Таблетки, покрытые оболочкой от светло-зеленого до бледно-зеленого цвета, двояковыпуклые, круглые, с тиснением "Е120" с одной стороны и гладкие с другой стороны.
1 таб. | |
эторикоксиб | 120 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Состав оболочки: Опадрай II Зеленый 32К510018: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид 9Е171), триацетин, алюминиевый лак индигокармин (Е132), железа оксид желтый (Е172).
7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые оболочкой от зеленого до темно-зеленого цвета, двояковыпуклые, круглые, с тиснением "Е60" с одной стороны и гладкие с другой стороны.
1 таб. | |
эторикоксиб | 60 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Состав оболочки: Опадрай II Зеленый 32К510000: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид 9Е171), триацетин, алюминиевый лак индигокармин (Е132), железа оксид желтый (Е172).
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, круглые, с тиснением "Е90" с одной стороны и гладкие с другой стороны.
1 таб. | |
эторикоксиб | 90 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Состав оболочки: Опадрай II Белый 32К580003: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид 9Е171), триацетин.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
Эторикоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) при применении в пределах клинического диапазона доз.
В клинических фармакологических исследованиях препарат дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 при применении в дозах до 150 мг в сутки. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой фермента, который индуцируется противовоспалительными импульсами и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки.
ЦОГ-2 также задействована в процессах овуляции, 1 имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция); также, может принимать участие в процессе заживлении язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в ткани вокруг язвы желудка у человека, но значение для заживления язвы не установлено.
Всасывание
Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность составляет около 100%. После приема 120 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния Cmax в плазме крови (среднее геометрическое значение Cmax=3.6 мкг/мл) наблюдается приблизительно через 1 ч (Тmax) после приема взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC0-24 составляет 37.8 мкг•ч/мл. В пределах клинических доз фармакокинетика эторикоксиба является линейной.
При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что характеризовалось снижением Cmax на 36% и увеличением Тmax на 2 ч. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые. В клинических исследованиях эторикоксиб применяли независимо от приема пищи.
Распределение
Эторикоксиб приблизительно на 92% связывается с белками плазмы крови человека при концентрациях от 0.05 до 5 мкг/мл. У человека объем распределения (Vd) при равновесном состоянии составляет около 120 л.
Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кролей, а также через гематоэнцефалический барьер у крыс.
Метаболизм
Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1% дозы выводится с мочой в виде исходного препарата. Основной путь метаболизма - это формирование 6'-гидроксиметил деривата путем катализации ферментами CYP. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo.
У человека было идентифицировано пять метаболитов. Основным метаболитом является 6'-карбоксильная кислота, дериват эторикоксиба, сформированный дальнейшим окислением деривата 6'-гидроксиметила. Эти основные метаболиты не демонстрируют измеримой активности, либо являются только слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.
Выведение
После однократного внутривенного введения меченого радиоизотопом эторикоксиба в дозе 25 мг здоровым добровольцам 70% радиоактивности выводилось с мочой и 20% - с калом, главным образом в виде метаболитов. Менее 2% выводится в виде неизменного препарата.
Выведение эторикоксиба происходит, главным образом, посредством метаболизма с последующим выведением почками. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются на протяжении семи дней при приеме 120 мг 1 раз/сут, с показателем накопления около 2, что соответствует периоду полувыведения около 22 ч. Клиренс плазмы крови после внутривенного введения 25 мг составляет около 50 мл/мин.
Отдельные группы пациентов
Пожилой возраст
Фармакокинетика у лиц пожилого возраста (65 лет и старше) и более молодых пациентов подобная.
Пол
Фармакокинетика эторикоксиба подобная у мужчин и женщин.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз/сут средний показатель AUC приблизительно на 16% больше, чем у здоровых лиц при такой же дозировке препарата. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в два дня средний показатель AUC был подобным показателю у здоровых лиц, принимавших препарат в дозе 60 мг 1 раз/сут ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг не изучалось в этой группе пациентов.
Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени (>10 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек
Фармакокинетика разовой дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеванием почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, незначительно отличалась от таковой у здоровых пациентов. Гемодиализ незначительно влияет на выведение препарата (клиренс диализа составляет около 50 мл/мин).
Дети
Фармакокинетика эторикоксиба у детей (младше 12 лет) не изучалась.
В фармакокинетическом исследовании (N=16), проводившемся с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз/сут и у подростков с массой тела более 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг 1 раз/сут была подобной фармакокинетике у взрослых при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг 1 раз/сут.
Безопасность и эффективность эторикоксиба у детей не установлены.
Данные доклинической безопасности
Доклинические исследования показали, что эторикоксиб не является генотоксичным. Эторикоксиб не был канцерогенным у мышей. У крыс развивались гепатоцеллюлярные аденомы и аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы при введении в дозе, превышающей более чем в 2 раза суточную дозу для человека (90 мг), исходя из системной экспозиции при ежедневном применении в течение приблизительно двух лет. Гепатоцеллюлярные аденомы и фолликулярные аденомы щитовидной железы, наблюдаемые у крыс, считаются следствием специфического для крыс механизма, связанного с индукцией печеночного фермента CYP. Эторикоксиб не вызывает индукцию печеночного фермента CYP3A у людей.
У крыс желудочно-кишечная токсичность эторикоксиба повышалась с увеличением дозы и временем экспозиции. В ходе 14-недельного исследования токсичности эторикоксиб вызывал язвы желудочно-кишечного тракта при экспозициях, превышающих те, которые наблюдаются у человека при применении препарата в терапевтических дозах. В 53-недельном и 106-недельном исследовании токсичности также наблюдались язвы желудочно-кишечного тракта при воздействии, сопоставимом с таковым у человека при терапевтической дозе. У собак при высоких дозах наблюдались почечные и желудочно-кишечные нарушения.
Эторикоксиб не оказывал тератогенного действия в исследованиях репродуктивной токсичности, проведенных на крысах при дозе 15 мг/кг/день (это примерно в 1.5 раза превышает дневную дозу для человека (90 мг), исходя из системной экспозиции).
У кролей повышение частоты пороков со стороны сердечно-сосудистой системы, связанное с лечением, наблюдалось при уровнях экспозиции, которые ниже клинической экспозиции суточной дозы для человека (90 мг). Однако не наблюдалось мальформаций скелета плода, связанных с лечением. У крыс и кролей наблюдалось дозозависимое повышение постимплантационных потерь при экспозициях, превышающих в 1.5 раза и более экспозицию у человека.
Эторикоксиб проникает в молоко лактирующих крыс в концентрациях, приблизительно в 2 раза превышающих концентрации в плазме крови. Наблюдалось снижение массы тела у потомства, если кормящим самкам вводили эторикоксиб на протяжении периода лактации.
Эторикоксиб показан для применения у взрослых и подростков в возрасте 16 лет и старше:
— для ослабления симптомов остеоартрита (ОА), ревматоидного артрита (РА), анкилозирующего спондилита, а также ослабления боли и воспаления при остром подагрическом артрите.
— для краткосрочного лечения боли умеренной интенсивности вследствие проведения стоматологической операции.
Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков для пациента.
Способ применения
Таблетки эторикоксиба принимают внутрь, независимо от приема пищи. Начало эффекта наступает быстрее, если препарат принимают перед приемом пищи, что следует учитывать при необходимости быстрого эффекта.
Поскольку риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба может повышаться при увеличении дозы и продолжительности применения, следует использовать минимальные эффективные дозы на протяжении максимально короткого периода времени. Следует периодически переоценивать необходимость симптоматического лечения, особенно у пациентов с остеоартритом.
Остеоартрит (OA): рекомендуемая доза - 30 мг эторикоксиба один раз в сутки. Некоторым пациентам для достижения эффекта может потребоваться доза 60 мг один раз в сутки. При отсутствии эффекта следует рассмотреть вопрос об альтернативных методах лечения.
