ЭПИЛЕК
(ФАРМСТАНДАРТ-БИОЛЕК, ПАО, Украина)
ЭПИРУБИЦИН-ЭБЕВЕ
(EBEWE Pharma, Ges.m.b.H.Nfg.KG., Австрия)
ЭПИРУБИЦИН АКТАВИС
(S.C. SINDAN-PHARMA, S.R.L., Румыния)
ЭПИРУБИЦИН
(MAXPHARMA BALTIJA, UAB, Литва)
концентрат д/пригот. р-ра д/инъекций 2 мг/мл: 5 мл или 25 мл фл.Концентрат для приготовления раствора для в/в и внутриполостного введения красного цвета, прозрачный.
| 1 мл | |
| эпирубицина гидрохлорид | 2 мг |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота, вода д/и.
5 мл - флаконы (1) - пачки картонные.
25 мл - флаконы (1) - пачки картонные.
Цитотоксический антрациклиновый препарат. Хотя известно, что антрациклины могут влиять на различные биохимические и биологические функции эукариотических клеток, точный механизм цитотоксического и антипролиферативного действия препарата остается не вполне ясным. Эпирубицин образует комплекс с ДНК путем интеркаляции плоских витков его молекулы между парами нуклеотидных основ с дальнейшим угнетением нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и синтеза белков. Эта интеркаляция запускает процесс расщепления ДНК топоизомеразой II, что проявляется цитоцидными эффектами. Эпирубицин также угнетает геликазную активность ДНК, что предупреждает энзимную сепарацию двойной цепи ДНК и влияет на репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в окислительно-восстановительных реакциях путем образования цитотоксических свободных радикалов. Антипролиферативное и цитотоксическое действие Эпирубицина является результатом этих или подобных механизмов. Эпирубицин действует цитотоксично invitroна различные клеточные линии мышей и человека и первичные культуры опухолей человека. Он также активен in vivo в отношении различных опухолей у мышей и опухолей человека (включая опухоли молочной железы), трансплантированных атимическим (после удаление тимуса) мышам.
Фармакокинетика Эпирубицина в диапазоне доз 60-150 мг/м2 линейная. Плазматический клиренс не зависит от продолжительности инфузии или способа введения. После в/в введения Эпирубицин быстро и хорошо распределяется в тканях. Связывание Эпирубицина с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, составляет приблизительно 77% и не зависит от концентрации препарата. Эпирубицин способен накапливаться в эритроцитах, общая концентрация препарата в цельной крови почти вдвое превышает концентрацию препарата в плазме крови. Эпирубицин экстенсивно и быстро метаболизируется в печени и в других органах и клетках, включая эритроциты. Установлено четыре основных пути метаболизма: восстановление C-13 кетогруппы с образованием 13(8)-дигидропроизводного, эпирубицинола; конъюгация как неизмененного препарата, так и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой; потеря аминосахарной группы путем гидролиза с образованием доксорубицина и доксорубицинола агликона; потеря аминосахарной группы путем процесса восстановления с образованием 7-деокси-доксорубицина агликона и деокси-доксорубицинола агликона. Цитотоксическая активность эпирубицинола invitroв 10 раз ниже, чем Эпирубицина. Маловероятно, что эпирубицинол накапливается in vitro в концентрации достаточной для достижения цитотоксического эффекта, поскольку концентрация его в плазме крови ниже, чем концентрация неизмененного препарата. У остальных метаболитов значительной активности или токсичности не выявлено. Эпирубицин и его основные метаболиты выделяются путем билиарной экскреции и в меньшей степени - с мочой. При исследовании у одного пациента приблизительно 60% введенной дозы с радиоактивной меткой экскретировалось с калом (34%) и мочой (27%). Эти данные подтверждены у 3 больных с внепеченочной обструкцией и чрескожным дренированием желчевыводящих путей, у которых приблизительно 35 и 20% введенной дозы через 4 дня было выявлено в желчи и моче соответственно в виде Эпирубицина и его основных метаболитов. Эпирубицин элиминируется путем метаболизма в печени и билиарной секреции, клиренс его снижается при нарушении функции печени. У пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови <5 мг/дл фармакокинетика Эпирубицина и его основного метаболита эпирубицинола существенно не изменяется. У 4 пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл отмечено снижение плазматического клиренса на 50%.
Эпирубицин вводят в/в. Противопоказано в/м или интратекальное введение препарата.
Препарат рекомендуется вводить в/в в струю изотонического раствора натрия хлорида, убедившись предварительно, что игла инфузионной системы находится в вене. При таком методе введения риск экстравазации минимален, а вена после введения лекарственного препарата хорошо промывается изотоническим раствором натрия хлорида. В случае экстравазации возможны серьезные повреждения окружающих вену мягких тканей, вплоть до некроза. При введении Эпирубицина в сосуды малого калибра или в случае повторного введения в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза. Раствор для инъекции готовят путем разведения концентрата 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (обычно до концентрации Эпирубицина 0.4-1.6 мг/мл).
