ЭПИЛЕК
(ФАРМСТАНДАРТ-БИОЛЕК, ПАО, Украина)
ЭПИРУБИЦИН-ЭБЕВЕ
(EBEWE Pharma, Ges.m.b.H.Nfg.KG., Австрия)
ЭПИРУБИЦИН-КАБИ
(FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND, GmbH, Германия)
ЭПИРУБИЦИН
(MAXPHARMA BALTIJA, UAB, Литва)
лиофил. порошок д/пригот. р-ра д/инфузий и полостного введения 10 мг: фл.Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий и полостных введений в виде пористой контактной массы красно-оранжевого цвета.
| 1 фл. | |
| эпирубицина гидрохлорид | 10 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 50 мг, метилпарагидроксибензоат - 2 мг.
10 мг - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.
лиофил. порошок д/пригот. р-ра д/инфузий и полостного введения 50 мг: фл.Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий и полостных введений в виде пористой контактной массы красно-оранжевого цвета.
| 1 фл. | |
| эпирубицина гидрохлорид | 50 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 250 мг, метилпарагидроксибензоат - 10 мг.
10 мг - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.
Механизм действия связан с образованием сшивок и разрывов в молекуле ДНК опухолевых клеток, в результате чего происходит торможение синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белка. В меньшей степени, чем у доксорубицина, выражена системная (общая) и кардиогенная токсичность, обладает лучшим терапевтическим индексом.
После в/в введения быстро и равномерно распределяется в тканях организма. Не проникает через ГЭБ. Степень связывания с белками плазмы (преимущественно альбумином) практически не зависит от концентрации препарата в крови и составляет 77%. Накапливается также в эритроцитах. Общая концентрация препарата в крови в 2 раза выше, чем его концентрации в плазме. Общий клиренс - 900 мл/мин.
Метаболизируется путем окисления в печени, быстро и интенсивно, с образованием метаболита - 13-оксиэпирубицина и конъюгатов с глюкуроновой кислотой. T1/2 - 30-40 ч. Выводится в основном с желчью в виде метаболитов, частично (10%) - почками. Через 72 ч 43% препарата определяется в желчи и 16% - в моче.
Эпирубицин вызывает значительную терапевтическую реакцию при лечении некоторых видов рака, включая следующие:
Эпирубицин обычно вводится через в/в инъекцию. Интравезикальная инъекция эффективна для лечения поверхностного рака мочевого рака мочевого пузыря, а также при профилактики повторного появления опухолей после трансуретальной резекции. Также используется внутриартериальный способ введения при необходимости интенсивного местного воздействия на фоне снижения общей токсичности.
В/в введение
Суммарная доза цикла эпирубицина зависит от схемы лечения (например, доза при монотерпии или совместном приеме других лекарств должна быть разной), а также от показаний к лечению.
Схемы приема стандартной начальной дозировки. При приеме эпирубицина в качестве единственного препарата, рекомендуется стандартная начальная дозировка на цикл 60-90 мг/м2 поверхности тела. Общая начальная доза может быть введена сразу или разделена на несколько инъекций, выполняемых в течение 2-3 последовательных дней. В случае нормального процесса восстановления после токсического воздействия вследствие приема препарата (особенно в случае миелосупрессии и стоматита), цикл можно повторять каждые 3-4 недели. Если же эпирубицин принимается пациентом в сочетании с другими лекарственными средствами, что может привести к кумулятивному токсическому воздействию, доза, рекомендованная для одного цикла, должна быть сокращена соответственно.
Режимы приема высокой начальной дозировки.
Высокие дозы в начале лечения могут использоваться при лечении рака молочной железы и легких. При монотерапии, высокая начальная доза эпирубицина рекомендуется для взрослых 90-135 мг/м2 за цикл в первый день или 45 мг/м2 в первый, второй и третий день каждые 3-4 недели. При совместной терапии, начальная доза рекомендуется как 90-120 мг/м2 в первый день каждые 3-4 недели.
Почечная недостаточность. Несмотря на некоторые сложности при оценке специальных рекомендаций для лечения пациентов с почечной недостаточностью, связанные с весьма ограниченными данными по подобным случаям, при лечении пациентов, страдающих тяжелыми нарушениями функции почек (при уровне креатинина в сыворотке >5 мг/дл) необходимо рассмотреть необходимость сокращения дозы.
Печеночная недостаточность. Рекомендуется сократить дозу для пациентов со следующими показателями константов сыворотки: билирубин: 1.2-3 мг/дл или аспартат-аминотрансфераза выше верхнего предела в 3-4 раза; 1.2 от изначально рекомендуемой дозы. При уровне билирубина >3 мг / дл или аспартат-аминотрансферазы более чем в 4 раза превышающей верхний предел нормы: 1.4 от изначально рекомендуемой дозы.
