Инструкция по применению ЭСТИВА-600 (ESTIVA-600)

Эфавиренц - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренц является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 и незначительно подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 или ДНК- полимеразы (α, β, γ или δ) клеток человека.

Противовирусная активность: концентрация свободной фракции эфавиренца, необходимая для ингибирования in vitro 90-95% штаммов дикого типа или зидовудин-устойчивых лабораторных и клинических штаммов колебалась от 0.46 до 6.8 нМ в культурах лимфобластоидных клеточных линий, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Эфавиренц демонстрировал синергическую активность в культуре клеток в комбинации с аналогами нуклеозидов - ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), зидовудином, диданозином и ингибитором протеазы индинавиром.

Устойчивость: активность эфавиренца в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в положениях 48, 108, 179, 181 или 236 в обратной транскриптазе или разновидностей с заменами аминокислот в протеазе была такой же, как в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наиболее высокой устойчивости к эфавиренцу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18-33-кратная устойчивость). Более чем 100-кратное уменьшение чувствительности вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, которые экспрессировали K103N в дополнение к другим заменам аминокислот в обратной транскриптазе. K103N - наиболее часто наблюдаемая замена в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось значительные усиление вирусной нагрузки в ходе клинических исследований эфавиренца в комбинации с индинавиром или зидовудином/ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов с вирусологической неудачей, получавших эфавиренц. Более редко наблюдались также замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 и часто только в сочетании с K103N. Характер замен аминокислот в обратной транскриптазе, связанный с устойчивостью к эфавиренцу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавиренцом.

Перекрёстная устойчивость: изучение профилей перекрёстной резистентности эфавиренца, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических штамма обладали перекрёстной резистентностью к эфавиренцу и содержали замену K103N. Третий штамм, имеющий замену в обратной транскриптазе в положении 236, не обладал перекрёстной резистентностью к эфавиренцу. Вирусные штаммы, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включённых в клинические исследования эфавиренца, у которых терапия была неэффективна (увеличение количества вирусных частиц), были исследованы в отношении чувствительности к ННИОТ. Тринадцать штаммов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавиренцу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Пять из этих устойчивых к ННИОТ штаммов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в положении 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди исследованных штаммов после неэффективной терапии эфавиренцом три из них остались чувствительными к эфавиренцу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину. Вероятность перекрестной резистентности между эфавиренцом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия.

Всасывание

После однократного приема внутрь здоровыми добровольцами дозы от 100 до 1600 мг С_max эфавиренца в плазме (1.6-9.1 мкМ/л) достигались через 5 ч. Дозозависимое увеличение С_max и AUC наблюдается при приёме препарата в дозах до 1600 мг; при более высоких дозах это увеличение было меньше, чем пропорционально предполагаемое, что указывает на снижение абсорбции. Время достижения С_max (3-5ч) не изменяется после многократного приема, а равновесная концентрация в плазме достигается через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели С_max, С_min и AUC имеют линейный характер при применении в суточной дозе 200, 400 и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз/сут, при достижении равновесной концентрации С_max составляло 12.9±3.7 мкМ (29%), C_min - 5.6±3.2 мкМ (57%), AUC - 184±73 мкМ/ч (40%).

Влияние пищи на всасывание

AUC и С_max эфавиренца при приёме однократной дозы 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров увеличивается в среднем на 28% (90% ДИ: 22-33%) и 79% (90% ДИ: 58-102%) соответственно по сравнению с приёмом той же дозы препарата натощак.

Распределение

Связь с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином, значительная (около 99.5-99.75%). У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (п=9), получавших эфавиренц в дозе 200-600 мг 1 раз/сут, по меньшей мере в течение одного месяца концентрация эфавиренца в спинномозговой жидкости колеблется от 0.26% до 1.19% (в среднем 0.69%) от соответствующей концентрации в плазме, что примерно в 3 раза выше, чем не связанная с белками (свободная) фракция в плазме.

