Инструкция по применению ЭТРУЗИЛ^® (ETRUZIL^®)

Устранение стимулирующего действия эстрогенов на рост опухоли является важнейшим фактором ответа опухоли в случаях, когда рост ткани опухоли зависит от присутствия эстрогенов и применяется гормональная терапия. У женщин в постменопаузе образование эстрогенов в основном опосредовано ароматазой, которая превращает андрогены надпочечников (в основном андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Приостановление биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и непосредственно в ткани раковой опухоли может быть достигнуто специфическим подавлением ароматазы. Летрозол является нестероидным ингибитором ароматазы. Он подавляет активность ароматазы путем конкурентного связывания с гемом ароматазного цитохрома Р450, что снижает синтез эстрогенов во всех тканях, где это вещество присутствует.

У здоровых женщин в постменопаузе одиночные дозы 0.1, 0.5 и 2.5 мг летрозола снижают уровни эстрона и эстрадиола сыворотки крови соответственно на 75-78% и 78% от исходного уровня. Максимальное снижение достигается через 48-78 ч.

У пациенток с распространенным раком молочной железы в постменопаузе ежедневное введение 0.1-5 мг снижает концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови у всех пациенток, получающих этот препарат, на 75-95%. При дозах 0.5 мг и выше многие значения эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже уровня обнаружения метода исследования, что указывает на более сильное торможение синтеза эстрогенов при этих дозах. У этих пациенток торможение синтеза эстрогенов сохраняется на всем протяжении периода введения препарата.

Летрозол является высокоспецифичным ингибитором ароматазы. Нарушение стероидогенеза в надпочечниках не обнаружено. Не обнаружено клинически значимых изменений в концентрациях кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона и АКТГ в плазме крови, а также активности ренина плазмы, у пациенток в постменопаузе, получающих летрозол ежедневно в дозах от 0.1 до 5 мг. Тест стимуляции АКТГ, выполненный после 6 и 12 недель ежедневного введения препарата в дозах 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 и 5 мг не выявил никакого снижения выработки альдостерона или кортизола. Таким образом, отсутствует необходимость в дополнительном введении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Не обнаружено изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) плазмы у здоровых женщин в постменопаузе после однократного введения 0.1, 0.5 и 2.5 мг летрозола, а также концентраций андростендиона в плазме пациенток в постменопаузе, получающих ежедневно дозы от 0.1 до 0.5 мг, что указывает на отсутствие накопления предшественников андрогенов при блокаде биосинтеза эстрогенов. После введения летрозола не изменяются уровни ЛГ и ФСГ плазмы крови; не изменяется также функция щитовидной железы, измеренная по уровням ТСГ, Т4 и захвату ТЗ.

Адъювантная терапия

Для многоцентрового двойного слепого исследования более 8000 женщин в постменопаузе, перенесших резекцию молочной железы для лечения ранней стадии рецептор-позитивного рака, были рандомизированы в следующие группы:

Группа 1:

A.Тамоксифен в течение 5 лет.

Б. Летрозол в течение 5 лет.

B.Тамоксифен в течение 2 лет, а затем летрозол в течение 3 лет.

Г. Летрозол в течение 2 лет, а затем тамоксифен в течение 3 лет.

Группа 2:

А. Тамоксифен в течение 5 лет.

Б. Летрозол в течение 5 лет.

Данные таблицы 2 отражают результаты наблюдения за каждой из групп, образованных при рандомизации, а также данные двух групп, перешедших на другой препарат, в течение до 30 дней после перехода. Анализ монотерапии по сравнению с последовательным введением гормональных препаратов будет проведен после накопления необходимого числа событий.

Медиана срока наблюдения пациенток составила 26 месяцев; 76% пациенток наблюдали более 2 лет, 16% (1252 пациенток) наблюдали в течение 5 лет и более.

Первичной конечной точкой испытания был срок выживания до рецидива (ВДР) заболевания, который определяли по интервалу времени от рандомизации до самого первого выявления локально-регионального или удаленного рецидива (метастаза) первичной опухоли, развития инвазивного рака в контралатеральной молочной железе, появление второй первичной опухоли, локализованной не в молочной железе, или смерть от любой причины без предшествующего явления, связанного с раком. Летрозол снижал риск рецидива на 19% по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0.81, Р=0.003). Частота ВДР в течение 5 лет была 84.0% для летрозола и 81.4% для тамоксифена. Улучшение ВДР при введении летрозола выявляется уже через 12 месяцев и сохраняется за пределами 5-летнего срока. Летрозол также значительно снижал риск по сравнению с тамоксифеном независимо от предшествующего применения (отношение рисков 0.72; Р=0.018) или неприменения (отношение рисков 0.84; Р=0.044) адъювантной терапии.