Ревматоидный артрит (РА): рекомендованная доза - 60 мг эторикоксиба один раз в сутки. При недостаточной эффективности этой дозы пациентам может быть назначена доза 90 мг один раз в сутки для достижения терапевтического эффекта. После стабилизации состояния пациента можно вернуться к дозе 60 мг в сутки. При отсутствии эффекта следует рассмотреть вопрос об альтернативных методах лечения.
Анкилозирующий спондилит (АС): рекомендованная доза - 60 мг эторикоксиба один раз в сутки. При недостаточной эффективности этой дозы пациентам может быть назначена доза 90 мг один раз в сутки для достижения терапевтического эффекта. После стабилизации состояния пациента можно вернуться к дозе 60 мг в сутки. При отсутствии эффекта следует рассмотреть вопрос об альтернативных методах лечения.
Состояния, сопровождающиеся острой болью: при состояниях, сопровождающихся острой болью, эторикоксиб следует применять только на протяжении острого периода.
Острый подагрический артрит: рекомендованная доза - 120 мг эторикоксиба один раз в сутки. В клинических исследованиях для лечения острого подагрического артрита эторикоксиб применяли в течение 8 дней.
Послеоперационная боль в стоматологии: рекомендуемая доза 90 мг эторикоксиба один раз в сутки на протяжении максимум 3 дней. Некоторым пациентам может потребоваться дополнительное обезболивание в течение 3-х дней после операции.
Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались. Поэтому:
— доза при OA не должна превышать 60 мг/сут;
— доза при РА и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг/сут;
— доза при остром подагрическом артрите не должна превышать 120 мг/сут, а лечение проводится на протяжении максимум 8 дней;
— доза при острой боли после стоматологической операции не должна превышать 90 мг/сут, а лечение проводиться на протяжении максимум 3 дней.
Пациенты пожилого возраста: нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Как и при применении других препаратов у пациентов пожилого возраста, следует соблюдать осторожность.
Пациенты с нарушением функции печени: независимо от показания к применению препарата, у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз/сут. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени оказания к применению тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), независимо от показания к применению препарата, не следует превышать дозу 30 мг 1 раз/сут сутки (или 60 мг один раз в 2 дня).
Поскольку клинический опыт применения эторикоксиба у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести ограничен - рекомендовано соблюдать осторожность при назначении препарата указанным пациентам. Поскольку клинический опыт применения эторикоксиба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (>10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует - препарат противопоказан для применения у таких пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек: нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с клиренсом креатинина выше 30 мл/мин. Противопоказано применение эторикоксиба у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин.
Дети и подростки: эторикоксиб противопоказан детям и подросткам младше 16 лет.
Профиль безопасности
Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в клинических исследованиях, включающих 9 295 участников, в том числе 6 757 пациентов с ОА, РА, хронической болью в пояснице или анкилозирующим спондилитом (приблизительно 600 пациентов с ОА или РА получали лечение на протяжении года или дольше).
В клинических исследованиях профиль побочных реакций был одинаковым у пациентов с ОА или РА, которые применяли эторикоксиб на протяжении 1 года или дольше.
В клиническом исследовании пациенты с острым подагрическим артритом получали эторикоксиб в дозе 120 мг в сутки в течение 8 дней. Профиль побочных реакций в этом исследовании был, в целом, таким же, как в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в пояснице.
В программе безопасности для сердечно-сосудистой системы, которая включала данные 3-х активно-контролируемых исследований, 17 412 пациентов с ОА или РА получали лечение эторикоксибом (60 мг или 90 мг) на протяжении, в среднем, 18 месяцев.
В клинических исследованиях острой послеоперационной боли, связанной с проведением стоматологических операций, в которых 614 пациентов получали эторикоксиб (90 мг или 120 мг), профиль побочных реакций был подобным профилю побочных реакций в комбинированных исследованиях ОА, РА и хронической боли в пояснице.