Метаболизм

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 (в основном CYP3A4 и CYP2B6) до гидроксилированных производных с последующей их глюкуронидацией. Метаболиты по существу неактивны в отношении ВИЧ-1. Эфавиренц in vitro ингибирует изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 в диапазоне наблюдавшихся в плазме концентраций. В исследованиях in vitro не ингибирует CYP2E1; CYP 2D6 и CYP1A2 подавляет только в концентрациях, значительно превышающих достижимые в клинике. Воздействие эфавиренца в плазме может быть повышено у пациентов с гомозиготным G516T, генетическим вариантом изофермента CYP2B6. Клинические последствия такого объединения неизвестны, однако потенциал для увеличения частоты и тяжести эфавиренц-связанных побочных эффектов не может быть исключен. Эфавиренц индуцирует ферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма, который может быть клинически значимым у некоторых пациентов. Многократный прием доз 200-400 мг в сутки в течение 10 дней вызывает кумуляцию препарата у здоровых добровольцев в меньшей, чем ожидается степени (на 22-42% меньше), и с более коротким конечным Т_1/2 в сравнении с однократным назначением. Было показано также, что эфавиренц индуцирует UGT1A1. Воздействие ралтегравира (субстрат UGT1A1) снижается в присутствии эфавиренца. Хотя данные in vitro показывают, что эфавиренц ингибирует CYP2C9 и CYP2C19, сообщения об увеличении и уменьшении воздействия субстратов этих ферментов in vivo при одновременном употреблении с эфавиренцом были противоречивы. Конечный эффект их совместного применения неясен.

Выведение

Эфавиренц имеет относительно длительный Т_1/2, по крайней мере, 52 ч после приема одной дсзы приемов. Около 14-34% эфавиренца выводится с мочой, менее 1% дозы выводится через почки в неизменённом виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайльд-Пью) не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренца. Адекватных исследований фармакокинетики эфавиренца у пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью (классы В и С по классификации Чайльд-Пью) не проводилось.

Пол, расовая принадлежность и пожилой возраст

Получены ограниченные данные о том, что женщины, а также лица из Азии и островов Тихого океана могут быть подвержены большему воздействию эфавиренца; меньшая чувствительность к эфавиренцу у данных лиц не доказана. Фармакокинетические исследования не были проведены у лиц пожилого возраста.

Дети

У 49 детей, получавших дозу эфавиренца эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), равновесная С_max составляла 14.1 мкМ, равновесная С_min- 5.6 мкМ и AUC - 218 мкМ/ч. Фармакокинетические показатели эфавиренца у детей и взрослых были сходными.

• комбинированная противовирусная терапия взрослых, подростков и детей в возрасте 3 лет и старше, инфицированных ВИЧ-1;
• применение эфавиренца в достаточной степени не изучено у пациентов с терминальной стадией ВИЧ-заболевания, а именно у пациентов с количеством лимфоцитов CD4<50 клеток/мм³, или после неэффективности схем лечения, включающих ингибитор протеазы (ИП). Хотя перекрестная резистентность к эфавиренцу и ИП не зарегистрирована, в настоящее время имеется недостаточно данных об эффективности последующей комбинированной терапии с применением.ИП после неэффективности схем лечения, включающих эфавиренц.

Лечение должно быть начато врачом, имеющим опыт лекарственного контроля ВИЧ-инфекции. Препарат следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).

Препарат рекомендуется принимать натощак. Приём препарата с пищей может повысить концентрацию эфавиренца и увеличить частоту побочных реакций. В целях уменьшения нежелательных эффектов со стороны нервной системы препарат рекомендуется назначать перед сном.

Взрослым и подросткам с массой тела свыше 40 кг рекомендуемая доза препарата в комбинации с аналогами нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы "с" или "без" ингибиторов протеазы составляет 600 мг внутрь 1 раз/сут.

