Инструкция по применению ЭПРЕКС^® (EPREX)

Эпоэтин альфа представляет собой очищенный гликопротеин, стимулирующий эритропоэз; влияет на деление и дифференциацию клеток-предшественников. Он продуцируется клетками млекопитающих со встроенным геном, кодирующим синтез эритропоэтина человека. По биологическим свойствам эпоэтин альфа, получаемый генно-инженерным методом, не отличается от человеческого эритропоэтина. Белковая фракция составляет около 58% от молекулярной массы и состоит из 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи присоединены к белку тремя N-гликозидными связями и одной О-гликозидной связью. Молекулярный вес эритропоэтина составляет приблизительно 32.000-40.000 дальтон.

После введения препарата количество эритроцитов, ретикулоцитов, уровень гемоглобина и скорость поглощения ⁵⁹Fe увеличиваются. На культуре клеток костного мозга показано, что эпоэтин альфа избирательно стимулирует эритропоэз, не оказывая влияния на лейкопоэз.

В/в введение

T_1/2 эпоэтина альфа составляет около 4 ч после в/в введения 50-100 МЕ/кг здоровым лицам и около 5 ч после в/в введения 50, 100 или 150 МЕ/кг пациентам с заболеваниями почек. Для определения параметров фармакокинетики у онкологических пациентов в течение не менее 4 дней отбирались пробы крови. По результатам их анализа T_1/2 колебался от 20.1 до 33.0 ч после в/в введения 667 и 1500 МЕ/кг эпоэтина альфа.

П/к введение

Уровень препарата в сыворотке после п/к введения существенно ниже и достигает максимальных значений через 12-18 ч. Зафиксированное количество эритропоэтина в сыворотке составляет приблизительно 20% того значения, которое обнаруживается после в/в введения препарата. Кумулятивного эффекта не проявляется, т.е. измеряемые концентрации эритропоэтина в сыворотке остаются постоянными независимо от того, проводится ли определение концентрации препарата через 24 ч после первой инъекции, или через 24 ч после последней инъекции. AUC при применении эритропоэтина у здоровых пробандов остаётся постоянной через 1 неделю и через 4 недели многократного введения по 600 МЕ/кг.

Период полувыведения после п/к введения составляет около 24 ч. Средний T_1/2 после многократного введения с периодичностью трижды в неделю по 150 МЕ/кг у здоровых лиц составлял 19.4±8.1 ч. Биодоступность после п/к введения эпоэтина альфа в дозировке около 120 МЕ/кг намного ниже, чем после в/в введения - приблизительно 20%.

Анемия у взрослых онкологических больных при немиелоидных опухолях, злокачественной лимфоме или множественной миеломе (для профилактики и лечения). В рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у взрослых больных с уровнем гематокрита, равным 33-39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа.

Перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900-1800 мл (2-4 единицы) взрослым пациентам, не имеющим анемии или с легкой и средней степенью анемии (содержание гемоглобина 100-130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.

Перед использованием следует внимательно осмотреть раствор на предмет видимых частиц или изменения цвета. Препарат не следует встряхивать, так как это может привести к денатурации гликопротеина и потере активности препарата. Эпрекс не содержит консервантов, поэтому индивидуальная упаковка предназначена для однократного использования.

В/в введение. Продолжительность инъекции составляет не менее 1-5 мин. Более медленное введение предпочтительнее для пациентов, у которых отмечается гриппоподобный синдром на введение препарата. Запрещается вводить препарат в виде в/в инфузии или смешивать его с другими лекарственными средствами.

П/к инъекции. Максимальный объем одной п/к инъекции не должен превышать 1 мл, при необходимости введения больших объемов следует использовать несколько точек введения. Препарат вводят под кожу плеча, бедра, передней брюшной стенки.

Взрослые пациенты, страдающие онкологическими заболеваниями

Для лечения анемии у взрослых онкологических больных Эпрекс вводится п/к.

Оптимальное содержание гемоглобина должно составлять 100-120 г/л у мужчин и женщин и не должно быть превышено.

Начальная доза для профилактики или лечения анемии должна составлять 150 МЕ/кг массы тела три раза в неделю п/к. В качестве альтернативы начальная доза может составлять 40000 ME один раз в неделю п/к.

Если после четырех недель лечения содержание гемоглобина повысилось и составляет не менее 10 г/л или количество ретикулоцитов увеличилось более чем на 40000 клеток/мкл свыше исходного количества доза препарата Эпрекс остается прежней.