О следующих побочных реакциях сообщалось с большей частотой при применении эторикоксиба, чем плацебо, в клинических исследованиях при участии пациентов с ОА, РА, хронической болью в пояснице или анкилозирующим спондилитом (АС), которые принимали эторикоксиб в дозе 30 мг, 60 мг или 90 мг в течение 12 недель; в исследованиях программы MEDAL (до 3.5 лет); в коротких исследованиях острой боли (до 7 дней) и на протяжении постмаркетингового периода (см. ниже).
Частота определена на основании частоты возникновения побочных реакций в клинических исследованиях: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии: часто - альвеолярный остит; нечасто - гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящего тракта.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - анемия (преимущественно в результате желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности*β; редко - ангионевротический отек, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.
Со стороны метаболизма и питания: часто - отеки/задержка жидкости; нечасто - снижение или усиление аппетита, увеличение массы тела.
Со стороны психики: нечасто - тревожность, депрессия, ухудшение умственной деятельности, галлюцинации*; редко - спутанность сознания, беспокойство.
Co стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто - дисгевзия, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость.
Со стороны органов зрения: нечасто - нечеткость зрения, конъюнктивит.
Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто - звон в ушах, вертиго.
Со стороны сердца: часто - пальпитация, аритмия; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия*, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия*, инфаркт миокарда&.
Со стороны сосудистой системы: часто - гипертензия; нечасто - приливы крови, инсульт&, транзиторные ишемические нарушения мозгового кровообращения, гипертонический криз*, васкулит*.
Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения: часто - бронхоспазм*; нечасто - кашель, диспноэ, носовое кровотечение.
Со стороны ЖКТ: очень часто - абдоминальная боль; часто - запор, метеоризм, гастрит, отрыжка, кислотный рефлюкс, диарея, диспепсия/ дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, эзофагит, язва в ротовой полости; нечасто - вздутие живота, изменение характера перистальтики кишечника, сухость во рту, гастродуоденальные язвы, пептические язвы, включая гастроинтестинальную перфорацию и кровотечение, синдром раздраженного кишечника, панкреатит*.
Со стороны гепатобилиарного тракта: часто - повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ; редко - гепатит*, печеночная недостаточность*↑, желтуха*↑.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - экхимоз; нечасто - отек лица, зуд, сыпь, эритема*, крапивница*; редко↑ - синдром Стивенса - Джонсона*, токсичный эпидермальный некролиз*, стойкая лекарственная эритема*.
Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: нечасто - спазмы/судороги мышц, скелетно-мышечная боль/скованность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, нарушение функции почек, включая почечную недостаточность*.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: часто - астения/слабость, гриппоподобные симптомы.
Обследования: нечасто - повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты; редко - снижение уровня натрия в крови.
* Эта побочная реакция была выявлена в постмаркетинговом периоде. Частота сообщений для нее оценивается на основании наиболее высокой частоты, наблюдавшейся в клинических исследованиях, объединенных в зависимости от дозы и показания.
↑ Частотная категория «Редко» была определена в соответствии с руководством (версия 2, сентябрь 2009 г.) для Краткой Характеристики Препарата (SmPC) на основании расчетной верхней границы 95% доверительного интервала для 0 событий, учитывая количество пациентов, получавших эторикоксиб в анализе данных III фазы, объединенных в зависимости от дозы и показания (n=15470).
β Гиперчувствительность включает термины «аллергия», «лекарственная аллергия», «гиперчувствительность к лекарственному средству», «гиперчувствительность», «гиперчувствительность неуточненная», «реакция гиперчувствительности» и «неспецифическая аллергия».
& По результатам данных анализа долгосрочных плацебо-контролируемых и активно-контролируемых клинических исследований при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышается риск развития серьезных артериальных тромботических явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что абсолютный риск развития данных явлений превышает 1% в год (нечасто). Следующие серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в связи с приемом НПВП и не могут быть исключены для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск» лекарственного средства. В случае возникновения нежелательных реакций, указанных в инструкции по медицинскому применению или не упомянутых в ней, пациентам следует обратиться к лечащему врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственное средство в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» www.rceth.by.