Для вторичной конечной точки общего выживания были зарегистрированы всего 358 случаев смерти (166 при введении летрозола и 192 при введении тамоксифена). Не было значительной разницы между препаратами по общему выживанию (отношение рисков 0.86; Р=0.15). Выживание до удаленного рецидива (удаленного метастаза), которое является суррогатным показателем общего выживания, значительно различалось во всей популяции (отношение рисков 0.73; Р=0.001) и в ранее определенных стратификационных подгруппах. Летрозол значительно (на 17%) снижал риск отсутствия системного ответа по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0.83, Р=0.02).

Однако для частоты рака контралатеральной молочной железы было получено статистически недостоверное, хоти и в пользу летрозола, различие (отношение рисков 0.61, Р=0.09). Уточняющий анализ ВДР в зависимости от состояния лимфатических узлов показал, что летрозол имеет значительное преимущество перед тамоксифеном в снижении риска рецидива у пациенток с поражением лимфоузлов (отношение рисков 0.71, 95% ДИ 0.59, 0.85; Р=0.0002), тогда как у пациенток без поражения лимфоузлов не было значительного различия между препаратами (отношение рисков 0.98; 95% ДИ 0.77, 1.25; Р=0.89). Снижение эффекта при отсутствии поражения лимфоузлов было подтверждено уточняющим анализом взаимодействий (р=0.03).

Пациентки, получающие летрозол, по сравнению с тамоксифеном, имели меньше вторичных злокачественных новообразований (1.9% против 2.4%). В частности, при введении летрозола по сравнению с тамоксифеном реже возникал рак эндометрия (0.2% против 0.4%).

Терапия первой линии

Было проведено одно контролируемое двойное слепое исследование для сравнения 2.5 мг летрозола и 20 мг тамоксифена в качестве первой линии терапии распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У 907 женщин летрозол имел преимущества перед тамоксифеном по времени до прогрессирования (первичная конечная точка), общему объективному ответу, времени до констатации отсутствия эффекта, а также клинической пользе.

Время до прогрессирования было значительно длиннее, и частота ответа была значительно выше в группе летрозола по сравнению с тамоксифеном у пациенток с опухолями неизвестного рецепторного статуса, а также с рецептор-позитивным статусом. Аналогичным образом, время до прогрессирования было значительно длиннее, и частота ответа значительно выше в группах летрозола независимо от наличия или отсутствия предшествующей антиэстрогенной адъювантной терапии. Время до прогрессирования было значительно длиннее в группе летрозола независимо от доминирующей локализации заболевания. Медиана продолжительности периода до прогрессирования была почти в два раза больше в группе летрозола у пациенток с поражением только мягких тканей (медиана 12.1 месяца для летрозола и 6.4 месяца для тамоксифена) и при наличии висцеральных метастазов (медиана 8.3 месяца для летрозола и 4.6 месяца для тамоксифена). Частота ответа была значительно выше в группе летрозола у пациенток с поражением только мягких тканей (50% по сравнению с 34% соответственно в группах летрозола и тамоксифена) и при наличии висцеральных метастазов (28% для летрозола и 17% для тамоксифена).

План исследования позволял пациенткам в случае прогрессирования заболевания переходить на другой препарат или выходить из исследования. Примерно 50% пациенток перешли на другой препарат, и переход был практически завершен к 36-му месяцу. Медиана времени до перехода с летрозола на тамоксифен была 17 месяцев, а медиана времени до перехода с тамоксифена на летрозол была 13 месяцев.

Применение летрозола в качестве терапии первой линии при распространенном раке молочной железы приводила к общей выживаемости с медианой 34 месяца по сравнению с 30 месяцами в случае применения тамоксифена (лог-ранговый критерий, Р=0.53, недостоверное различие). Улучшенная выживаемость была связана с применением летрозола на протяжении периода до 24 месяцев. Выживаемость на 24-м месяце была 64% для летрозола и 58% в группе тамоксифена. Отсутствие преимуществ летрозола в общей выживаемости можно объяснить перекрестным планом исследования.

