Инструкция по применению ЭПИРАМАТ (EPIRAMAT)

Топирамат относится к сульфат-замещенным моносахаридам. Противосудорожную активность топирамата обуславливают три фармакологических свойства. Топирамат уменьшает частоту генерации потенциалов действия, при которых нейроны входят в состояние стойкой деполяризации, свидетельствующей о постоянной (state-dependent) блокаде потенциал-зависимых натриевых каналов.

Топирамат значительно повышает активность γ-аминомаслянной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов, не влияя на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении NMDA-рецепторов.

Топирамат препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК(α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты) -рецепторов к глутамату.

Топирамат ингибирует некоторые изоферменты карбоангидразы. Этот фармакологический эффект значительно слабее, чем у ингибитора карбоангидразы ацетазоламида, и не является основным компонентом противоэпилептической активности топирамата.

Топирамат хорошо переносится животными при кратковременном и длительном введении. LD₅₀ для крыс составляет 1.5 г/кг, для мышей - 1 г/кг.

Токсичность, эмбриотоксичность, тератогенность, мутагенность, канцерогенность

В эксперименте на животных при введении мышам доз 300 мг/кг в течение 21 месяца отмечали увеличение числа опухолей мочевого пузыря и опухолей гладкой мускулатуры, что является уникальным для мышей. Этот карциногенный эффект считается видоспецифичным и его нельзя экстраполировать на людей. При введении топирамата мышам в дозе 120 мг/кг в течение 2 лет (в 3 раза превышает рекомендованные дозы у людей исходя из мг/м²) карциногенных эффектов не установлено.

Генотоксичных и мутагенных эффектов топирамата in vivo и in vitro не установлено. В исследованиях тератогенности установлены случаи уродств и/или сниженного веса у новорожденных грызунов, кроликов (дефекты ребер и позвоночника), аналогичные уродствам, вызываемых ацетазоламидом. Случаи уродств у детей, рожденных от матерей, принимавших топирамат, не известны.

Длительное применение топирамата у людей может вызвать значительный метаболический ацидоз, из-за ингибирования карбоангидразы, а также дефект ацидификации дистальных канальцев, что повышает риск развития фосфатного нефролитиаза.

Топирамат быстро и хорошо абсорбируется. Прием пищи не оказывает клинически значимого эффекта на абсорбцию топирамата. Связь с белками плазмы составляет 13-17%. Средний V_d составляет 0.55-0.8 л/кг для разовой дозы в 1200 мг. Данный показатель зависит от пола; у женщин эти значения составляют 50% от величин, наблюдаемых у мужчин.

Метаболизируется небольшая часть топирамата. До 50% топирамата метаболизируется у пациентов, одновременно принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие метаболизирующие ферменты. В плазме, моче и фекалиях человека выделены шесть метаболитов, два из которых сохраняющие в основном структуру топирамата, практически не обладают противосудорожной активностью. Неизмененный топирамат и его метаболиты в основном выводятся через почки. Плазменный клиренс у человека после приема внутрь составляет около 20-30 мл/мин.

После однократного приема внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс постоянен, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. При нормальной функции почек пациентам может потребоваться 4-8 дней для достижения равновесной плазменной концентрации. Среднее значение C_max после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день составляет 6.76 мкг/мл. T_1/2 после многократного приема по 50 и 100 мг дважды в день составляет 21 ч.

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤60 мл/мин) снижается плазменный и почечный клиренс топирамата. Плазменный клиренс топирамата не меняется у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек.

Плазменный клиренс топирамата снижается у пациентов с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции печени.

Фармакокинетика топирамата у детей, также, как у взрослых, носит линейный характер, клиренс препарата не зависит от дозы, равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально дозе. Для детей, однако, характерны более высокое значение клиренса и более короткий T_1/2; следовательно, концентрация топирамата в плазме крови при приеме одинаковых доз на кг массы тела вероятно ниже у детей по сравнению с взрослыми. Как и у взрослых, при приеме других противоэпилептических средств, индуцирующих ферменты печени, снижается равновесная концентрация топирамата в плазме крови.

• в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными средствами, при впервые установленной эпилепсии, при парциальных или генерализованных тонико-клонических припадках у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет;
• в качестве дополнительной терапии при недостаточной эффективности противоэпилептических препаратов первого выбора при парциальных припадках, в т.ч. сопровождающихся вторично генерализованными припадками, при припадках, ассоциированных с синдромом Леннокса, при первичных генерализованных тонико-клонических припадках у взрослых и детей в возрасте старше 2 лет.

Нет данных об эффективности и безопасности препарата при переводе пациентов с дополнительной терапии на монотерапию топираматом.

Общие указания

Для оптимального контроля припадков у взрослых и детей, рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы.