— гиперчувствительность к активному или другому ингредиенту препарата;
— активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение;
— пациенты, у которых имели место случаи развития бронхоспазма, острого ринита, назальных полипов, ангионевротического отека, крапивницы или других аллергических реакций после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы - 2 (ЦОГ-2);
— беременность и кормления грудью;
— тяжелые нарушения функции печени (альбумин, сыворотки крови <25 г/л или >10 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— почечный клиренс креатинина <30 мл/мин;
— дети и подростки младше 16 лет;
— воспалительное заболевание кишечника;
— застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV);
— пациенты с артериальной гипертензией, у которых показатели АД постоянно выше 140/90 мм рт. ст. и не контролируются в достаточной мере;
— ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или заболевания сосудов головного мозга.
Беременность
Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. В исследованиях у животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба в течение последнего триместра беременности, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может приводить к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию Боталлова протока. Применение эторикоксиба противопоказано в период беременности. Если беременность наступила в период лечения, эторикоксиб следует отменить.
Лактация.
Неизвестно, проникает ли эторикоксиб в грудное молоко у женщин. Известно, что у крыс препарат выделяется с молоком. Женщины, которые применяют эторикоксиб, не должны кормить грудью.
Фертильность
Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендовано женщинам, которые планируют беременность.
Противопоказан при выраженной печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или активном заболевании печени. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется не превышать суточную дозу 60 мг. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени оказания к применению тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), независимо от показания к применению препарата, не следует превышать дозу 30 мг 1 раз/сут сутки (или 60 мг один раз в 2 дня).
Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с клиренсом креатинина выше 30 мл/мин. Противопоказано применение эторикоксиба у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин.
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Как и при применении других препаратов у пациентов пожилого возраста, следует соблюдать осторожность.
Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет.
Влияние на ЖКТ
Имеются сообщения об осложнениях со стороны желудочно-кишечного тракта (перфорация, язва или кровотечение), иногда с фатальным исходом, у пациентов, которые применяли эторикоксиб.
Рекомендовано с осторожностью применять эторикоксиб при лечении пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ЖКТ (пациенты пожилого возраста, а также пациенты, которые одновременно применяют любой другой НПВП или ацетилсалициловую кислоту, пациенты с такими заболеваниями ЖКТ в анамнезе, как язва или желудочно-кишечное кровотечение).
Существует дополнительный риск возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ (желудочно-кишечные язвы или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В длительных клинических исследованиях не было отмечено выраженного отличия относительно безопасности для ЖКТ при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВП + ацетилсалициловая кислота.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Клинические исследования указывают на то, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта), при сравнении с плацебо и некоторыми НПВП. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений может повышаться при увеличении дозы и продолжительности применения эторикоксиба, препарат следует назначать в минимальных эффективных дозах на протяжении максимально короткого времени.
Следует периодически переоценивать необходимость симптоматического лечения, особенно у пациентов с остеоартритом.
Пациентам с факторами развития сердечно-сосудистых осложнений (такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует назначать эторикоксиб только после тщательного обсуждения такой возможности.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменителями аспирина для профилактики сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Поэтому не следует прекращать применение антиагрегантных препаратов.
Влияние на почки
Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при ослаблении почечной перфузии прием эторикоксиба может вызвать уменьшение образования простагландинов и вследствие этого - снижение почечного кровотока и ослабление функции почек. Риск такой реакции наиболее высок у пациентов с уже имеющимся значительным ослаблением функции почек, некомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. Следует рассмотреть возможность контроля почечной функции у таких пациентов.
Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия
Как и при применении других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, у некоторых пациентов, принимающих эторикоксиб, наблюдались задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия. Все НПВП, включая эторикоксиб, могут приводить к возникновению или рецидиву застойной сердечной недостаточности. С осторожностью препарат назначают пациентам, у которых в анамнезе сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка или артериальная гипертензия, а также пациентам с отеками, возникшими по любой другой причине. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует применить соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.