Если после четырех недель лечения повышение содержания гемоглобина составляет менее 10 г/л и повышение количества ретикулоцитов составляет менее 40000 клеток/мкл по сравнению с исходным количеством в течение следующих четырех недель дозу увеличивают до 300 МЕ/кг массы тела три раза в неделю или до 60000 ME один раз в неделю.

Если после дополнительных четырех недель лечения при дозе препарата Эпрекс 300 МЕ/кг 3 раза в неделю или 60000 ME один раз в неделю содержание гемоглобина повысилось и составляет не менее 10 г/л или количество ретикулоцитов увеличилось более чем на 40000 клеток/мкл, то сохраняют существующую дозу препарата Эпрекс.

Если после четырех недель лечения в дозе 300 МЕ/кг массы тела или 60000 ME один раз неделю содержание гемоглобина повышается менее чем на 10 г/л и повышение количества ретикулоцитов составляет менее 40000 клеток/мкл по сравнению с исходным количеством, лечение следует прекратить. В случае повышения содержания гемоглобина более чем на 20 г/л в течение месяца или достижения содержания гемоглобина 120 г/л дозу препарата необходимо уменьшить на 25%. Если содержание гемоглобина превышает 130 г/л, необходимо приостановить лечение до снижения гемоглобина ниже 120 г/л и затем продолжить введение препарата Эпрекс в дозе на 25% ниже первоначальной. Терапия препаратом Эпрекс должна продолжаться в течение одного месяца после окончания курса химиотерапии.

Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими вмешательствами

Рекомендуется использовать в/в путь введения препарата. Эпоэтин альфа следует вводить по окончании процедуры сбора крови.

Перед назначением препарата Эпрекс следует учесть все противопоказания к сбору аутологичной крови. При каждом посещении врача у больного забирают порцию крови (если уровень гематокрита равен 33-39% и/или уровень гемоглобина равен 100-130 г/л) и сохраняют для аутологичной трансфузии. Рекомендуемая доза препарата Эпрекс - 600 МЕ/кг массы тела внутривенно два раза в неделю течение трех недель до операции.

Уровень ферритина сыворотки (или уровень сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом Эпрекс. При необходимости назначается дополнительный прием железа.

При наличии анемии ее причина должна быть установлена до начала терапии препаратом Эпрекс.

Пациенты в пред- и послеоперационном периоде, не участвующие в программе сбора аутологичной кров

Рекомендуется использовать п/к способ введения препарата в дозе 600 МЕ/кг массы тела в неделю на протяжении трех недель, предшествующих операции (21, 14 и 7 дни перед операцией), и в день операции. При необходимости, когда по медицинским показаниям необходимо сократить предоперационный период, Эпрекс можно назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг массы тела в течение 10 дней до операции, в день операции и в течение 4 дней после операции. Если содержание гемоглобина достигает 150 г/л и выше, применение эпоэтина следует прекратить.

Во время терапии препаратом Эпрекс наиболее часто наблюдается дозозависимое повышение артериального давления или ухудшение течения уже существующей артериальной гипертензии. Необходимо адекватно контролировать АД, особенно в начале терапии препаратом Эпрекс. Также часто очень часто наблюдались диарея, тошнота, повышение температуры, рвота. Гриппоподобный синдром чаще всего наблюдался в начале терапии.

У пациентов, получающих эритропоэтин-стимулирующие препараты наблюдалась повышенная частота тромботических сосудистых явлений.

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек.

Гипертонический криз с энцефалопатией и судорогами, требующий интенсивной терапии, наблюдался во время терапии препаратом Эпрекс у пациентов, ранее имевших нормальное или пониженное АД. Рекомендуется своевременно выявлять случаи внезапных мигренеподобных головных болей.

Ниже указаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень частые (≥10%), частые (≥1% и <10%), нечастые (≥0.1% и <1%), редкие (≥0.01% и <0.1%) и очень редкие (<0.01%) и неустановленной частоты.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень редкие - эритропоэтиновая антитело-опосредованная парциальная красноклеточная аплазия, тромбоцитемия.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головная боль, судороги; неустановленной частоты - цереброваскулярные случаи (в т.ч. инсульт, включающий церебральный инфаркт и внутримозговое кровоизлияние), транзиторная ишемическая атака, гипертоническая энцефалопатия.

Офтальмологические нарушения: неустановленной частоты - тромбоз сетчатки.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - артериальная гипертензия (в т.ч. гипертонический криз), артериальные и венозные (в т.ч. летальные случаи) тромбозы и эмболии: тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз (в т.ч. инфаркт миокарда), тромбоз артериовенозного шунта аневризмы, эмболия легочной артерии.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень частые - тошнота, диарея, рвота.

Нарушения со стороны дыхательной системы: частые – кашель; неустановленной частоты - заложенность дыхательных путей (в т.ч. верхних дыхательных путей).