Общая продолжительность гормональной терапии (время до начала химиотерапии) была значительно больше в группе летрозола (медиана 16.3 месяцев, 95% ДИ 15-18 месяцев), чем для тамоксифена (медиана 9.3 месяцев, 95% ДИ 8-12 месяцев) (лог-ранговый критерий, Р=0.0047).

Терапия второй линии

Проведены два хорошо контролируемых клинических испытания для сравнения двух доз летрозола (0.5 мг и 2.5 мг) и соответственно мегестрола ацетата и аминоглутетимида у женщин в постменопаузы с распространенным раком молочной железы, получающих антиэстрогенные препараты.

Время до прогрессирования существенно не различалось в группах летрозола 2.5 мг и мегестрола ацетата (Р=0.07). Были обнаружены статистически достоверные различия, свидетельствующие о преимуществах летрозола 2.5 мг по сравнению с мегестрола ацетатом по общему объективному показателю ответа опухоли (24% по сравнению 16%, Р=0.04), а также по времени до констатации отсутствия эффекта (Р=0.04). Общая выживаемость в группах существенно не различалась (Р=0.2).

Во втором исследовании частота ответа на летрозол 2.5 мг и аминоглютетимид существенно не различалась (Р=0.06). Летрозол в дозе 2.5 мг существенно превосходил аминоглютетимид по времени до прогрессирования (Р=0.008), времени до констатации отсутствия эффекта (Р=0.003) и общей выживаемости (Р=0.002).

Доклинические исследования безопасности

В различных доклинических исследованиях безопасности, проведенных на стандартных видах лабораторных животных, не выявлено признаков системной токсичности или токсического действия на органы-мишени.

Показана низкая острая токсичность летрозола у грызунов, получавших до 2000 мг/кг. У собак летрозол вызывает признаки умеренной токсичности при дозе 100 мг/кг.

В исследовании токсичности многократного введения препарата крысам и собакам на протяжении до 12 месяцев основные зарегистрированные признаки могут быть связаны с фармакологическим действием препарата. Уровень, не вызывающий нежелательного эффекта, был у обоих видов 0.3 мг/кг.

Исследования мутагенного потенциала летрозола in vitro и in vivo не выявили признаков генотоксичности.

В 104-недельном исследовании канцерогенеза у самцов крыс не было выявлено опухолей, вызванных вводимым препаратом. У самок крыс обнаружено снижение частоты доброкачественных и злокачественных опухолей молочных желез при всех дозах летрозола.

Пероральное введение летрозола беременным крысам приводило к небольшому повышению частоты пороков развития плода у животных, получавших этот препарат. Однако было невозможно определить, является ли это непрямым следствием фармакологических свойств (подавление биосинтеза эстрогенов) или непосредственным эффектом самого летрозола.

Доклинические наблюдения проводились с целью выявления лишь признанных фармакологических эффектов, что является единственным поводом для беспокойства при распространении данных, полученных у животных, на человека.

Всасывание

После приема внутрь летрозол быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ (средняя абсолютная биодоступность 99.9%). Пища несколько снижала скорость всасывания (медиана Т_max 1 ч натощак по сравнению с 2 ч после приема пищи и C_max 129±20.3 нмоль/л натощак по сравнению с 98.7±18.6 нмоль/л после приема пищи), но степень всасывания (AUC) не изменялась. Такое незначительное влияние на скорость всасывания не считается клинически существенным, поэтому летрозол можно принимать в любое время до и после приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60%, в основном с альбумином (55%). Концентрация летрозола в эритроцитах равна примерно 80% его концентрации в плазме. После введения 2.5 мг ₁₄С-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности присутствует в плазме в виде неизмененного вещества. Поэтому системная экспозиция метаболитов низка. Летрозол быстро и полно распределяется в тканях. Его кажущийся V_d в равновесном состоянии равен 1.87±0.47 л/кг веса тела.

Метаболизм и выведение

Метаболический клиренс до фармакологически неактивного карбинольного метаболита является основным путем выведения летрозола (СL_m=2.1 л/ч), но он является относительно медленным в сравнении с печеночным кровотоком (примерно 90 л/ч). Показано, что изоферменты цитохрома Р450 3А4 и 2А6 могут превращать летрозол в его метаболит. Образование небольших количеств неидентифицированных метаболитов и непосредственная экскреция с мочой и калом играет незначительную роль в общем выведении летрозола. В течение 2 недель после введения 2.5 мг ₁₄С-меченого летрозола здоровым женщинам-добровольцам в постменопаузе 88.2±7.6% радиоактивности обнаруживается в моче и 3.8±0.9% в кале. Не менее 75% радиоактивности, обнаруженной в моче в течение 216 ч (84.7±7.8% дозы) приходится на глюкуронид карбинольного метаболита, примерно 9% на два неидентифицированных метаболита и 6% на неизмененный летрозол.