Терапия обычными дозами
В случае монотерапии Эпирубицином рекомендуемая доза для взрослых составляют 60-90 мг/м2. Препарат вводят в/в на протяжении не менее 3-5 мин. Курсы повторяют с интервалом 21 день, при условии восстановления функции костного мозга у пациента. В случае, выраженной миелосупрессии начало следующего курса необходимо отсрочить» до восстановления количества тромбоцитов (100000/мм3) и абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов (1500/мм3), а также уменьшение тяжести негематологических токсических эффектов до I степени. Если во время предыдущего курса лечения количество тромбоцитов снизилось до уровня ≤50000/мм3, а нейтрофильных гранулоцитов — до уровня ≤250/мм3, а также если у пациента развивалась нейтропеническая лихорадка или негематологические токсические эффекты III-IV степени тяжести, следующую дозу снижают на 25%.
Высокодозовая терапия
При использовании в качестве монотерапии у больных мелкоклеточным раком легкого, которые ранее не лечились: 120 мг/м2 в 1-й день курса, повторение курсов каждые 3 недели. При монотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого (плоскоклеточным, крупноклеточным раком, аденокарциномой), которые ранее не лечились: 135 мг/м2 в 1-й день курса или 45 мг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й день курса, повторение курсов каждые 3 недели. Распространенный рак молочной железы: 135 мг/м2 при использовании в качестве монотерапии или 120 мг/м2 при использовании в составе комбинированной терапии каждые 3-4 недели.
В случае проведения адъювантной терапии у больных с ранними стадиями рака молочной железы с поражением лимфатических узлов рекомендуются дозы 100-120 мг/м2 каждые 3-4 недели.
Эпирубицин целесообразно применять в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. В этом случае дозы Эпирубицина следует корректировать в зависимости от токсичности других препаратов. Обычно дозы Эпирубицина снижают до 60-75 мг/м2 при обычной терапии и до 105-120 мг/м2 при проведении интенсивной терапии.
Поскольку Эпирубицин выводится преимущественно гепатобилиарной системой, при лечении пациентов с нарушениями функции печени дозу препарата также следует снизить для предотвращения повышения общей токсичности. При умеренно выраженном нарушении функции печени (уровень билирубина – 1.4-3 мг/100 мл) дозу необходимо снизить на 50%, а при тяжелых нарушениях (уровень билирубина 3 мг/100 мл) - на 75%. Общая курсовая доза не должна превышать 1000 мг/м2.
Отмечены следующие серьезные побочные эффекты:
Доброкачественные и злокачественные новообразования: острый лимфолейкоз, острый миелолейкоз.
Со стороны системы крови: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, мукозит, стоматит, диарея.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: хроническая сердечная недостаточность, приливы крови, бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.
Со стороны кожи: алопеция, локальная токсичность, сыпь, зуд.
Со стороны репродуктивной системы: аменорея.
Общие расстройства: слабость, астения, лихорадка.
Данные относительно возможного тератогенного действия Эпирубицина и его отрицательного влияния на фертильность до настоящего времени отсутствуют, однако экспериментальные данные свидетельствуют о том, что Эпирубицин может оказывать негативное действие на плод. Опыты на животных продемонстрировали, что Эпирубицин, как и большинство противоопухолевых препаратов, включая другие антрациклины, обладает мутагенными и канцерогенными свойствами. Как правило, Эпирубицин не следует назначать в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения зачатия во время и по меньшей мере на протяжении 6 месяцев после окончания терапии Эпирубицином.
Эпирубицин следует применять под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами. Лечебное учреждение, в котором проводится терапия Эпирубицином в высоких дозах, должно быть соответствующим образом оснащено на случай развития возможных осложнений вследствие миелосупрессии.
Следует избегать назначения лучевой терапии во время лечения Эпирубицином.
Перед началом лечения Эпирубицином пациенты должны пройти тщательное обследование с определением основных лабораторных показателей и функции сердца.
В процессе терапии необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. До начала и во время каждого курса лечения необходимо контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов в крови. При лечении Эпирубицином лейкопения и нейтропения обычно преходящи и более выражены при введении высоких доз препарата. Количество лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов снижается до минимального уровня, как правило, на 10-14-й день. Через 3 недели показателиобычно нормализуются. Тромбоцитопения (≤100000 клеток/мм3) отмечается у небольшого количества пациентов даже при лечении Эпирубицином в высоких дозах. Перед началом терапии и, по возможности, в процессе лечения необходимо контролировать функцию печени (уровни АлАТ, АсАТ, ЩФ и билирубина).