Применение эторикоксиба, особенно в высоких дозах, может сопровождаться более частой и тяжелой артериальной гипертензией, чем применение некоторых других НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Поэтому гипертензия должна быть под контролем перед началом лечения эторикоксибом, а также следует уделить особое внимание контролю артериального давления во время лечения эторикоксибом. При значительном повышении давления следует назначить альтернативное лечение. Артериальное давление (АД) следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения, а затем - периодически. Если АД значительно повышается, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Влияние на печень
Приблизительно у 1% пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозах 30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки в клинических исследованиях продолжительностью до одного года, наблюдалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) (приблизительно в три и более раза по сравнению с верхней границей нормы).
Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени или при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в три раза выше верхнего предела нормы) эторикоксиб следует отменить.
Общие указания
Если в процессе лечения у пациента наблюдается ухудшение функции какой-либо системы органов, указанных выше, следует предпринять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Соответствующее медицинское наблюдение следует проводить при применении эторикоксиба у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек, печени или сердца.
С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом пациентам с дегидратацией. Рекомендуется проводить регидратацию перед началом применения эторикоксиба.
О возникновении серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с фатальным исходом, в том числе эксфолиативного дерматита, синдрома Стивенса - Джонсона и токсичного эпидермального некролиза, очень редко сообщалось при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 во время постмаркетингового наблюдения. Самый высокий риск возникновения таких реакций в начале терапии, с началом проявлений, в большинстве случаев, в течение первого месяца лечения. Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, применяющих эторикоксиб. Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией к какому-либо препарату в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых проявлениях сыпи на коже, повреждений слизистой оболочки или других признаков гиперчувствительности.
Эторикоксиб может подавлять проявления лихорадки или других признаков инфекции.
С осторожностью назначают одновременно эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.
Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ и синтез простагландинов, не рекомендовано женщинам, которые планируют беременность.
В состав препарата входит лактоза. Пациенты с такими редкими врожденными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны применять этот препарат.
Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами
Не проводились исследования относительно влияния эторикоксиба на способность управлять автотранспортом и механизмами. Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба возникает головокружение, вертиго или сонливость, не должны управлять автотранспортом и механизмами.
В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до 500 мг или многократный прием до 150 мг/день в течение 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщения об острой передозировке эторикоксибом, однако в большинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось. Наиболее частые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороны ЖКТ, сердца, почек).
В случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, такие как удаление не всосавшегося препарата из ЖКТ, клиническое наблюдение и, при необходимости, поддерживающая терапия.
Эторикоксиб не выводится при гемодиализе, выведение эторикоксиба при перитонеальном диализе не изучалось.
Фармакодинамические взаимодействия
Пероральные антикоагулянты
У пациентов, состояние которых стабилизировано постоянным применением варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг в сутки сопровождается увеличением приблизительно на 13% протромбинового времени Международного нормализованного отношения (МНО). Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует часто проверять показатели протромбинового времени МНО, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозы.
Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты ангиотензина II
НПВП могут ослаблять эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с ослабленной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и препаратов, ингибирующих ЦОГ, может приводить к последующему нарушению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, что обычно носит обратимый характер. Следует помнить о возможности возникновения таких взаимодействий у пациентов, которые применяют эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или с антагонистами ангиотензина II. Поэтому такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Следует провести адекватную гидратацию и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем.
Ацетилсалициловая кислота
В исследовании при участии здоровых добровольцев, в условиях равновесного состояния, применение эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в сутки). Эторикоксиб можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой, применяющейся в дозах для профилактики сердечно-сосудистых осложнений (низкие дозы). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может приводить к повышению частоты возникновения язв ЖКТ или других осложнений по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендуется одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих установленные для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, а также с другими НПВП.
Циклоспорин и такролимус
Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, одновременное применение НПВП с циклоспоринами и такролимусом может усиливать нефротоксический эффект последних. Следует контролировать функцию почек при одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов
Литий
НПВП ослабляют выведение лития почками, тем самым повышая уровень лития в плазме крови. Если необходимо, проводят частый контроль уровня лития в крови и корректируют дозу лития на период одновременного применения этих препаратов, а также при прекращении применения НПВП.