Кажущийся конечный T_1/2 из плазмы составляет примерно 2 дня. После ежедневного приема по 2.5 мг равновесные уровни достигаются в течение 2-6 недель. Равновесные концентрации в плазме крови примерно в 7 раз выше концентраций, измеренных после однократного приема 2.5 мг, но в 1.5-2 раза выше равновесных концентраций, предсказанных исходя из концентраций, измеренных после однократного приема. Это свидетельствует о незначительной нелинейности фармакокинетики летрозола при ежедневном приеме 2.5 мг. Поскольку равновесные уровни поддерживаются на протяжении времени, можно заключить, что постоянная аккумуляция летрозола отсутствует.

Возраст не влияет на фармакокинетику летрозола.

Особые группы

В исследовании с участием 19 добровольцев с разной степенью нарушения функций почек (24-ч клиренс креатинина 9-116 мл/мин) не обнаружено различий в фармакокинетике летрозола после однократной дозы 2.5 мг. В аналогичном исследовании испытуемых с разной степенью нарушения функции печени средние значения AUC у добровольцев с умеренным нарушением функции печени (класс В по Child-Pugh) были на 37% выше, чем у здоровых испытуемых, но все же находились в пределах границ, зарегистрированных у испытуемых с нормальной функцией печени. В сравнительном исследовании фармакокинетики после однократного приема летрозола внутрь у восьми мужчин с циррозом печени и тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Child-Pugh) и здоровых добровольцев (N=8) AUC и T_1/2 увеличивались соответственно на 95% и 187%. Таким образом, этим пациенткам летрозол следует вводить с осторожностью и после оценки отношения риска/пользы.

• адъювантная терапия ранних стадий рака молочной железы, имеющего гормональные рецепторы, у женщин в постменопаузе;
• расширенная адъювантная терапия ранних стадий гормнозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном в течение 5 лет;
• первая линия лечения ранних стадий гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
• распространенный рак молочной железы у женщин с естественной или искусственно вызванной постменопаузой, ранее получавших антиэстрогенные препараты, после рецидива или прогрессирования заболевания.

Эффективность препарата у пациенток с раком молочной железы, не содержащим гормональных рецепторов, не продемонстрирована.

Взрослым и пожилым пациенткам

Рекомендуемая доза летрозола - 1 раз/сут по 2.5 мг. Пожилым пациенткам уточнение дозы не требуется.

При адъювантной терапии рекомендуется введение препарата в течение 5 лет или до рецидива опухоли. Имеется опыт адъювантной терапии в течение 2 лет (медиана продолжительности введения препарата 25 месяцев).

Имеется опыт длительной адъювантной терапии в течение 4 лет (медиана продолжительности введения препарата).

У пациенток с распространенным или метастатическим заболеванием введение летрозола следует продолжать до появления четких признаков прогрессирования опухоли.

Детям

Неприменимо.

Больным с нарушением функций печени и/или почек

Пациентки с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина более 30 мл/мин в уточнении дозы не нуждаются.

Отсутствуют достаточные данные о лечении пациенток с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин или при тяжелой печеночной недостаточности.

Летрозол обычно хорошо переносился во всех исследованиях его применения в качестве средства первой и второй линии лечения распространенного рака молочной железы или адъювантной терапии ранних стадий рака молочной железы. Примерно у одной трети пациенток, получавших летрозол при метастатических опухолях, до 70-75% пациенток в случае адъювантной терапии (в группах, получающих летрозол и тамоксифен), а также примерно до 40% пациенток, получавших длительную адъювантную терапию (в группах летрозола и плацебо) наблюдались нежелательные реакции. Обычно наблюдаемые нежелательные реакции были слабыми или умеренными. Большинство нежелательных реакций может быть объяснено нормальными фармакологическими последствиями снижения уровня эстрогенов (например, горячие приливы).

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями были горячие приливы, артралгия, тошнота и утомляемость. Большинство нежелательных реакций может быть объяснено нормальными фармакологическими последствиями снижения уровня эстрогенов (например, горячие приливы, алопеция и вагинальное кровотечение).