Другие особые категории больных. При лечении пациентов, ранее принимавших высокие дозы препарата или с опухолевой инфильтрацией костного мозга, может возникнуть необходимость сокращения начальной дозировки или частоты проведения циклов лечения. Для пожилых пациентов назначаются стандартные начальные дозы и схемы приема.
Интравезикальное введение.
Поверхностные опухоли мочевого пузыря. Рекомендуется выполнение 8 еженедельных вливаний по каплям по 50 мг (в 25-50 мл физиологического раствора). В случае развития местного токсического воздействия (химический цистит), доза должна быть уменьшена до 30 мг. Пациентам можно вводить 4 еженедельные дозы по 50 мг, а затем провести 11 ежемесячных вливаний по каплям той же дозы.
Преинвазивный рак. В зависимости от индивидуальной переносимости, интравезикальные дозы могут быть увеличены до 80 мг.
Внутриартериальное введение
Пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой можно вводить от 60 до 90 мг/м2 за инъекцию в пилюле в печеночную артерию, каждые 3 недель, в течение до 3 месяцев, или 40-60мг/м2 в течение 4-недельных циклов.
Правила приготовления, введения и хранения раствора
Растворяют в стерильной воде для инъекций или 0.9% растворе натрия хлорида, на 10 мг эпирубицина вещества - 5 мл растворителя (конечная концентрация - 2 мг/мл), после добавления растворителя флакон встряхивают до полного растворения. После разведения препарат стабилен в течение 24 ч при хранении в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С, или в течение 48 ч при хранении в холодильнике (2-8°С).
Клинические исследования
Были проведены многочисленные клинические исследования действия эпирубицина, вводимого как в обычных, так и в высоких дозах, по различным терапевтическим показаниям. Тяжелые побочные действия, связанные с приемом данного препарата, отмеченные в ходе клинических исследований, перечислены ниже:
Гематологические нарушения и дисфункции лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Доброкачественные и злокачественные опухоли: острый лимфолейкоз, острый миелогенный лейкоз.
Нарушения питания и обмена веществ: аменорея, приступообразные приливы крови.
Общие и локальные расстройства: тошнота/астения, лихорадка.
Симптомы желудочно-кишечных расстройств: тошнота/рвота, мукозит/стоматит, диарея, анорексия.
Нарушение сердечной деятельности: внезапное бессимптомное снижение функции выброса левого желудочка, застойная сердечная недостаточность.
Глазные заболевания: конъюнктивит/ кератит.
Жалобы на состояние кожи и подкожной ткани: алопеция, локальная токсичность, сыпь/зуд, кожные изменения.
Гепато-желчные расстройства: модификации сывороточных трансаминаз.
Инфекции и инвазии: инфекции.
Пост-маркетинговое наблюдение:
Желудочно-кишечные расстройства: боль или изжога, эритема, эрозии, язвы, кровотечения, дегидрация, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.
Жалобы на состояние кожи и подкожной ткани: приступообразные приливы крови, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность облученной кожи ("облучение - реакция воспроизведения")
Проблемы иммунной системы: крапивница, анафилаксия, лихорадка, озноб, шок.
Сосудистые заболевания: воспаление вен, тромбофлебит.
Расстройства функции почек и мочевыводящих путей: красный цвет мочи через 1-2 дня после приема препарата.
Дисфункции репродуктивной системы и молочной железы: аменорея или преждевременная менопауза у женщин.
Повышенная чувствительность к эпирубицину или каким-либо из вспомогательных веществ препарата, к другим антрациклинам или антрацендионам.
При в/в введении:
При интравезикальном введении:
Данные, представленные по результатам испытаний, проведенных на животных, показывают, что эпирубицин может нанести вред плоду. В случаях, если беременная женщина проходит курс лечения эпирибуцином, или же пациентка беременеет в ходе лечения, она должны быть предупреждена о потенциальной опасности для плода. Исследований действия препарата с участием беременных женщин не проводилось. Эпирубицин можно принимать во время беременности только при условии, если ожидаемая польза от препарата превосходит потенцильный риск для плода.
Нет данных о том, выделяется ли эпирубицин в молоко. Поскольку многие лекарства, в том числе антрациклины, выделяются в молоко, а эпирубицин может вызвать развитие тяжелых побочных эффектов у детей при грудном вскармливании, перед началом лечения эпирубицином необходимо прервать лактацию.
Общие - эпирубицин должен вводиться только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт в цитотоксическом лечении.
