Инструкция по применению ЭПИРУБИЦИН (EPIRUBICIN)

Эпирубицин - это антрациклиновое цитотоксическое средство. Эпирубицин образует комплекс с ДНК путем интеркаляции своих планарных колец между базовыми парами нуклеотидов, с последующим ингибированием нуклеиновой кислоты (ДНК и РНК) и синтеза белков.

Эта интеркаляция инициирует расцепление ДНК под действием топоизомеразы II, что вызывает в действие, убивающее клетки. Эпирубицин также ингибирует активность геликазы ДНК, предотвращая ферментное разделение двух-цепочечной ДНК и препятствуя репликации и транскрипции.

Эпирубицин также вовлекается в реакции окисления/редуцирования путем регенерации цитотоксически свободных радикалов. Антипролиферативное и цитотоксическое действие эпирубицина, по всей видимости, вызывается этими или другими возможными механизмами.

Эпирубицин обладает цитотоксическим эффектом in vitro на многие мышиные и человеческие линии клеток и первичные культуры опухолей человека. Он также активен in vivo против многих мышиных опухолей и человеческих ксенотрансплантатов у мышей с атимией, включая опухоли молочных желез.

Фармакокинетика эпирубицина линейна в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м², а длительность инфузии и схема применения не оказывают воздействия на клиренс из плазмы.

Фармакокинетические параметры эпирубицина после 6-10-минутной однократной в/в инфузии в дозах от 60 до 150 мг/м² пациентам с твердыми опухолями приведены в Таблице 1. Концентрации в плазме снижаются трехфазным образом со средним T_1/2 для альфа, бета и гамма фазы около 3 мин, 2.5 ч и 33 ч соответственно.

Таблица 1. Резюме средних (± стандартное отклонение) фармакокинетических параметров у пациентов¹ с твердыми опухолями получающих эпирубицин в дозах от 60 до 50 мг/м².

¹ Прогрессирующий рак с твердыми опухолями, в основном рак легких

² N=6 пациентов на дозу

³ C_max в плазме в конце 6 и 10 мин инфузии

⁴ AUC

⁵ T_1/2 в конечной фазе

⁶ Клиренс из плазмы

⁷ V_d в установившемся состоянии.

Распределение. После в/в применения, эпирубицин быстро распространяется по тканям. Связывание эпирубицина с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет около 77% и не зависит от концентрации лекарства. Эпирубицин также концентрируется в эритроцитах, концентрации в цельной крови примерно в два раза превосходят концентрации в плазме.

Метаболизм. Эпирубицин экстенсивно и быстро метаболизируется в печени и другими органами и клетками, включая эритроциты. Определены 4 основные пути метаболизма:

1. Снижение С-13 кето-группы с образованием 13(S)-дигидро производного, эпирубицинола.

2. Конъюгирование неизмененного лекарства и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой.

3. Потеря компонента аминосахара в результате гидролитического процесса с образованием агликонов доксорубицина и доксорубицинола.

4. Потеря компонента аминосахара в результате окислительно-восстановительного процесса с образованием агликона 7-деокси-доксорубицин и агликона 7-деоксидоксорубицинол. Эпирубицинол обладает in vitro цитотоксической активностью в десять раз меньше, чем эпирубицин. Уровни концентрации эпирубицинола в плазме всегда ниже, чем неизмененного лекарства, поэтому маловероятно, что эпирубицинол достигнет концентраций достаточных для in vivo цитотоксичности. Другие метаболиты не обладают значительной активностью или токсичностью.

Выведение. Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся с желчью и, в меньшей степени, с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст: Возраст оказывает воздействие на клиренс эпирубицина из плазмы у пациентов женского пола. Предполагаемый клиренс из плазмы у пациенток в возрасте 70 лет был примерно на 35% ниже, чем у пациенток в возрасте 25 лет. Хотя не требуется применять меньшую начальную дозу для пожилых пациентов, тем не менее, следует соблюдать осторожность и наблюдать за токсичностью эпирубицина при назначении препарата пациентам >70 лет.

Пол: У пациентов ≤50 лет средние значения клиренса были одинаковыми для женщин и мужчин. Клиренс эпирубицина снижается у пожилых женщин.

Педиатрия: Фармакокинетика эпирубицина у педиатрических пациентов не изучалась.

Раса: Зависимость фармакокинетики эпирубицина от расы не изучалась.