Эфавиренц в таблетках, покрытых оболочкой, не подходит для применения у детей с массой тела менее 40 кг. Детям в возрасте от 3 лет и старше с массой тела от 13 до 40 кг рекомендуется назначать эфавиренц в другой лекарственной форме, позволяющей обеспечить дозирование и возможность приема в данной возрастной группе.

Если эфавиренц применяется в сочетании с вориконазолом, поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг каждые 12 ч, а доза эфавиренца должна быть уменьшена на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз/сут. После прекращения лечения вориконазолом начальная доза эфавиренца должна быть восстановлена.

Если эфавиренц применяется в сочетании с рифампицином для пациентов с массой тела 50 кг или более, следует рассмотреть увеличение дозы эфавиренца до 800 мг/сут.

Специальные группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась; однако, учитывая, что менее 1% эфавиренца экскретируется с мочой в неизменённом виде, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его элиминацию.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой формой заболевания печени не требуется изменения обычно рекомендуемой дозы эфавиренца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления дозозависимых побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Краткая информация о профиле безопасности

Более 9000 пациентов было включено в исследование эфавиренца. В подгруппе включавшей 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренца в сутки в комбинации и ингибиторами протеазы и/или НИОТ в рамках контролируемых клинических исследований, наиболее частыми (по меньшей мере, у 5% пациентов), связанными с препаратом нежелательными явлениями как минимум средней тяжести, являлись: сыпь (11.6%), головокружение (8.5%), тошнота (8.0%), головная боль (5.7%) и повышенная утомляемость (5.5%). Наиболее значительными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренца, являлись сыпь и симптомы со стороны нервной системы.

Симптомы со стороны нервной системы обычно проявляются вскоре после начала терапии и обычно исчезают после первых 2-4 недель. У пациентов, получавших эфавиренц, были зарегистрированы тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; психиатрические побочные реакции, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие самоубийства и психозоподобное поведение, а также судороги. Назначение препарата с пищей может усилить воздействие эфавиренца, и может привести к увеличению частоты побочных реакций. Долгосрочный профиль безопасности эфавиренц-содержащих схем оценивался в контролируемом исследовании (006) в котором пациенты получали эфавиренц+зидовудин+ламивудин (п=412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренц+индинавир (п=415, средняя продолжительность 102 недели), или индинавир+зидовудин+ламивудин (п=401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренца в этом исследовании не было связано с какой-либо новой проблемой безопасности.

Список побочных реакций

Побочные реакции умеренной или большей степени тяжести, имеющие малейшую возможную связь со схемой лечения (основанные на данных исследователя) и зарегистрированные в клинических испытаниях эфавиренца в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии (п=1008), перечислены ниже. Кроме того, курсивом выделены побочные реакции, которые наблюдались в постмаркетинговых исследованиях в эфавиренц-содержащих схемах антиретровирусной терапии.

Побочные эффекты условно классифицируются по частоте развития: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), не часто (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны иммунной системы: не часто - гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма: часто - гипертриглицеридемия; не часто - гиперхолестеринемия.

Со стороны психики: часто - патология сновидений, тревога, депрессия, бессонница; не часто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз, суицидальные попытки, суицидальные намерения; редко - бред, невроз, самоубийство.

Со стороны нервной системы: часто - мозжечковые нарушения координации и равновесия, нарушения внимания (3.6%), головокружение (8.5%), головная боль (5.7%), сонливость (2.0%); не часто - возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, нарушение мышления, тремор.

Со стороны органа зрения: не часто - нечёткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: не часто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сосудистой системы: не часто - прилив крови.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; не часто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печёночных" трансаминаз ( ACT, АЛТ, ГГТ); не часто - острый гепатит; редко - печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - кожный зуд; не часто - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; редко - фотоаллергический дерматит.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: не часто - гинекомастия.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость.