Нарушения со стороны кожи: частые – сыпь; неустановленной частоты - крапивница, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частые - миалгия, артралгия, боль в костях, боль в конечностях.

Нарушения метаболизма и питания: нечастые – гиперкалиемия.

Другие: очень частые - повышение температуры; частые - гриппоподобный синдром, озноб, периферические отеки, реакции в месте введения препарата, тромбоз шунта (в т.ч. компонент диализа).

Эпрекс противопоказан:

• при неконтролируемой артериальной гипертензии;
• при повышенной чувствительности к компонентам препарата;
• пациентам с тяжелой патологией коронарных, сонных, мозговых и периферических сосудов, включая недавно перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией);
• пациентам, по каким-либо причинам не имеющим возможности получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию;
• при наличии тромбоза в анамнезе;
• при злокачественных миелоидных заболеваниях.

Применение препарата Эпрекс и всех других эритропоэтинов противопоказано пациентам с парциальной красноклеточной аплазией, получавшим терапию каким-либо эритропоэтином.

С осторожностью

Эпрекс следует применять с большой осторожностью у пациентов с эпилепсией, эпилептическим синдромом (в том числе в анамнезе) или с заболеваниями, которые могут спровоцировать эпилептическую активность (например, инфекции ЦНС или метастазы мозга), тромбоцитозом, облитерирующими заболеваниями периферических сосудов и другими сосудистыми осложнениями, подагрой, при серповидно-клеточной анемии, железо-, В12- или фолиево-дефицитных состояниях, ИБС.

Если количество ретикулоцитов менее 20000 мм³ (или менее 20000/мкл, или менее 0.5%), количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме и если отсутствуют другие причины потери эффективности, необходимо провести анализ на наличие антител к эритропоэтину и исследование костного мозга для диагностики парциальной красно-клеточной аплазии.

В случае, если подозревается диагноз парциальной красноклеточной аплазии, следует немедленно прекратить лечение эпоэтином альфа. Не следует назначать аналогичные препараты в связи с возможностью перекрестной реакции антител к эритропоэтину с другими эритропоэтинами. По показаниям может быть проведена соответствующая терапия (гемотрансфузии).

Эпоэтин альфа, будучи ростовым фактором, может оказывать стимулирующее действие на некоторые типы опухолей, особенно на злокачественные новообразования костного мозга.

Так как нет достаточного опыта применения препарата Эпрекс при беременности и лактации у человека, эпоэтин альфа следует назначать только в том случае, если ожидаемые преимущества от его применения превышают возможный риск для плода и матери.

Эритропоэтин присутствует в грудном молоке. Однако неизвестно, проникает ли эпоэтин альфа в грудное молоко. Препарат Эпрекс следует с осторожностью применять при лактации. Не рекомендуется применять Эпрекс во время беременности и лактации, если женщина участвует в программе сбора аутологичной крови.

До и после начала терапии препаратом Эпрекс необходимо адекватно контролировать артериальное давление. Препарат Эпрекс следует применять с осторожностью при наличии нелеченой или плохо контролируемой гипертензии. Во время терапии препаратом Эпрекс может понадобиться назначение антигипертензивной терапии. При невозможности снизить давление антигипертензивными средствами терапию препаратом Эпрекс необходимо прекратить.

Эпоэтин альфа также следует с осторожностью использовать у пациентов с хронической печеночной недостаточностью. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих Эпоэтин альфа, следует регулярно контролировать уровень гемоглобина до достижения стабильного уровня, а также периодически после этого. Уровень гемоглобина не превышать 12 г/дл, так как при этом повышается развития значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (инсульт, госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, смерть). У пациентов с хронической почечной недостаточностью и недостаточным повышением уровня гемоглобина на фоне приема Эпоэтина альфа, риск развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы может быть выше, чем у других пациентов.

Безопасность эпоэтина альфа у пациентов с нарушением функции печени не установлена. Вследствие сниженного метаболизма у пациентов с нарушением функции печени при применении эпоэтина альфа может происходить усиление эритропоэза.

У пациентов, получавших эритропоэтин-стимулирующие препараты, наблюдалось повышение частоты тромботических сосудистых явлений, например, венозные и артериальные тромбозы и эмболии (включая несколько случаев со смертельным исходом), такие как тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, тромбоз сетчатки и инфаркт миокарда. Кроме того, отмечались нарушения мозгового кровообращения (включая инфаркт головного мозга, внутримозговое кровоизлияние и транзиторные ишемические атаки). Следует тщательно сопоставлять отмеченный риск тромботических сосудистых явлений и пользу от лечения эпоэтином альфа, в особенности у пациентов с наличием факторов риска.