Нарушение функции почек: При уровне креатинина сыворотки <5 мг/дл не было отмечено значительных изменений фармакокинетики эпирубицина и его основного метаболита эпирубицинола. Было зарегистрировано 50% снижение клиренса из плазмы у 4 пациентов с креатинином сыворотки ≥5 мг/дл. Пациенты на диализе не изучались.

Нарушение функции печени: Эпирубицин выводится посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью, клиренс снижается у пациентов с нарушением функции печени. В ходе исследования воздействия нарушения функции печени пациенты с солидными опухолями были распределены в 3 группы. У пациентов из Группы 1 (n=22) уровни ACT (СГОТ) в сыворотке были выше верхнего предела нормы (медиана: 93 МЕ/л) и нормальные уровни билирубина в сыворотке (медиана: 0.5 мг/дл), они принимали эпирубицин в дозах от 12.5 до 90 мг/м². У пациентов из Группы 2 отмечались изменения значений ACT в сыворотке (медиана: 175 МЕ/л) и уровней билирубина (медиана: 2.7 мг/дл), они проходили лечение эпирубицином в дозе 25 мг/м² (n=8). Их фармакокинетические параметры были сравнены с параметрами пациентов с нормальными значениями ACT и билирубина, которые получали эпирубицин в дозах от 12.5 до 120 мг/м². Медиана клиренса эпирубицина из плазмы снизилась по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени примерно на 30% у пациентов из Группы 1 и на 50% у пациентов из Группы 2. Пациенты с более тяжелой степенью нарушения функции печени не оценивались.

Эпирубицин применяется как компонент адъювантной терапии у пациентов со свидетельствами подмышечной опухоли после удаления рака груди.

Эпирубицин применяется в виде в/в инфузии циклами через 3-4 недели. Общая доза эпирубицина может быть введена в день 1 каждого цикла, а может быть разделена на равные части и вводится в дни 1 и 8 каждого цикла.

Начальные дозы

Рекомендуемая начальная доза эпирубицина составляет 100-120 мг/м².

Рекомендуются следующие режимы дозирования:

Все лекарственные средства назначаются внутривенно в 1 день и повторяются каждые 21 день в течение 6 циклов. Пациенты, принимающие дозу 120 мг/м² эпирубицина должны получать антибиотики с профилактической целью.

Модификация доз

Корректировку дозы после первого цикла лечения необходимо осуществлять, основываясь на гематологической и негематологической токсичности. Для пациентов с количеством тромбоцитов <50.000/мм³, абсолютным количеством нейтрофилов (ANC) <250 / мм³, нейтропенической лихорадкой или классами негематологической токсичности 3/4 в течение цикла доза в День 1 последующего цикла должна быть снижена до 75% от дозы в День 1 текущего цикла. Химиотерапия в День 1 последующих циклов должна быть отсрочена до достижения количества тромбоцитов ≥100000 /мм³, ANC≥1500 /мм³ и негематологической токсичности ≤ Класс 1.

Нарушение функции печени: Определенных рекомендаций по поводу режима дозирования для пациентов с нарушением функции печени нет. У пациентов с увеличенным уровнем ACTили общего билирубина в сыворотке крови рекомендуются следующие дозы:

— Билирубин 1.2 до 3 мг/дл или ACT в 2-4 раза выше нормальной концентрации – 1/2 рекомендуемой начальной дозы.

— Билирубин больше 3 мг/дл или ACT в 4 и более раз выше нормальной концентрации – 1/4 рекомендуемой начальной дозы.

Нарушение функции почек: Нет специфических рекомендаций о режиме дозирования для пациентов с нарушением функции почек, тем не менее, при тяжелой почечной недостаточности (креатинин сыворотки >5 мг/дл) рекомендуется рассмотреть возможность снижения начальной дозы.

Дисфункция костного мозга:

Для пациентов получающих разделенную дозу эпирубицина (день 1 и день 8), доза в день 8 должна быть 75% от дозы в день 1 если количество тромбоцитов 75000-100000/мм³, а ANC 1000-1499/мм³. Если количества тромбоцитов <75000/мм³, ANC<1000/мм³, или наблюдается негематологическая токсичность класса 3/4, доза в день 8 должна быть пропущена.

Для пациентов с нарушением функции костного мозга начальная рекомендуемая доза составляет 75-90 мг/м².