До начала лечения с использованием эпирубицина, пациенты не должны испытывать острое токсическое воздействие (такое, как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и общие инфекции) вследствие предыдущего цитотоксического лечения.
Даже при том, что высокие дозы эпирубицина (например >90 мг/м2 каждые 3-4 недели) в целом приводят к развитию побочных реакций, аналогичных вызываемых стандартной дозировкой (<90 мг/м2 каждые 3-4 недели) есть вероятность развития более тяжелой стадии нейтропении и стоматита/мукозита. Высокую терапевтическую дозу этого препарата следует применять с осторожностью и соблюдением постоянного контроля на случай возможных осложнений вследствие развития тяжелой миелодепрессии.
Сердечная функция - лечение антрациклинами связано с риском кардиотоксичности, что может привести к немедленным (острым) или отсроченные (замедленным) реакциям.
Немедленные (острые) реакции. Немедленная кардиотоксичность эпирубицина проявляется в основном через синусоидную тахикардию и/или ЭКГ-аномалии, как неспецифические транзиторные изменения сегмента ST и зубца. Кроме того, отмечалась тахиаритмия, включаяпреждевременное сокращение желудочков, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также атриовентрикулярная блокада или блокада ветвей пучка Гиса. Такие реакции трудно предсказуемы в случае отложенной кардиотоксичности, при этом они клинически несущественны и обычно не требуют прекращения лечения эпирубицином.
Отсроченные (замедленные) реакции. Замедленные реакции обычно проявляются на поздних этапах терапии эпирубицином, или же через 2-3 месяца после окончания лечения, однако неблагоприятные эффекты отмечались даже через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Отсроченная кардиомиопатия включает снижение фракции изгнания левого желудочка (ФИЛЖ), и/ или признаки и симптомы застойной сердечной недостаточности, такие, как одышка, отек легких, периферические отеки, кардио-и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Застойная сердечная недостаточность, представляющая угрозу для жизни, является самой тяжелой формой кардиомиопатии индуцированных антрациклинов и представляет собой токсическое воздействие, которое ограничивает совокупную дозу препарата.
Необходимо провести оценку сердечной функции еще до начала лечения эпирубицином и далее, уже во время терапии, осуществлять ее мониторинг с целью снижения риска развития тяжелой сердечной недостаточности. Регулярный мониторинг ФИЛЖ во время лечения и прекращение терапии при появлении первых признаков дисфункции сердца снижают потенциальный риск. Наиболее точным количественным методом оценки функции сердца (исследование ФИЛЖ) является радионуклидная ангиография или эхокардиография (ЭХО). Первоначальное исследование методом ЭКГ, в сочетании с радионуклидной ангиографией и эхокардиографией особенно рекомендовано для пациентов с высоким риском кардиотоксичности. Следует уделить особое внимание повторному исследованию ФИЛЖ методом радионуклидной ангиографии и эхокардиографии в случае кумуляции высоких доз. Способ исследования не должен меняться в течение всего курса наблюдения.
Принимая во внимание риск развития кардиомиопатии, рекомендуется проявлять осторожность при превышении кумулятивной дозы отметки в 900-1000 мг эпирубицина/м2. Факторы риска для сердечной токсичности включают протекающие или потенциальные сердечно-сосудистые заболевания, предыдущую или сопутствующую лучевую терапию околосердечной/средостенной области, опыт лечения антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующий прием других препаратов, способных подавлять сократительную способность сердца. Мониторинг сердечной функции должен быть очень тщательным, особенно у пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы и больных, подверженных риску. Тем не менее, кардиотоксичность, связанная с приемом эпирубицина, также может возникнуть и при низких кумулятивных дозах, не связанных с факторами риска. Существует вероятность накопления токсичности эпирубицина и других антрациклинов и антрацендионов.
Гематологическая токсичность - как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. До начала и во время каждого цикла лечения эпирибуцином необходимо проводить исследование гематологического профиля, включая общий анализ крови. Главным признаком гематологической токсичности, связанной с приемом эпирубицина и острым токсическим явлением, в большинстве случаев ведущим к ограничению дозы, является лейкоепния и/или обратная нейтропения, зависимая от дозировки. Как правило, эти явления более серьезны при схемах лечения высокими дозами, в большинстве случаев они достигают максимального уровня в организме между 10-ым и 14ым днями лечения. До 21 дня уровень лейкоцитов/нейтрофилов приходит в норму. Также может отмечаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают повышенную температуру, инфекции, сепсис, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия и смерть.