Описание селективных побочных реакций

Сыпь: в клинических исследованиях у 26% пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг, наблюдались высыпания на коже, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах лечения. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренца. Выраженная сыпь наблюдалась менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренц, а 1.7% пациентов прекратили прием препарата из-за появления сыпи. Полиморфная эритема или синдром Стивена-Джонсона встречались приблизительно в 0.1% случаев. Обычно наблюдаются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые возникают в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренца в течение месяца. Эфавиренц может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренца рекомендуется также принимать соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты.

Имеется ограниченный опыт применения эфавиренца у пациентов, которые прекратили принимать другие антиретровирусные средства из группы ННИОТ. Сообщалось, в первую очередь на основании ряда ретроспективных данных, опубликованных в литературе, что частота рецидивов высыпаний после перехода от лечения невирапином к терапии эфавиренцом составляет 13-18% и сравнима с частотой, наблюдающейся у пациентов в клинических исследованиях.

Симптомы со стороны психики: у пациентов, получавших эфавиренц, отмечались серьезные нежелательные явления со стороны психики. Частота возникновения специфических серьезных нежелательных явлений в контролируемых клинических исследованиях отображена в таблице 1.

Таблица 1. Частота возникновения специфических серьезных нежелательных явлений в контролируемых клинических исследованиях

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0.3% для маниакальных реакций до 2.0% для тяжелой депрессии и суицидальных идей. Так же имеются постмаркетинговые данные о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройств и психозоподобном поведении, хотя причина данных эффектов с приемом эфавиренца не установлена.

Симптомы со стороны нервной системы: в контролируемых клинических исследованиях часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и патология сновидений, а также встречались и другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы от умеренной до выраженной степени интенсивности наблюдались у 19% (тяжелые у 2%) пациентов по сравнению с 9% (тяжелые у 1%) пациентов, получавших контрольную терапию. В клинических исследованиях 2% пациентов, получавших эфавиренц, прекратили терапию вследствие симптомов со стороны нервной системы.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев характерный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы проявляются чаще, когда эфавиренц принимается одновременно с пищей, и возможно это связано с повышением уровня эфавиренца в плазме крови. Анализ многолетних данных показал, что после 24 недель терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы среди пациентов, получавших эфавиренц в целом сравнимы с таковыми в контрольной группе. Для того чтобы улучшить переносимость препарата в отношении данных симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Печеночная недостаточность: имеется несколько постмаркетинговых сообщений о развитии у пациентов без ранее существовавшего заболевания печени или других идентифицированных факторов риска печеночной недостаточности, характеризующейся молниеносным течением и последующей, в некоторых случаях, трэаншладажщей иди- летальным исходом.

Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала проведения комбинированной антиретровирусной терапии может увеличиться риск возникновения воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

Липодистрофии и метаболические нарушения: комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофии) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю подкожного жира на периферии и лице, увеличение внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию груди и накопление жира в задней части шеи ("горб бизона").

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Остеонекроз: сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, терминальной стадией ВИЧ-заболевания или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Печеночные ферменты: повышение активности ACT и АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, отмечалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренц в дозе 600 мг/сут (5-8% после длительного лечения в исследовании 006). Сходное повышение наблюдалось у пациентов, получавших контрольную терапию (5% после длительного лечения). Повышение активности ГГТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, и у 1.5-2% пациентов, получавших контрольную терапию (7% пациентов получавших эфавиренц, и 3% пациентов контрольной группы после длительного лечения). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, получающих эфавиренц, может свидетельствовать об индукции ферментов. В долгосрочном исследовании (006) 1% пациентов в каждой группе прекратили лечения из-за патологии печени или желчевыводящих путей.

Амилаза: в клинических исследованиях, включающих 1008 пациентов, асимптоматическое увеличение уровней амилазы в сыворотке более чем в 1.5 раза по сравнению с нормальным уровнем было выявлено у 10% пациентов, принимающих эфавиренц и у 6% пациентов, проходящих лечение в контрольных режимах. Клиническая значимость асимптоматических увеличений уровня амилазы неизвестна.