Предосторожности при приготовлении и применении

Парентеральные лекарства изучаются визуально на наличие частиц и потери цвета до применения, если позволяет природа контейнера. Для эпирубицина рекомендуется применять стандартные процедуры обращения и утилизации противораковых препаратов.

Меры предосторожности: Следующие меры предосторожности должны применяться при обращении с эпирубицином.

— Персонал должен быть обучен процедурам применения и обращения.

— Беременные женщины не должны работать с препаратом.

— Персонал должен быть одет в защитную одежду: очки, халаты, перчатки и маски.

— Для подготовки шприцов должно быть выделено отдельное помещение, предпочтительно с ламинарным потоком), рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой с пластиковым покрытием.

— Все предметы, используемые для восстановления, введения или очистки (включая перчатки), должны быть помещены в мешки для утилизации опасных материалов для последующего сжигания.

Разлитое вещество должно быть обработано раствором натрия гипохлорита. Все зараженные и чистящие материалы должны быть помещены в мешки для утилизации опасных материалов для последующего сжигания. При контакте с кожей или глазами необходимо тщательно промыть пораженные участки большим количеством воды с мылом или раствором натрия бикарбоната. После этого следует обратиться к врачу. Всегда мыть руки после снятия перчаток.

Несовместимости: Следует избегать пролонгированного контакта с любым раствором со щелочным рН. Эпирубицин не должен смешиваться с гепарином или фторурацилом по причине химической несовместимости, которая может привести к выпадению осадка.

Эпирубицин может использоваться в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, но его не рекомендуется смешивать в другими препаратами в одном шприце.

Приготовление инфузионного раствора

Эпирубицин поставляется в качестве раствора без консервантов, который готов к использованию.

Эпирубицин должен применяться с использованием капельницы свободного потока (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы). При первом применении эпирубицина рекомендуется вводить рекомендуемую начальную дозу 100-120 мг/м² в течение 15-20 мин. Для пациентов, которым назначается меньшая доза эпирубицина по причине дисфункции органов или при изменении дозы эпирубицина в ходе терапии, время инфузии может быть пропорционально снижено, но не должно быть меньше 3 мин. Эта методика поможет снизить риск тромбоза или перивенозной экстравазации, что может привести к тяжелому целлюлиту, образованию волдырей или некрозу тканей. Прямое введение не рекомендуется из-за высокого риска экстравазации. Венозный склероз может возникнуть при повторных введениях препарата в одну и ту же вену. Эпирубицин должен использоваться в течение 24 ч поле вскрытия упаковки. Необходимо утилизировать неиспользованную порцию.

Клинически значимые острые побочные явления приведены ниже.

Клинически значимые острые побочные явления у пациенток с ранним раком груди

Гематология: мукозит, лейкопения, диарея, нейтропения, анорексия, анемия, тромбоцитопения.

Эндокринная система: аменорея, приливы.

Организм в целом: летаргия, лихорадка.

Желудочно-кишечный тракт: тошнота/рвота.

Инфекции: инфекция, лихорадочная нейтропения.

Офтальмологические: конъюнктивит/кератит.

Кожные покровы: алопеция, местная токсичность, сыпь/зуд, изменения кожи.

Отсроченные явления

Со стороны сердечно-сосудистой системы: асимптоматическое снижение LVEF, застойная сердечная недостаточность.

Лейкемия: острый миелобластный лейкоз.

Обзор острой и отсроченной токсичности

ЖКТ. Возможен дозозависимый мукозит (в основном оральный стоматит, реже эзофагит). Клинические проявления мукозита могут включать боль или ощущение жжения, эрозии, изъязвления, кровотечение или инфекции. Мукозит обычно появляется сразу после применения препарата и может прогрессировать в течение нескольких дней до образования язв на слизистых оболочках; большинство пациентов выздоравливает к 3 неделе лечения. Возможна также гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.

Возможны также тошнота, рвота и редко диарея и боли в животе. Тяжелая тошнота и рвота могут вызвать дегидратацию. Противорвотные препараты могут снизить тошноту и рвоту.

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности. Часто наблюдается облысение, но оно обычно обратимо, волосы вырастают примерно в течение 2-3 месяцев после прекращения терапии. Приливы, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность и гиперчувствительность облученной кожи. Известны случаи крапивницы и анафилаксии. Признаки и симптомы этих реакция могут варьироваться от кожной сыпи до лихорадки, озноба и шока.