У всех пациентов следует проводить тщательный мониторинг уровня гемоглобина из-за потенциально повышенного риска тромбоэмболических явлений и смертельных исходов, наблюдаемого у пациентов, с повышенным уровнем гемоглобина в случае терапии препаратом Эпрекс.

Безопасность и эффективность терапии эпоэтином альфа у пациентов с фоновыми гематологическими заболеваниями, например, такими как, гемолитическая анемия, серповидноклеточная анемия, талассемия изучена не была.

При лечении препаратом Эпрекс требуется регулярный контроль уровня тромбоцитов, особенно в течение первых 8 недель, так как возможно развитие дозозависимого относительного повышения количества тромбоцитов, которое нормализуется в дальнейшем без отмены терапии; в редких случаях отмечается абсолютное повышение числа тромбоцитов.

Перед началом терапии эпоэтином альфа, а также при принятии решения о повышении его дозы следует провести оценку и лечение других причин анемии (дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂, интоксикация алюминием, инфекция или воспаление, кровопотеря, гемолиз и фиброз костного мозга любого генеза). В большинстве случаев значения уровня ферритина в сыворотке крови снижаются одновременно с увеличением гематокрита. Для достижения оптимального ответа на эпоэтин альфа следует обеспечить адекватные запасы железа, с введением, при необходимости, дополнительного приема железосодержащих препаратов:

— пациентам с хронической почечной недостаточностью рекомендуется дополнительный прием железосодержащих препаратов (элементарного железа 200-З300 мг/сут перорально у взрослых и 100-200 мг/сут перорально у детей) в случае уровня ферритина сыворотки ниже 100 нг/мл.

— пациентам с онкологическим заболеванием рекомендуется дополнительный прием железосодержащих препаратов (элементарного железа 200-300 мг/сут перорально) в случае насыщения трансферрина менее 20%.

— пациентам программы сбора аутологичной крови рекомендуется дополнительный прием железосодержащих препаратов (элементарного железа 200 мг/сути перорально) в течение нескольких недель перед началом сбора аутологичной крови, с целью достижения больших запасов железа перед началом терапии эпоэтином альфа, а также в течение всего курса терапии эпоэтином альфа.

— пациентам, которым назначена большая плановая ортопедическая операция, рекомендуется дополнительный прием железосодержащих препаратов (элементарного железа 200 мг/сут перорально) в течение всего курса терапии эпоэтином альфа. При возможности, применение препаратов, содержащих железо, следует начать до начала терапии эпоэтином альфа, чтобы создать достаточные запасы железа.

Очень редко у пациентов, получавших лечение эпоэтином альфа, в начале лечения наблюдались обострения порфирии. У пациентов с порфирией эпоэтин альфа следует использовать с осторожностью.

Средства, стимулирующие эритропоэз не обязательно эквивалентны. Поэтому следует уточнить, что пациентов следует переводить с одного препарата, стимулирующего эритропоэз (такого, как Эпрекс) на другой только с одобрения лечащего врача. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших лечение подкожным введением эпоэтина очень редко, спустя месяцы и годы лечения, отмечалась антитело-опосредованная истинная эритроцитарная аплазия (ИЭА).

Изредка отмечались также случаи этого заболевания у пациентов с гепатитом С, получавших лечение интерфероном и рибавирином, когда одновременно проводилось лечение эритропоэтин стимулирующими препаратами, поэтому они не одобрены для лечения анемии, связанной с гепатитом С.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, у которых возникает внезапное снижение эффективности, определяемое по снижению гемоглобина (1-2 г/дл в месяц) с повышением потребности в трансфузиях, необходимо провести подсчет количества ретикулоцитов и обследовать на наличие типичных причин отсутствия ответа (например, дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂, интоксикация алюминием, инфекция или воспаление, кровопотеря, гемолиз и фиброз костного мозга любого генеза). Если количество ретикулоцитов, скорректированое с учетом анемии (т.е., ретикулоцитарный «индекс») низкое (<20000/мм³ или <20000/мкл или <0.5%), а количество тромбоцитов и лейкоцитов нормальны, и если не выявлены другие причины снижения эффекта, следует произвести определение уровня антител к эритропоэтину, а также рассмотреть возможность исследования костного мозга с целью диагностики ИЭА.

Если возникает подозрение на ИЭА, опосредованную анти-эритропоэтиновыми антителами, терапию эпоэтином альфа следует немедленно прекратить. Не следует начинать лечение каким-либо иными эритропоэтин стимулирующими препаратами, поскольку существует риск перекрестной реакции. При наличии показаний пациентам может быть проведена соответствующая терапия, такая как переливание крови.