Таблетки нельзя разламывать. Препарат принимать внутрь вне зависимости от приема пищи. Нет необходимости в мониторировании концентрации топирамата в плазме для оптимального лечения. В редких случаях, когда топирамат применяется у пациентов получающих лечение фенитоином, может потребоваться корректировка дозы для достижения оптимальной клинической реакции. При приеме фенитоина, карбамазепина на фоне терапии топираматом, возможна необходимость корректировки дозы топирамата.

Монотерапия

Взрослые: лечение начинают с 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 25-50 мг и принимать ее в два приема. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину, или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от эффекта.

Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых впервые установленной эпилепсии составляет 100 мг/сут, максимально рекомендуемая доза - 500 мг/сут. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек.

Дети: для детей старше 6 лет лечение начинают с дозы 0.5-1 мг/кг на ночь на протяжении 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Рекомендуемая начальная доза топирамата для детей старше 6 лет для монотерапии впервые установленной эпилепсии составляет от 3 до 6 мг/кг/сут. При острых парциальных припадках доза может составлять до 500 мг ежедневно.

Дополнительная терапия

Взрослые: лечение начинают с 25-50 мг ежедневно в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 25-50 мг и принимать ее в два приема. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Минимально эффективная доза в составе комплексной терапии - 200 мг/сут. Обычно суточная доза составляет 200-400 мг, разделенная на два приема. Некоторым пациентам может потребоваться увеличение дозы до 1600 мг/сут, эта доза является максимально рекомендуемой.

Дети от 2-х лет и старше: рекомендуемая ежедневная доза топирамата в качестве дополнительной терапии составляет в среднем 5-9 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с начальной дозы 1-3 мг/кг/сут на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг и принимать ее в два приема. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

В исследованиях ежедневная доза 30 мг/кг/сут хорошо воспринималась.

Почечная недостаточность: как и у всех пациентов, режим увеличения доз должен осуществляться в соответствии с клиническими результатами (такими как контроль припадков, частота побочных эффектов), учитывая, что для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться больше времени для достижения стабильного состояния после каждой дозы. Поскольку топирамат выводится из плазмы при гемодиализе, в дни его проведения следует назначать дополнительную дозу препарата, равную половине суточной дозы, в два приема - в начале и после процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристики оборудования, используемого для гемодиализа.

Печеночная недостаточность: топирамат следует назначать с осторожностью взрослым пациентам с печеночной недостаточностью.

Пожилые: при нормальной функции почек коррекция дозы не требуется.

Наиболее частыми побочными эффектами как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, являются неврологические и психиатрические расстройства, а также снижение веса. При монотерапии эти побочные эффекты развивались в отдельных или очень редких случаях, за исключением парестезии и утомления у взрослых пациентов. Часто (≥1/100; ≤1/10), не часто (≥1/1000; ≤1/100).

Неврологические и психиатрические расстройства: часто - сонливость, головокружение, повышенная возбудимость, головная боль, атаксия, утомляемость, расстройства речи, психомоторная заторможенность, амнезия, парестезия, анорексия, затруднения концентрации внимания, эмоциональная лабильность, депрессии, спутанность сознания, расстройства координации, нарушения походки, агрессивные реакции, афазия и гиперкинезия; не часто - ажитация, когнитивные расстройства, эмоциональная лабильность, галлюцинации, апатия.

Желудочно-кишечные расстройства: часто - тошнота, абдоминальные боли, гиперсаливация; повышение активности «печеночных» трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность (при применении в составе комбинированной терапии).

Метаболические и обменные расстройства: часто - снижение веса.

Гематологические расстройства: не часто - лейкопения.

Глазные расстройства: часто - нистагм, диплопия, нарушения зрения. В редких случаях возможна острая миопия с вторичной закрытоугольной глаукомой у детей и взрослых. Обычно симптомы развиваются в течение месяца после начала терапии и проявляются снижением остроты зрения и/или болью в области глаза. Офтальмологические проявлении: билатеральная миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия и повышение внутриглазного давления, в т.ч. с мидриазом. Возможно появление супрацилиарного выпота, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки. Лечение острой миопии с вторичной закрытоугольной глаукомой включает прекращение приема препарата и мероприятия, направленные на снижение внутриглазного давления.

Расстройства общего характера: часто - изменения вкуса, астения.

Со стороны мочеполовой системы: не часто - нефролитиаз.

В единичных случаях: венозная тромбоэмболия, однако связь с приемом препарата не установлена.

Редко - снижение потоотделения в основном у детей при лихорадке и растущей температуре; острой миопии, связанной с вторичной закрытоугольной глаукомой; метаболический ацидоз.

При применении топирамата во время беременности, у новорожденных мальчиков возможно развитие гипоспадии.

• повышенная чувствительность к топирамату или любому компоненту препарата;
• возраст до 6 лет для монотерапии топираматом;
• возраст до 2 лет для дополнительной терапии топираматом;
• беременность за исключением случаев, когда по оценке врача потенциальная польза превышает потенциальный риск;
• период лактации.