Липиды: у некоторых здоровых добровольцев получавших эфавиренц наблюдается повышение уровня общего холестерина на 10-20%. В клинических испытаниях различных эфавиренц-содержащих схем лечения нелеченных пациентов (впервые получающих антиретровирусную терапию), содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов увеличилось за 48 недель лечения на 21-31%, 23-34%, и 23-49%, соответственно. Доля пациентов с коэффициентом соотношения общий холестерин/холестерин ЛПВП более 5 была неизменной. На величину изменений уровня липидов могут влиять такие факторы, как продолжительность терапии и другие компоненты антиретровируснои схемы лечения.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. Однако ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды были зарегистрированы у здоровых добровольцев, получавших эфавиренц. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, используемые для подтверждения положительных результатов.

Дети

Побочные эффекты у детей в целом подобны таковым у взрослых пациентов. Сыпь у детей проявляется чаще (в клиническом исследовании, включавшем 57 детей, которые получали эфавиренц в течение 48-недельного периода, сыпь наблюдалась у 46%) и была часто более высоких градаций, чем у взрослых (тяжелая форма сыпи наблюдалась у 5.3% детей). Профилактическое назначение соответствующих антигистаминных препаратов до начала терапии эфавиренцом у детей может быть целесообразным. Несмотря на то, что маленьким детям трудно сообщить симптомы со стороны нервной системы, у детей они проявляются менее часто и, как правило, слабо выражены. При исследовании 57 детей у 3.5% пациентов симптомы со стороны нервной системы были умеренной интенсивности, в основном - головокружение. Ни один ребенок не имел серьезных симптомов или оснований прекратить лечение по причине развития симптомов со стороны нервной системы.

Другие особые группы пациентов

Ферменты печени при гепатите В или С у пациентов с сочетанной инфекцией: на основании данных из долгосрочного исследования 006 установлено, что 137 пациентов, получавших эфавиренц-содержащие схемы (средняя продолжительность терапии 68 недель) и 84 пациента контрольной группы (средняя продолжительность - 56 недель) были серопозитивными при скрининге на гепатит В (тест на поверхностный антиген) и/или С (положительный тест на антитела гепатита С). Среди пациентов с сочетанной инфекцией в исследовании 006 повышение ACT до уровня более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы установлено у 13% пациентов, принимавших эфавиренц, и у 7% пациентов контрольной группы, а повышение АЛТ до уровня более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы установлено у 20% и 7% соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией у 3% пациентов, получавших эфавиренц, и у 2% пациентов контрольной группы лечение прекращено из-за заболевания печени.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), потому что конкуренция за CYP3A4 с эфавиренцом может привести к торможению метаболизма и создать условия для возникновения серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных эффектов (например, сердечных аритмий, длительного седативного
  эффекта или угнетения дыхания);
• одновременный приём с растительными препаратами, содержащими зверобой (существует риск снижения концентрации эфавиренца в плазме и уменьшения его клинических эффектов);
• тяжёлая печеночная недостаточность (класс С по классификации
  Чайльд-Пью);
• детский возраст до 3 лет и дети с массой тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью

• пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства,
  находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных
  нежелательных реакций со стороны психики;
• пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести;
• пациенты, имеющие судороги (в т.ч. в анамнезе).

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Эфавиренц следует применять при беременности только в том случае, если его предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность. Женщинам, принимающим эфавиренц, следует предупреждать беременность. В дополнение к пероральным и другим гормональным противозачаточным средствам следует применять методы барьерной контрацепции. Из-за длительного T_1/2 эфавиренца использование адекватных мер контрацепции рекомендуется в течение 2 недель после прекращения терапии.