Не следует превышать кумулятивную дозу 900-1000 мг/м2, поскольку при превышении такой дозы значительно возрастает риск развития необратимой хронической сердечной недостаточности. При более низких кумулятивных дозах риск развития кардиотоксических поражений значительно ниже, тем не менее в единичных случаях это возможно. Для минимизации риска развития сердечной недостаточности, вызванной антрациклинами, в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца.
Сердечная недостаточность может развиться даже через несколько недель после прекращения терапии Эпирубицином и быть резистентной к лечению соответствующими лекарственными препаратами. Потенциальный риск развития кардиотоксических поражений возрастает в случае проведения одновременной или предшествующей лучевой терапии на медиастинально-перикардиальную область.
При решении вопроса о максимально допустимой кумулятивной дозе Эпирубицина следует учитывать сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами.
В начале и после окончания каждого курса лечения рекомендуется проводить ЭКГ-исследование. Такие изменения, как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или появление аритмий (обычно преходящих), не являются безусловными показаниями к прекращению терапии Эпирубицином. Свидетельством развития кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, является стойкое снижение амплитуды зубцов комплекса QRS, чрезмерное удлинение систолического интервала (увеличение соотношения периодов предизгнания и изгнания левого желудочка, PEP/LVET) и уменьшение фракции выброса. Пациенты, которые получают Эпирубицин, нуждаются в тщательном и систематическом кардиологическом контроле. Функцию сердца рекомендуется оценивать неинвазивными методами, например с помощью ЭКГ и эхоКГ. Фракцию выброса при необходимости определяют методом радиоизотопной ангиографии.
Как и другие цитотоксические препараты, Эпирубицин может вызвать развитие гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток. Поэтому необходимо постоянно контролировать уровень мочевой кислоты в крови и контролировать этот процесс назначением урикозурических средств.
Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет на протяжении 1-2 дней после введения.
Инструкции для медицинского персонала
Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением. Допускается лишь однократный отбор препарата из флакона. Раствор для инъекций готовят путем разведения концентрата 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы или раствором натрия хлорида и глюкозы.
Учитывая токсичность Эпирубицина, рекомендуется соблюдать следующие меры безопасности: персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформирован относительно техники безопасной работы с препаратом; при манипуляциях с препаратом следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками; беременные к работе с препаратом не допускаются; при работе с препаратом персонал должен пользоваться защитной одеждой (халатами, очками, одноразовыми перчатками и масками). Для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное рабочее место (желательно под вытяжкой). Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми* листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с оборотной стороны. Все предметы и материалы, которые были использованы в ходе приготовления, введения растворов, а также уборки (включая перчатки), должны собираться в высокопрочные мешки для токсических отходов для последующего высокотемпературного сжигания.
При случайном попадании растворов Эпирубицина на кожу или в глаза их следует немедленно смыть большим количеством воды, воды с мылом или раствора натрия гидрокарбоната.
Места, где был случайно пролит или разбрызган препарат, необходимо обработать (лучше залить) разбавленным раствором натрия гипохлорита (содержащим 1% активного хлора), а потом промыть водой. Все использованные во время уборки материалы должны уничтожаться указанным выше способом.
Влияние на способность к управлению транспортом и движущимися механизмами
Сообщений о побочных эффектах препарата, которые могли бы повлиять на способность к управлению транспортом и движущимися механизмами, до настоящего времени не поступало.
При введении Эпирубицина в очень высоких разовых дозах может развиться острая дегенерация миокарда (на протяжении 24 ч) и тяжелая миелосупрессия (на протяжении 10-14 сут). В этот период лечение должно быть поддерживающим, пациентам показано проведение гемотрансфузий и изоляция в стерильных больничных боксах для профилактики возможных инфекционных осложнений. Сердечная недостаточность после передозировки антрациклинов может быть значительно отсроченной (до 6 месяцев). Антидот к Эпирубицину неизвестен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.
Эпирубицин не следует смешивать с другими препаратами. Необходимо избегать контакта с любыми щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу препарата. Эпирубицин не следует смешивать с гепарином ввиду их химической несовместимости, которая может привести к преципитации. Эпирубицин можно применять с другими противоопухолевыми препаратами. Аддитивная токсичность особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение Эпирубицина в составе комбинированной химиотерапии с другими кардиотоксическими препаратами, а также одновременное применение некоторых кардиологических препаратов (например блокаторов кальциевых каналов) требует регулярного контроля функции сердца на протяжении всего курса лечения.
Одновременное применение Циметидина увеличивает значение AUC Эпирубицина на 50%, поэтому его применение при лечении Эпирубицином следует прекратить. Если Паклитаксел применяли до начала лечения Эпирубицином, в дальнейшем отмечали повышение концентрации Эпирубицина и его метаболитов в плазме крови без токсических проявлений. Одновременное применение Паклитаксела или Доцетаксела не изменяет фармакокинетику Эпирубицина, если его применять до назначения таксанов.
Препарат хранить в недоступном для детей месте и в защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать.