Пациенты не должны использовать эпирубицин, если у них есть любое из следующих состояний:

• базовое количество нейтрофилов <1500 клеток/мм^2;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• недавний инфаркт миокарда;
• тяжелые аритмии, предшествующее применение антрациклинов в максимальных кумулятивных дозах;
• серьезное заболевание печени;
• гиперчувствительность к эпирубицину, другим антрациклинам или антрацендионам.

Предупреждения

Эпирубицин должен применяться только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт цитотоксической терапии. До начала лечение эпирубицином пациенты не должны иметь острых токсических состояний (например, стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованная инфекция), возникших в ходе предшествующей цитотоксической терапии. Также до начала лечения необходима тщательная оценка крови, уровней общего билирубина в сыворотке, ASTи креатинина, а также сердечной функции измеряемой фракцией выброса левого желудочка (LVEF). В ходе лечения за пациентами необходимо вести тщательное наблюдение для обнаружения возможных клинических осложнений в результате миелосупрессии.

Для лечения тяжелой нейтропении и тяжелых инфекционных осложнений можно применять поддерживающие меры. Мониторинг потенциальной кардиотоксичности также очень важен, особенно при высоких кумулятивных дозах эпирубицина.

Гематологическая токсичность: Дозозависимая, обратимая лейкопения и/или нейтропения - основное проявление гематологической токсичности, ассоциируемой с эпирубицином и наиболее частой острой токсичностью препарата. В большинстве случаев, надир лейкоцитов достигается через 10-14 дней после применения препарата.

Лейкопения/нейтропения обычно обратима, количество, лейкоцитов и нейтрофилов обычно возвращается в норму к 21 дню после применения препарата. Как и с другими цитотоксическими препаратами, эпирубицин в рекомендованных дозах в комбинации с циклофосфамидом и фторурацилом может вызывать лихорадку, инфекции, септицемию, септический шок, кровотечение, гипоксию тканей, симптоматическую анемию или смерть. В случае развития миелосупрессивных осложнений могут потребоваться адекватные поддерживающие меры (например, антибиотики в/в, колониестимулирующие факторы, трансфузия). При миелосупрессии необходим тщательный контроль. Также может развиться тяжелая тромбоцитопения и анемия.

Перед каждым циклом терапии эпирубицином рекомендуется определять количество общих и дифференциальных лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Сердечная дисфункция: Кардиотоксичность - это известный риск при применении антрациклинов. Кардиотоксичность, вызванная антрациклинами, может проявляться ранними (или острыми) и поздними (или отсроченными) явлениями. Ранняя кардиотоксичность эпирубицина состоит в основном из синусовой тахикардии и или изменений ЭКГ таких, как неспецифические изменения волны ST-T. Имеются сообщения о тахиаритмиях, включая преждевременное сокращение желудочков и желудочковую тахикардию, брадикардии, а также об атриовентрикулярной блокаде и блокаде ножек пучка Гиса. Эти состояния обычно не указывают на развитие отсроченной активности, редко имеют клиническую значимость и обычно не требуют отмены применения эпирубицина. Отсроченная кардиотоксичность является результатом характерной кардиомиопатии, которая проявляется снижением LVEF (фракция выброса левого желудочка) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, например, тахикардия, одышка, отек легких, гепатомегалия, асцит, плевральный выпот, ритм галопа. Застойная сердечная недостаточность, угрожающая жизни, является наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами. По всей видимости, эта токсичность зависит от кумулятивной дозы эпирубицина и является кумулятивной дозоограничивающей токсичностью препарата. Обычно отсроченная кардиотоксичность развивается в ходе применения эпирубицина или в течение 2-3 месяцев после завершения лечения, но известны случаи и более позднего развития кардиотоксичности (от нескольких месяцев до нескольких лет после прекращения лечения).

Учитывая риск кардиомиопатии, кумулятивная доза эпирубицина 900 мг/м² должна превышаться только с соблюдением максимальных мер безопасности. Факторы риска (активная или скрытая болезнь сердечно-сосудистой системы, предшествующая или сопутствующая радиотерапия медиастинальной/перикардиальной области, предшествующее применение антрациклинов или антрацендионов, сопутствующее использование других препаратов, способных подавлять сердечное сокращение), могут увеличить риск кардиотоксичности.

Хотя формально не тестировалось, вероятно, что токсичность эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов суммируется. Кардиотоксичность эпирубицина может развиться при меньших кумулятивных дозах при наличии или отсутствии сердечных риск факторов.