В экспериментальных исследованиях установлено, что эфавиренц оказывает канцерогенное, тератогенное и эмбриотоксическое действие. По данным реестра случаев беременности во время проведения антиретровирусной терапии по состоянию на июль 2010 года получена информация о повышенном риске пороков развития нервной системы при приёме эфавиренца в течение первого триместра беременности.

Кормление грудью: было показано, что эфавиренц выделяется с молоком у кормящих грудью женщин. Существует недостаточная информация о последствиях действия эфавиренца на новорожденных/грудных детей. Риск для ребёнка не может быть исключён. В период лечения эфавиренцом необходимо прекратить грудное вскармливание. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

У пациентов с легкой формой заболевания печени не требуется изменения обычно рекомендуемой дозы эфавиренца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления дозозависимых побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы.
Эфавиренц противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью из-за неполных данных для определения дозы, когда ее коррекция необходима.

Эфавиренц не должен использоваться в качестве монотерапии (быстро развивается перекрёстная устойчивость вируса) для лечения ВИЧ или добавляться в качестве единственного препарата, включённого в схему неэффективного лечения. При выборе новых антиретровирусных средств для применения их в комбинации с эфавиренцом следует учитывать возможность перекрёстной устойчивости вируса.

Одновременный приём эфавиренца с фиксированной комбинацией, содержащей в таблетке эфавиренц, эмтрицитабин и дизопроксилфумарат тенофовира, не рекомендуется.

При назначении лекарственных средств одновременно с эфавиренцом следует обратиться к соответствующей краткой характеристике препарата.

Пациенты должны быть проинформированы, что проводимая антиретровирусная терапия, в т. ч. эфавиренц, не исключает риск передачи ВИЧ при половых контактах или инфицировании крови. Соответствующие меры предосторожности должны соблюдаться по-прежнему.

Контрацепция у мужчин и женщин: барьерная контрацепция должна всегда использоваться в комбинации с другими методами контрацепции (например, оральными или другими гормональными контрацептивами). В связи с длительным T_1/2 эфавиренца, использование адекватных мер контрацепции рекомендуется в течение 12 недель после прекращения приёма препарата.

Если сочетанное применение антиретровирусных лекарственных средств прерывается из-за подозрений их непереносимости, серьёзное внимание должно быть уделено одновременной отмене всех антиретровирусных препаратов. Антиретровирусные лекарственные средства должны быть повторно назначены через некоторое время после исчезновения симптомов непереносимости. Периодическая монотерапия и последующее повторное применение антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенного риска селекции устойчивых вирусов.

Сыпь: кожная сыпь обычно проходит при продолжении лечения. Антигистаминные лекарственные препараты и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Менее чем у 1% больных, получающих препарат, наблюдается тяжелая форма сыпи, в т.ч. буллезная, с мокнутием, десквамацией или язвами. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона составляли примерно 0.1%. У больных с тяжелой формой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, препарат необходимо отменить. Во избежание появления резистентных вирусов при отмене препарата следует также рассмотреть возможность отмены других антиретровирусных лекарственных препаратов. Опыт применения эфавиренца у пациентов, прекративших лечение другими антиретровирусными препаратами класса ННИОТ ограничен. Эфавиренц не рекомендуется пациентам, у которых наблюдались угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивена-Джонсона) после применения других ННИОТ.

Симптомы со стороны психики: у пациентов, получавших эфавиренц, были зарегистрированы психиатрические побочные реакции. Пациенты с указанием в анамнезе на психические расстройства, по всей видимости, подвергаются большему риску развития этих серьезных психиатрических побочных реакций. В частности, тяжелая депрессия чаще встречается у лиц с депрессией в анамнезе. Также имеются постмаркетинговые сообщения о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате самоубийства, бреда и психозоподобного поведения. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при появлении симптомов, таких как тяжелая депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны обратиться к врачу для оценки возможной связи этих симптомов с использованием эфавиренца и определить, является ли риск продолжения терапии превышающим пользу от приёма препарата.

