Инструкция по применению ЭТОПОЗИД-КАБИ (ETOPOSIDE-KABI)

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

После в/в введения, пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл.

Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации Этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97%.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение Этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в среднем составляет приблизительно 0.6-2 ч с T_1/2 в окончательной фазе в пределах 5.3-10.8 ч.

Этопозид выводится с мочой в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в точение 48-72 ч. 2-16% выделяется с калом.

Основными показаниями к применению Этопозида-Каби являются герминогенные опухоли яичка и яичников, рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности Этопозида-Каби при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, не-ходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

В/в Этопозид-Каби вводится в течение 30-60 мин при этом дозы обычно составляют 60-100 мг/м² в день в течение 4-5 дней, с повторением циклов каждые 3-4 недели.

Также часто применяется режим введения Этопозида-Каби через день по 100-125 мг/м² в 1, 3 и 5 дни. Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови. Перед в/в введением Этопозид-Каби разводят 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы до конечной концентрации 0.2-0.4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Со стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Этопозида-Каби. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения Этопозида-Каби. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20-й день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота возникают примерно у 30-40% пациентов. Обычно эти явления носят умеренный характер, и прибегать к отмене лечения из-за них приходится редко. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечались диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. Иногда возникает временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаминаз. Чаще всего это происходит при применении доз, превышающих рекомендуемые.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении у 1-2% больных отмечалось временное снижение АД, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкости или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения Этопозида-Каби скорость введения следует уменьшить.

Аллергические реакции: симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение артериального давления. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения Этопозида-Каби и прекращаются при прекращении вливания и применении глюкокортикостероидов или антигистаминных средств.

Дерматологические реакции: обратимая аллопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает, по крайней мере, у 66% больных. Редко отмечается появление пигментации, зуд. В одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Прочие побочные реакции: изредка отмечаются периферическая нейропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту. Лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, флебит при внутривенном введении. При попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

• повышенная чувствительность к Этопозиду-Каби или вспомогательным веществам;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (до 2 лет - безопасность и эффективность для детей не установлена).

Этопозид-Каби следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием Этопозида-Каби. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом. Если до начала терапии Этопозидом-Каби проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение Этопозида-Каби необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

При случайном экстравазальном введении следует немедленно прекратить инъекцию и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят п/к инъекции гидрокартизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 ч. Необходимо соблюдать предосторожность при назначении препарата пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Мужчины и женщины, получающие терапию Этопозидом-Каби, должны использовать надежные методы контрацепции. Изредка у пациентов, получающих терапию Этопозидом-Каби в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Перед использованием следует использовать визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Раствор Этопозида-Каби для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором инъекции гидрокортизона и риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

При работе с Этопозидом-Каби следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. Разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и другое).

В случае контакта препарата с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа).

Случаев передозировки при применении Этопозида-Каби у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Можно предположить, что основными проявлениями передозировки были бы токсические эффекты со стороны крови и ЖКТ. В таких случаях показана в основном симптоматическая терапия. Специальных антидотов не существует.

Противоопухолевое действие Этопозида-Каби усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом надо учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение Этопозида-Каби может быть нарушено.

Этопозид-Каби нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН. В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии.

Препарат хранить в недоступном для детей и в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.