам системы здравоохранения сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Исследования по изучению взаимодействия не проводились.

Применение ведолизумаба изучали у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, одновременно получающих кортикостероиды, иммуномодуляторы (азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) и аминосалицилаты. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное введение таких препаратов не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику ведолизумаба.

Влияние ведолизумаба на фармакокинетику обычно применяемых лекарственных препаратов не изучалось.

Живые вакцины, в особенности живые пероральные вакцины, одновременно с препаратом Энтивио^® следует использовать с осторожностью.

Ввиду того, что исследований по несовместимости не проводилось, препарат Энтивио^® не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Препарат следует хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света при температуре 2-8°С (в холодильнике).

Доказано, что восстановленный раствор остается химически и физически стабильным на протяжении 8 ч при температуре 2-8°С. Также доказано, что в пакете для инфузий р-р, разбавленный в стерильном 9 мг/мл (0.9%) р-ре натрия хлорида, остается стабильным на протяжении 24 ч при температуре 2-8°С. Суммарно ведолизумаб в форме восстановленного во флаконе р-ра/р-ра в пакете для инфузий, разбавленного в стерильном 9 мг/мл (0.9%) р-ре натрия хлорида стабилен не более 12 ч при температуре 20-25°С и на протяжении 24 ч при температуре 2-8°С. 24 часовой период может включать до 8 ч хранения при температуре 2-8°С в виде восстановленного во флаконе р-ра и до 12 ч хранения при температуре 20-25°С в виде инфузионного раствора в пакете для инфузий. Однако оставшееся время указанного 24 часового периода пакет для инфвузий должен храниться в холодильнике при температуре 2-8°С. Не замораживать восстановленный или инфузионный раствор.

ТАКЕДА ООО, представительство, (Австрия)

Представительство общества с ограниченной ответственностью "TAKEDA Osteuropa Holding GmbH"
в Республике Беларусь

220030 Минск, ул. Интернациональная, 36-1, оф. 522
Тел./факс: (375-17) 240 41 20
http://www.takeda.com.ru

office.by@takeda.com