Изменения на ЭКГ, например, аритмия, снижение напряжения QRS или пролонгирование интервалов систолического времени, могут быть указанием на антрациклин-вызванную кардиомиопатию, но ЭКГ является не надежным специфическим методом определения антрациклин-вызванной кардиомиопатии. Риск серьезного нарушения функции сердца может быть снижен, регулярно контролируя LVEF в ходе применения и немедленным прекращением применения эпирубицина при появлении первых признаков нарушения функции сердца. Для оценки сердечной функции рекомендуется использовать оценку LVEF при помощи распределительной радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ECHO). До начала лечения рекомендуется провести ЭКГ и MUGA или ECHO, особенно у пациентов с факторами риска. Регулярные исследования LVEF при помощи MUGA или ECHO должны проводится при применении высоких доз антрациклинов. Для пациентов с факторами риска изучение сердечной функции должно быть особенно тщательным, после чего должно быть принято решение о возможности продолжения применения эпирубицина.

Вторичная лейкемия: У пациентов принимавших антрациклины известны случаи вторичной острой миеломной лейкемии с или без долейкемической фазой. Вторичная лейкемия случается чаще, если такие препараты применяются в комбинации с противоопухолевыми препаратами, вызывающими повреждение ДНК, если пациент принимал большое количество цитотоксических препаратов, или если дозы антрациклинов увеличивались. Эти лейкемии могут иметь короткий 1-3-летний латентный период.

Вероятность

Кумулятивная вероятность развития острого миелобластного лейкоза/миелодиспластического синдрома значительно увеличивается у пациентов принимавших дозы эпирубицина или циклофосфамида выше максимальных рекомендованных доз (720 мг/м² или 6300 мг/м² соответственно). Эпирубицин оказывает мутагенные, кластогенные и канцерогенные эффекты на животных.

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности: Известны случаи миеломной лейкемии у женщин при проведении химиотерапии, основанной на эпирубицине.

Эпирубицин является мутагенным in vitro для бактерий (тест Амеса) с или без метаболической активации и для клеток млекопитающих при отсутствии метаболической активации. Эпирубицин является кластогенным in vitro (аберрация хромосом в лимфоцитах человека) с или без метаболической активации, а также invivo(аберрация хромосом в костном мозге мышей).

Хотя экспериментальных данных нет, эпирубицин может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека из-за своего генотоксического потенциала. Мужчины, принимающие эпирубицин должны, использовать эффективные методы контрацепции. Эпирубицин может вызвать необратимую аменорею у женщин.

Функция печени: основной путь выведения эпирубицина - это гепатобилиарная система. Общий билирубин сыворотки и уровни AST должны быть определены до и в ходе применения эпирубицина. У пациентов с увеличенными уровнями билирубина или AST может наблюдаться снижение клиренса эпирубицина, что увеличит общую токсичность препарата. Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы. Исследований с применение эпирубицина пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось, поэтому таким пациентам не рекомендуется применять этот препарат.

Функция почек: До и в течение лечения необходимо проводить оценку креатинина сыворотки. Если креатинин сыворотки >5 мг/дл необходимо снижение дозы. Пациенты на диализе не изучались.

Синдром лизиса опухоли: Как и другие цитотоксические препараты, эпирубицин может вызвать гиперурикемию как последствие экстенсивного катаболизма пурина, который сопровождает вызванный лекарством быстрый лизис высоко химиочувствительных клеток новообразований (синдром лизиса опухоли). Также возможны другие метаболические аномалии. Врач должен учитывать потенциал синдрома лизиса опухоли у пациенток с раком груди и рассмотреть необходимость мониторинга мочевой кислота, калия, кальция, фосфата и креатинина в сыворотке немедленно после начала химиотерапии. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика аллопуринолом для предотвращения гиперурекимии может минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Беременность - Категория D: Эпирубицин может вызывать повреждение плода при его применении беременными женщинами.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось.

Предосторожности

Основные

Эпирубицин применяется в/в. Возможен склероз вен при введении в тонкие сосуды или при многократном введении в одну и ту же вену.