При приеме препарата женщинам рекомендуется использовать адекватную контрацепцию.

Топирамат, как и другие противоэпилептические средства, рекомендуется отменять, постепенно снижая дозу, для уменьшения потенциального риска увеличения частоты припадков.

Почечная недостаточность: Основным путем выведения неизмененного топирамата и его метаболитов являются почки. Почечная экскреция зависит от функции почек и не зависит от возраста. Пациентам с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции почек может понадобиться 10-15 дней для достижения равновесного состояния концентрации в плазме в отличие от 4-8 дней для пациентов с нормальной функцией почек.

Как и у всех пациентов, постепенное увеличение дозы должно осуществляться в соответствии с клиническими результатами (такими как контроль припадков, частота побочных эффектов), учитывая, что пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться больше времени для достижения стабильного состояния после каждой дозы.

Нефролитиаз: у некоторых пациентов, особенно предрасположенных к нефролитиазу, может возрастать риск формирования почечных камней, сопровождающийся такими симптомами как почечная колика, боль в боку и в области почки. Рекомендуется проводить адекватную гидратацию для снижения риска образования почечных камней, а также для уменьшения риска развития побочных явлений, связанных с воздействием тепла при выполнении физических упражнений и нахождении в теплой среде.

При приеме топирамата факторами риска нефролитиаза являются первичное образование камней, наследственный анамнез нефролитиаза и гиперкальцийурия.

Во время терапии топираматом необходимо обеспечить адекватную гидратацию.

Печеночная недостаточность: для пациентов с нарушениями функции печени клиренс топирамата снижается.

Острая миопия: при развитии острой миопии на фоне терапии топираматом рекомендуется отменить топирамат так быстро, как клинически возможно, и провести мероприятия, направленные на снижение внутриглазного давления под наблюдением врача.

Диета.

При резком изменении массы тела во время терапии топираматом целесообразно рассмотреть возможность назначения диеты или дополнительного питания.

Лабораторные тесты: данные клинических исследований указывают, что топирамат вызывает в среднем уменьшением на 4 ммоль/л уровня бикарбоната сыворотки.

Во время лечения рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем, другими механизмами поскольку вероятны снижение концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: головная боль, возбуждение, сонливость, заторможенность, метаболический ацидоз, гипокалиемия, кома.

Лечение: промывание желудка, стимулирование рвоты, гидратация; гемодиализ эффективен; применение активированного угля неэффективно, поскольку в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат.

Влияние топирамата на другие противоэпилептические препараты

— При совместном применении топирамата с фенитоином возможно увеличение плазменной концентрации фенитоина; рекомендуется проводить мониторинг уровня фенитоина в плазме крови;

— При одновременном применении с вальпроевой кислотой AUC снижается на 11%, топирамата - на 14%.

Влияние других противоэпилептических препаратов на топирамат

— При совместном применении топирамата с фенитоином и карбамазепином возможно уменьшение концентрации топирамата в плазме, т.о. при добавлении или отмене фенитоина или карбамазепина рекомендуется коррекция дозы топирамата с целью достижения клинического эффекта;

Другие взаимодействия

Дигоксин: При одновременном применении дигоксина с топираматом AUC уменьшается на 12% для дигоксина. При назначении или отмене топирамата на фоне терапии дигоксином рекомендуется проводить наблюдение за уровнем сывороточного дигоксина;

Пероральные контрацептивы: топирамат значительно увеличивает плазменный клиренс эстрогенного компонента контрацептивов. Следовательно, учитывая потенциальный риск тератогенного действия, пациентам следует назначать препараты, содержащие не меньше 50 мкг эстрогена, или применять альтернативные не гормональные методы контрацепции. Пациенты, принимающие оральные контрацептивы должны сообщать врачу о любых изменениях характера кровотечения.

Метформин: При одновременном применении с топираматом средние значения C_max и AUC (0-12 ч) метформина повышаются на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение общего клиренса уменьшается на 20%. Топирамат не оказывал воздействия на время достижения C_max метформина. Клиническое значение воздействия топирамата на фармакокинетику метформина в настоящее время неизвестно. Плазменный клиренс топирамата под воздействием метформина уменьшается. Клиническое значение воздействия метформина на фармакокинетику топирамата также неясно. При назначении или отмене топирамата на фоне терапии метформина необходимо уделять особое внимание регулярному контролю за состоянием углеводного обмена.

Другие: топирамат, при совместном использовании с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, в частности с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) может повышать риск нефролитиаза. Во время использования топирамата больные должны избегать приема таких препаратов, поскольку они могут создать физиологические условия, повышающих риск формирования почечных камней.

Препараты угнетающие ЦНС: не рекомендуется одновременный прием с топираматом этанола и других средств, угнетающих ЦНС в связи с отсутствием клинических данных о совместном применении с алкоголем и другими средствами, угнетающими ЦНС.

Препарат хранить при температуре не выше 25°С. Беречь от детей.