Симптомы со стороны нервной системы: в клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренц 600 мг/сут, часто наблюдались нежелательные эффекты, включая такие симптомы, но, не ограничиваясь ими, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации внимания и аномальные сновидения. Симптомы со стороны нервной системы обычно проявляются в течение первых одного или двух дней терапии и обычно исчезают после первых 2-4 недель. Пациенты должны быть проинформированы, что если действительно наблюдаются эти частые симптомы, то вероятна положительная динамика при продолжении терапии, и они не являются предвестниками последующего развития любого из менее частых психиатрических симптомов.

Судороги: у пациентов, получавших эфавиренц, судороги, как правило, наблюдались у лиц имеющих указание на них в анамнезе. Пациентам, получающим сопутствующую терапию противосудорожными лекарственными препаратами преимущественно метаболизирующимся в печени, такими как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, может потребоваться периодический контроль их концентрации в плазме. При исследовании лекарственного взаимодействия установлено, что концентрации карбамазепина в плазме снижались, когда карбамазепин назначался совместно с эфавиренцом. Следует соблюдать осторожность при их применении у пациентов, указывающих на судороги в анамнезе.

Нарушения со стороны печени: зарегистрировано несколько постмаркетинговых сообщений о проявлениях печеночной недостаточности у пациентов без ранее существовавшего заболевания печени или других идентифицируемых факторов риска. Следовательно, мониторинг печеночных ферментов необходимо рассматривать также у пациентов без предварительно существующих нарушений функции печени или других факторов риска.

Влияние пищи: назначение препарата с пищей может увеличить продолжительность действия эфавиренца и привести к увеличению частоты побочных реакций. Эфавиренц следует принимать натощак, желательно перед сном.

Пациентов следует проинформировать о потенциальном аддитивном эффекте эфавиренца на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.

Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция и привести к серьезным клиническим последствиям или обострению симптомов воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены. Как правило, такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или локальная микобактериальная инфекции, а также пневмония, вызванная Pneumocystic jiroveci (ранее известной как Pneumocystic carinii). Любые воспалительные симптомы должны быть оценены и по мере необходимости проведено лечение.

Липодистрофия и метаболические нарутешения: комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у больных ВИЧ-инфекцией. Долгосрочные последствия этих проявлений пока неизвестны. Знания о механизме являются неполными. Связь между висцеральным липоматозом и ИП, липоатрофией и НИОТ является гипотетичной. Высокий риск развития липодистрофии ассоциируется с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, с факторами, имеющими отношение к лекарственным средствам, такими как длительное применение антиретровирусной терапии и связанные с ней метаболические нарушения. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жира. Следует обратить внимание на измерение натощак липидов и глюкозы в крови. Оказание помощи при нарушениях липидного обмена является клинической необходимостью.

Остеонекроз: хотя этиология считается многофакторной (включая приём кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов особенно с поздними стадиями ВИЧ-заболевания и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам, если они испытывают тупые или острые боли в суставах, скованность или затруднения при движении, следует рекомендовать обратиться к врачу.

Специальные группы пациентов

Заболевания печени: эфавиренц противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью из-за неполных данных для определения дозы, когда ее коррекция необходима. Из-за интенсивного цитохром Р450-опосредованного метаболизма эфавиренца и ограниченного клинического опыта применения у пациентов с хроническими заболеваниями печени, необходимо проявлять осторожность при назначении эфавиренца пациентам с легкой печеночной недостаточностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления дозозависимых побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы. Лабораторные тесты должны выполняться через определенные интервалы времени для того, чтобы оценивать развитие патологических процессов в печени. Безопасность и эффективность эфавиренца не была установлена у пациентов с серьезными заболеваниями, лежащими в основе нарушений функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально смертельных печеночных побочных реакций. Пациенты с уже существующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в период комбинированной антиретровирусной терапии и должны быть проверены в соответствии со стандартной практикой. Если имеются признаки ухудшения болезни печени или постоянно высокий уровень сывороточных трансаминаз в более чем 5 раз превышающий верхнюю границу нормального диапазона, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия. У таких пациентов должно быть рассмотрено прерывание или прекращение лечения.