Экстравазация эпирубицина в ходе инфузии может вызвать боль в месте введения, тяжелые повреждения тканей (образование волдырей, тяжелый целлюлит) и некроз. Рекомендуется вводить эпирубицин медленно. При первом применении эпирубицина рекомендуется вводить рекомендуемую начальную дозу 100-120 мг/м² в течение 15-20 мин. Для пациентов, которым назначается меньшая доза эпирубицина по причине дисфункции органов или при изменении дозы эпирубицина в ходе терапии время инфузии может быть пропорционально снижено, но не должно быть меньше 3 мин. Если возможно, следует избегать введения препарата в вены над суставами или в конечностях с нарушенным лимфатическим оттоком. Ощущение жжения может быть свидетельством перивенозного введения, инфузия должна быть прекращена немедленно и должна быть выбрана другая вена. Перивенозное введение возможно и без боли.

Покраснение лица, а также местные эритематозные проявления могут быть свидетельством, что препарат вводится слишком быстро. Это может предшествовать местному флебиту или тромбофлебиту. Пациенты принимающие эпирубицин в дозах 120 мг/м² в качестве компонента комбинированной терапии долджны также принимать антибиотики с профилактической целью (триметоприм-сульфаметоксазол или фторхинолоны).

Эпирубицин вызывает рвоту. Противорвотные препараты могут снизить тошноту и рвоту; следует рассмотреть возможность профилактического использования противорвотных препаратов до начала применения эпирубицина, особенно когда эпирубицин используется с другими препаратами, способными вызывать рвоту.

Как и другие цитотоксические препараты эпирубицин изредка вызывает тромбофлебит и тромбофлебитную пневмонию, включая легочную эмболию (в некоторых случаях смертельную).

Иммунодепрессивные эффекты/повышенная предрасположенность к инфекциям

Применение живых или живых-аттенуированных вакцин у пациентов с иммунитетом, ослабленным химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации пациентов, получающих эпирубицин, с использованием живых вакцин. Мертвые или инактивированные вакцины могут применяться; тем не менее, ответ на такие вакцины может быть снижен.

Информирование пациентов

Пациентам следует сообщить об ожидаемых побочных эффектах эпирубицина, включая желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея и стоматит) и о потенциальных нейтропенических осложнениях. Пациентам необходимо проконсультироваться со своим врачом, если после применения эпирубицина у них наблюдается рвота, дегидратация, лихорадка, признаки инфекции, симптомы застойной сердечной недостаточности или боль в месте введения. Пациентам следует сообщить, что с большой долей вероятности у них будет наблюдаться облысение. Пациентам необходимо сообщить, что их моча в течение 1-2 дней после применения эпирубицина может быть красного цвета.

Пациенты должны понимать риск необратимого повреждения миокарда связанного с применением эпирубицина, а также риск возникновения лейкемии. Поскольку эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов у мужчин, в ходе применения препарата они должны использовать эффективные меры контрацепции.

У женщин может развиться необратимая аменорея или преждевременная менопауза.

Лабораторные тесты

До и в ходе каждого цикла применения эпирубицина необходимо провести анализ крови, включая абсолютное количество нейтрофилов, а также оценку функции печени. В ходе лечение рекомендуется проводить оценку LVEF.

Применение в период беременности

Категория D.

Применение в период кормления грудью

Не известно проникает ли эпирубицин в грудное молоко. Поскольку многие препарат, включая другие антрациклины проникают в грудное молоко и из-за потенциальных серьезных побочных реакций у новорожденных необходимо прекратить грудное вскармливание перед началом применения эпирубицина.

Пожилые пациенты

Особую осторожность следует соблюдать при применении эпирубицина женщинами старше 70 лет.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность эпирубицина у детей не установлена. У детей может быть повышен риск острых проявлений кардиотоксичности и хронической застойной сердечной недостаточности.

Нет известного противоядия при передозировке эпирубицином. 36-летний мужчина с неходжкинской лимфомой ежедневно получал эпирубицин инъекции в дозе 95 мг/м² в течение 5 дней подряд. Через пять дней у него развилась аплазия костного мозга, мукозит 4-ой степени и желудочно-кишечное кровотечение.

Не отмечалось признаков острой сердечной токсичности. Он прошел лечение антибиотиками, колониестимулирующими факторами и противогрибковыми средствами, после чего он полностью выздоровел. 63-летняя женщина с раком молочной железы и метастазами в печень однократно получила эпирубицин в дозе 320 мг/м². Она была госпитализирована с гипертермией и у нее развилась полиорганная недостаточность (респираторная и почечная) с лактоцидозом, повышенным уровнем лактатдегидрогеназы и анурией. Смерть наступила в течение 24 ч после применения эпирубицина. Известно еще несколько случаев применения в дозах выше рекомендуемых - в диапазоне от 150 до 250 мг/м². Нежелательные явления, отмечаемые у этих пациентов, были качественно аналогичными известным токсическим воздействиям эпирубицина. Большинство пациентов выздоровело при подходящем поддерживающем лечении.