Вторичная лейкемия - у пациентов, принимающих антрациклины, отмечалась вторичная лейкемия, как с предваряющим этапом заболевания, так и без него. Вторичная лейкемия наиболее часто встречается у пациентов, одновременно принимающих противораковые препараты, которые изменяют ДНК, а также у пациентов, ранее принимавших высокие дозы цитотокичные препараты или при высоких дозах антрациклинов. Латентный период лейкемии может длиться от 1 до 3 лет.
Воздействие на ЖКТ - эпирубицин вызывает тошноту. Обычно вскоре после начала приема препарата развивается мукозит/стоматит и, в тяжелых случаях, через пару дней может проявиться в виде язв. У большинства пациентов данный неблагоприятный эффект исчезает до начала третьей недели лечения.
Воздействие на функцию печени - эпирубицин выделяется в основном гепатобилиарным путем. До начала и во время лечения с использованием эпирибуцина необходимо определить общее количество билирубина и аспартат-аминотрансферазы (ACT) в сыворотке крови. У пациентов с высоким уровнем билирубина и ACT может отмечаться длительный период выведения и повышенная токсичность. Для таких больных рекомендуется более низкая дозировка. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не следует назначать эпирибуцин.
Воздействие на функцию почек - уровень креатинина в сыворотке должен измеряться до начала и во время лечения. У пациентов с показателями креатинина >5 мг/дл, коррекция дозы не требуется.
Локальные реакции - введение небольшой сосудистой иглы или неоднократные инъекции в одну и ту же вену может вызвать флебосклероз. Соблюдение рекомендованного порядка приема снижает риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.
Экстравазация - экстравазация эпирибуцина в ходе проведения в/в инъекций может стать причиной возникновения локальных болей, серьезного поражения тканей (везикул, тяжелой стадии целлюлита), а также некроза. Если при в/в введении эпирубицина наблюдаются признаки и симптомы развития экстравазации, вливание следует немедленно прекратить.
Другие реакции организма - как и другие цитотоксические средства, эпирубицин связан с риском возникновения тромбофлебита и тромбоэмболии, в том числе тромбоэмболии легочной артерии (в некоторых случаях - с летальным исходом). Эпирубицин может спровоцировать развитие гиперурикемии вследствие ускоренного катаболизма пуринов, сопутствующему лизису опухолевых клеток, вызванному приемом препарата (синдром лизиса опухоли). После первичного курса лечения необходимо измерить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Риск возможных осложнений вследствие синдрома лизиса опухоли может быть снижен методом гидратации, алкализации мочи и профилактического приема аллопуринола с целью предотвращения развития гиперурикемии.
Предупреждения и дополнительные меры предосторожности при других способах введения.
Интравезикальный - эпирубицин может вызвать появление симптомов химического цистита (таких, как дизурия, полиурия, ноктурия, странгурия, гематурия, дискомфорт мочевого пузыря, некроз стенок мочевого пузыря) и стриктуры. Особое внимание следует уделить катетеризации (например, непроходимости уретры в связи с обширными внутрипузырными опухолями).
Внутриартериальный - внутриартериальное введение эпирубицина (транскатетерная артериальная эмболизация для локального или регионарного лечения простой гепатоцеллюлярной карциномы или метастаз в печени), может вызвать (кроме системных токсических явлений, качественно сопоставимых с реакциями на в/в введение эпирубицина), локальные и регионарные токсичные эффекты, как, например, язвы желудочно-двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию), а также сужение желчных протоков из-за склерозирующего холангита, индуцированного препаратом. Также может отмечаться обширный некроз тканей в месте вливания.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами
Не было зарегистрировано неблагоприятных эффектов, связанных с влиянием на способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Симптомы: передозировка эпирубицина вызывает тяжелую миелосупрессию (в основном лейкопению и тромбоцитопению), неблагоприятные реакции ЖКТ (в основном мукозит), а также острые сердечные осложнения.
Лечение: симптоматическое. В случае передозировки необходим мониторинг функции сердца и гематопоэз. При сильном снижении функции костного мозга может быть необходимо переливание крови. Эпирубицин не подвергается гемодиализу.
Эпирубицин в основном используется в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Дополнительное токсическое воздействие в особенности поражает костный мозг и ЖКТ. Комбинированная химиотерапия с использование других потенциально кардиотоксичных препаратов, а также сопутствующее применение других сердечно активных химических соединений (например, блокаторов кальциевых каналов), требует проведения мониторинга функции сердца в течение всего курса лечения.
Поскольку циметидин увеличивал уровень эпирубицина ASC на 50%, на время приема эпирубицина прием этого препарата должен быть прекращен.
Препарат хранить в месте, недоступном для детей, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.