Пациентам, получавшим другие лекарственные средства, связанные с гепатотоксичностью, также рекомендуется контроль ферментов печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С смотрите также соответствующие источники информации об этих лекарственных средствах.

Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренца не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью; однако менее 1% дозы эфавиренца выводится с мочой в неизмененном виде, поэтому влияние почечной недостаточности на элиминацию эфавиренца должно быть минимальным. Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и этой группе населения рекомендуется, тщательный мониторинг безопасности.

Пожилые пациенты: количество пожилых пациентов, оценивавшееся в клинических исследованиях с целью установления различий в сравнении с молодыми пациентами, было недостаточным.

Дети

Применение эфавиренца не было оценено у детей в возрасте до 3 лет или с массой тела менее 13 кг. Таким образом, эфавиренц не следует назначать детям до 3 лет.

Сообщалось о появлении сыпи у 26 из 57 детей (46%), получавших эфавиренц в течение 48-недельного периода, причём она была тяжелой формы у 3 пациентов. У детей перед началом терапии эфавиренцом следует рассмотреть возможность профилактического применения соответствующих антигистаминных препаратов.

Лактоза: пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом lapp-лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать это лекарственное средство. Люди с данной патологией могут принимать эфавиренц в форме раствора для приема внутрь, который свободен от лактозы.

Одновременное применение препаратов гинкго билоба не рекомендовано.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Эфавиренц может быть причиной головокружения, снижения концентрации внимания и/или сонливости. Пациенты должны быть проинформированы об этих симптомах и предупреждены, что в период лечения следует избегать потенциально опасных занятий, таких как вождение автотранспорта или эксплуатация механизмов.

Симптомы: сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных, случайно принявших по 600 мг 2 раза/сут. У одного больного возникли непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение: общие мероприятия, включая мониторирование показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для связывания неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота нет. В связи с высокой степенью связывания эфавиренца с белками, удаление из крови с помощью диализа существенного количества препарата маловероятно.

Эфавиренц in vivo является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении с эфавиренцом возможно снижение концентрации в плазме соединений, которые являются субстратами этих ферментов. Эфавиренц может быть индуктором СYP2C9 и СYP2C19; однако in vitro наблюдается торможение и конечный эффект совместного применения с субстратами этих ферментов не ясен. Воздействие эфавиренца может быть усилено, если принимаются лекарственные средства (например, ритонавир) или продукты питания (например, грейпфрутовый сок), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Соединения, которые индуцируют эти ферменты, могут привести к снижению концентрации эфавиренца в плазме.

Одновременное применение препаратов гинкго билоба не рекомендовано.

Дети

Взаимодействие изучено только у взрослых. Эфавиренц не должен назначаться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), т. к. ингибирование их метаболизма может привести к серьёзным, угрожающим жизни событиям.

Зверобой (зверобой продырявленный): совместное введение эфавиренца и зверобоя или растительных препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Плазменные уровни эфавиренца при одновременном применении зверобоя могут быть снижены за счёт индукции зверобоем метаболизирующих ферментов и/или транспортных белков. Если пациент уже принимает зверобой, следует прекратить приём и проверить содержание вируса и, если возможно, содержание эфавиренца. Уровень эфавиренца может повыситься после прекращения приёма зверобоя и может потребоваться коррекция его дозы. Вызванный зверобоем эффект может сохраняться в течение по крайней мере двух недель после прекращения лечения.

Другие взаимодействия

Взаимодействие между эфавиренцом и ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеаз, и другими не антиретровирусными лекарственными средствами приведены в таблице 2.

Таблица 2. Взаимодействие между эфавиренцом и другими лекарственными препаратами у взрослых.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.