Метотрексат
В двух исследованиях изучались эффекты эторикоксиба при применении в дозах 60 мг, 90 мг и 120 мг один раз в сутки в течение семи дней пациентами, которые получали один раз в неделю метотрексат в дозе от 7.5 мг до 20 мг при ревматоидном артрите. Эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг не влиял на концентрации в плазме крови и почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не влиял на показатели метотрексата, но в другом исследовании концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28%, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13%. При одновременном применении эторикоксиба и метотрексата следует проводить мониторинг на предмет развития токсичности метотрексата.
Пероральные контрацептивы
Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0.5-1 мг норэтиндрона, в течение 21 дня приводил к повышению AUC0-24 этинилэстрадиола на 37%. Эторикоксиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или с интервалом в 12 часов повышал в равновесном состоянии значение AUC0-24 этинилэстрадиола на 50-60%. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличивать частоту возникновения побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, тромбоэмболия вен у женщин группы риска).
Заместительная гормонотерапия
Прием 120 мг эторикоксиба с гормонозамещающими препаратами, включающими конъюгированные эстрогены (Премарин™ 0.625 мг), в течение 28 дней увеличивает средний показатель AUC0-24 в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41%), эквилина (на 76%) и 17-β-эстрадиола (на 22%). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30, 60 и 90 мг), не изучалось.
Эторикоксиб в дозе 120 мг снижал менее чем на половину экспозицию (AUC0-24) эстрогенных компонентов препарата Премарин по сравнению с монотерапией препаратом Премарин; дозу последнего повышали с 0.625 до 1.25 мг. Клиническое значение таких повышений неизвестно, а более высокие дозы препарата Премарин в комбинации с эторикоксибом не изучались. Следует принимать во внимание такие повышения концентрации эстрогенов при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном применении эторикоксиба, поскольку повышение экспозиции эстрогенов может повышать риск возникновения побочных реакций при заместительной гормонотерапии.
Преднизон/преднизолон
В исследованиях взаимодействия с препаратами, эторикоксиб не оказывал клинически значащего влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.
Дигоксин
При применении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз/сут в течение 10 дней здоровыми добровольцами не наблюдалось влияния на показатель AUC0-24 в равновесном состоянии и на выведение дигоксина почками. Наблюдалось увеличение показателя Cmax дигоксина (приблизительно на 33%). Такое повышение, как правило, не является существенным для большинства пациентов. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском относительно токсичного действия дигоксина при одновременном применении эторикоксиба и дигоксина.
Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сулъфотрансферазами
Эторикоксиб является ингибитором активности человеческой сульфотрансферазы, в частности SULT1E1, а также может повышать концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку в настоящее время мало данных о влиянии различных сульфотрансфераз, а клиническая значимость для применения многих препаратов еще изучается, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, которые метаболизируются, главным образом, человеческими сульфотрансферазами (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).
Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся с участием изоферментов CYP
Исходя из данных исследований in vitro, не ожидается ингибирование эторикоксибом цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. В исследовании при участии здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность печеночного CYP3A4, что установлено по эритромициновому дыхательному тесту.
Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба
Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов системы CYP. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo.
Кетоконазол
Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4. При применении здоровыми добровольцами в дозах 400 мг 1 раз/сут в течение 11 дней кетоконазол не оказывал клинически существенного влияния на фармакокинетику разовой дозы эторикоксиба 60 мг (увеличение AUС на 43%).
Рифампицин
Одновременное применение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентраций эторикоксиба в плазме крови на 65%. Такое взаимодействие может сопровождаться рецидивом симптомов, если эторикоксиб применяют одновременно с рифампицином. В то время как эти данные могут указывать на необходимость повышения дозы, не рекомендовано применять эторикоксиб в дозах, которые превышают указанные для каждого показания, поскольку не изучалось комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах.
Антациды
Антацидные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.
Представительство в Республике Беларусь
220113 Минск, ул. Мележа 1, оф. 1118-34
Тел./факс: (375-17) 364-54-53
http://www.sunpharma.com