Средства стимулирующие эритропоэз являются факторами роста, которые стимулируют, в первую очередь, образование эритроцитов. Рецепторы эритропоэтина могут экспрессироваться на поверхности многих опухолевых клеток. Как и в случае всех факторов роста, существуют сомнения в отношении того, что средства стимулирующие эритропоэз могут стимулировать рост опухолей.

С точки зрения вышесказанного решение о введении препарата рекомбинантного эритропоэтина должно приниматься на основании оценки отношения риска и пользы с участием конкретного пациента, и должно учитывать конкретную клиническую ситуацию. Факторы, которые следует рассматривать при такой оценке, включают: тип и стадию опухоли; степень тяжести анемии; ожидаемую продолжительность жизни; условия, в которых пациент получает лечение; предпочтения пациента.

У пациентов с онкологическим заболеванием, получающих химиотерапию, при оценке пригодности терапии эпоэтином альфа (в особенности у пациентов, подверженных риску трансфузии) следует учитывать задержку в 2-3 недели между введением средств, стимулирующих эритропоэз и появлением стимулированных эритро-поэтином эритроцитов.

У пациентов, связанных с программой сбора аутологичной крови и получающих дополнительное лечение эпоэтином альфа, следует учитывать все особые предупреждения и особые меры предосторожности, в особенности - обязательное восполнение объема.

В до- и послеоперационном периоде всегда следует соблюдать надлежащие стандарты контроля показателей крови.

Пациентам, которым назначена большая плановая ортопедическая операция, следует проводить антитромботическую профилактику, поскольку у хирургических пациентов могут возникать тромботические и сосудистые явления, в особенности - у пациентов с фоновым сердечно-сосудистым заболеванием. Кроме того, следует соблюдать особые меры предосторожности у пациентов с предрасположенностью к развитию тромботических осложнений. Более того, у пациентов с исходным уровнем гемоглобина >130 г/л (8.1 ммоль/л) нельзя исключить возможности того, что лечение эпоэтином альфа может быть связано с повышенным риском послеоперационных тромботических/сосудистых явлений. Следовательно, у пациентов с исходным уровнем гемоглобина >130 г/л (8/1 ммоль/л) применение эпоэтина альфа не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами

Нет информации о том, что эпоэтин альфа влияет на способность к управлению автомобилем и другими механизмами.

При передозировке эпоэтина альфа возникают эффекты, отражающие крайнюю степень выраженности его фармакологического действия. При очень высоком содержании гемоглобина возможно применение кровопусканий.

Данных о взаимодействии эпоэтина альфа с другими лекарственными средствами нет. Препараты, которые снижают эритропоэз, могут ослаблять действие эритропоэтина альфа.

Эритропоэтический эффект препарата Эпрекс, в случае дефицита железа, может усиливаться при одновременном приёме препаратов железа.

У пациентов с интоксикацией алюминием или инфекционными процессами может наблюдаться замедление или снижение лечебного эффекта препарата Эпрекс.

Вызванное Эпрексом повышение концентрации гемоглобина может усилить действие веществ, использующихся для лечения стенокардии.

Лечебный эффект, одновременно применяемых антигипертензивных средств, может быть снижен.

Есть сведения о влиянии одновременно применяемых ингибиторов ангиотензин-превращающих ферментов на действие препарата Эпрекс.

При одновременной антиконвульсивной терапии может повыситься склонность к судорогам.

Сопутствующая противосудорожная терапия может привести к увеличению судорог.

Поскольку циклоспорин А связывается с эритроцитами, существует возможность взаимодействия препарата Эпрекс с этим препаратом. Поэтому при одновременном применении циклоспорина А и препарата Эпрекс следует проверять концентрацию циклоспорина А в крови. При необходимости дозировка циклоспорина А корректируется.

У пациентов с метастазирующим раком груди, которым назначен одновременный прием эпоэтина альфа подкожно, в дозировке 40000 МЕ/мл и трастузумаба в дозировке 6 мг/кг, введение эпоэтина альфа не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Нельзя разводить и переливать препарат из оригинальной в какую-либо другую емкость, нельзя вводить Эпрекс в смеси с другими лекарственными средствами.

Препарат хранить при температуре от 2 до 8°С в недоступном для детей и защищенном от света месте. Не встряхивать и не замораживать.

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ЯНССЕН, ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, представительство,

Представительство в Республике Беларусь

220030 Минск, Мясникова ул. 70, оф. 516
Тел.: (375-17) 226-43-33
Факс: (375-17) 226-55-44