В случае передозировки необходимо обеспечить поддерживающее лечение (включая антибиотикотерапию, переливание крови и тромбоцитов, колониестимулирующие факторы и интенсивную терапию в случае необходимости) до устранения токсического действия. Симптомы хронической сердечной недостаточности отмечались через несколько месяцев после применения антрациклина. Необходимо тщательно отслеживать пациентов с течением времени для выявления признаков хронической сердечной недостаточности и обеспечить подходящее поддерживающее лечение в случае необходимости.

При использовании эпирубицина в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами может отмечаться аддитивная токсичность, особенно гематологические эффекты и воздействия на ЖКТ.

Паклитаксел:

Применение эпирубицина непосредственно перед или после паклитаксела увеличило системную экспозицию к эпирубицину, эпирубицинолу и 7-деоксидоксорубин агликону.

Применение паклитаксела (175-225 мг/м² в виде 3-часовой инфузии) непосредственно до или после эпирубицина (90 мг/м² в виде болюса) вызывало переменное увеличение системной экспозиции (среднее значение AUC) к эпирубицину в диапазоне от 5% до 109%). При одинаковых дозах эпирубицина и паклитаксела средние значения AUC неактивных метаболитов эпирубицина (эпирубицинол и 7-деокси-агликон) увеличились на 120% и 70%), соответственно, когда паклитаксел вводился непосредственно после эпирубицина. Эпирубицин не оказывал воздействия на экспозицию к паклитакселу независимо от того, вводился ли он до или после паклитаксела.

Доцетаксел:

Применение эпирубицина непосредственно перед или после доцетаксела не оказывало воздействия на системную экспозицию к эпирубицину, но повышало системную экспозицию к эпирубицинолу и 7-деоксидоксорубин агликону

Совместное использование эпирубицина с другими кардиоактивными продуктами может вызвать сердечную недостаточность (например, блокаторы кальциевых каналов), поэтому в ходе лечения необходим тщательный контроль сердечной функции.

Не вводить эпирубицин в комбинации с другими кардиотоксическими средствами, если не проводится надлежащий мониторинг сердечной функции пациента. У пациентов, получающих эпирубицин после прекращения лечения другими кардиотоксическими средствами, особенно с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, может быть повышен риск развития кардиотоксичности. Необходимо избегать применения лечения, основанного на эпирубицине, в течение вплоть до 24 недель после прекращения лечения трастузумабом, когда это возможно. Если эпирубицин применяется до истечения этого времени, необходимо тщательно контролировать сердечную функцию.

Данных о применении и радиоактивной терапии и эпирубицина не достаточно. Маловероятно, что использование эпирубицина совместно с радиотерапией может сенсибилизировать ткани к цитотоксическому действию радиации. Применение эпирубицина после предшествующей радиационной терапии может вызвать воспалительную реакцию в месте облучения.

Эпирубицин экстенсивно метаболизируется в печени. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут оказать воздействие на метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Циметидин увеличивает AUC эпирубицина на 50%. На период применения эпирубицина лечение циметидином необходимо прекратить.

Применение доцетаксела (70 мг/м² в виде 1-часовой инфузии) непосредственно до или после эпирубицина (90 мг/м² в виде болюса) не оказывало воздействия на системную экспозицию (среднее значение AUC) к эпирубицину. Тем не менее, средние значения AUC эпирубицинола и 7-деокси-агликона увеличились на 22.5% и 95%, соответственно, когда доцетаксел вводился непосредственно после эпирубицина по сравнению с введением эпирубицина отдельно. Эпирубицин не оказывал воздействия на экспозицию к доцетакселу независимо от того, вводился ли он до или после доцетаксела.

Циметидин: Совместное применение циметидина (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней начиная за 5 дней до химиотерапии) увеличило среднее значение AUC эпирубицина (100 мг/м²) на 50% и снизило клиренс из плазмы на 30%.

Лекарства метаболизируемые ферментом цитохром Р450: Не проводилось системной invitroили invivoоценки ингибирования или индуцирования окислительных изоферментов цитохром Р450 эпирубицином.

Препарат хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте, при температуре 2°С-8°С. Не замораживать. Утилизировать неиспользованную порцию.