После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном, на протяжении медианного срока наблюдения 28 месяцев, следующие нежелательные явления, независимо от их причинной связи, значительно более часто отмечались у пациенток, получавших летрозол, чем в группе плацебо: горячие приливы 50.7% против 44.3%), артралгия/артрит (28.5% против 23.2%) и миалгия (10.2% против 7.0%). Большинство из этих нежелательных явлений были зарегистрированы на протяжении первого года введения препарата. Обнаружено статистически недостоверное повышение частоты остеопороза и переломов костей у пациенток, получающих летрозол, по сравнению с получающими плацебо (соответственно 7.5% против 6.3% и 6.7% против 5.9%).

В обновленном анализе длительного адъювантного лечения при медиане длительности введения летрозола 47 месяцев и плацебо 28 месяцев следующие нежелательные явления, независимо от причинной связи, были достоверно чаще зарегистрированы после приема летрозола по сравнению с плацебо: горячие приливы (60.3% против 52.6%), артралгия/артрит (37.9% против 26.8%) и миалгия (15.8% против 8.9%). Большинство из этих нежелательных явлений были зарегистрированы на протяжении первого года введения препарата. У пациенток, получавших плацебо и переведенных на летрозол, наблюдались в основном те же явления. На всем протяжении времени после рандомизации обнаружено повышение частоты остеопороза и переломов костей у пациенток, получающих летрозол, по сравнению с получающими плацебо (соответственно 12.3% против 7.4% и 10.9% против 7.2%). У пациенток, переведенных на летрозол, остеопороз был вновь диагностирован на всем протяжении времени после перехода, в 3.6% случаев, а переломы зарегистрированы у 5.1% пациенток на всем протяжении времени после перехода на летрозол.

Медиана срока введения препарата (популяция для анализа безопасности) составила 25 месяцев; 73% пациенток наблюдали более 2 лет, 22% более 4 лет. Медиана длительности последующего наблюдения была 30 месяцев в группах летрозола и тамоксифена.

Нежелательные явления, для которых заподозрена связь с исследуемым препаратом, были обнаружены у 78% пациенток, получавших летрозол, по сравнению с 73% в группе тамоксифена. Самыми частыми нежелательными явлениями при введении летрозола были горячие приливы, ночной пот, артралгия, увеличение веса тела и тошнота. Из этих явлений только артралгия наблюдалась значительно чаще в группе летрозола по сравнению с тамоксифеном (соответственно 20% и 13%). При введении летрозола был выше риск остеопороза (2.2% по сравнению с 1.2% в группе тамоксифена). В целом, независимо от причинной связи, сердечно-сосудистые явления и явления со стороны мозгового кровообращения наблюдались в любое время после рандомизации в примерно одинаковых количествах в обеих группах (10.8% для летрозола и 12.2% для тамоксифена). Кроме того, тромбоэмболические явления происходили значительно реже в группе летрозола (1.5%), чем тамоксифена (3.2%) (Р<0.001), а сердечная недостаточность зарегистрирована более часто в группе летрозола (0.9%), чем тамоксифена (0.4%) (Р=0.006). Среди пациенток, у которых исходные значения общего холестерина сыворотки были в нормальных пределах, повышение общего холестерина сыворотки более чем в 1.5 раза выше ВГН было отмечено у 5.4% пациенток в группе летрозола и 1.1% в группе тамоксифена.

Длительная адъювантная терапия

В многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием более чем 5100 пациенток в постменопаузе с рецептор-позитивным или неуточненным первичным раком молочной железы пациентки, у которых не было рецидива после завершения адъювантной терапии тамоксифеном (4.5-6 лет) были зачислены методом случайного выбора в группы, получающие летрозол или плацебо.

Первичный анализ, выполненный в медиане срока последующего наблюдения примерно на 28-м месяце (25% пациенток наблюдали не менее 38 месяцев), показал, что летрозол снижал риск рецидива на 42% по сравнению с плацебо (отношение рисков 0.58, Р=0.00003). Статистически достоверное преимущество летрозола в отношении ВДР обнаруживалось независимо от состояния лимфоузлов; без поражения лимфоузлов: отношение рисков 0.48; Р=0.002; с поражением лимфоузлов: отношение рисков 0.61; Р=0.002.

Для вторичной конечной точки общего выживания (ОВ) были зарегистрированы всего 113 случаев смерти (51 при введении летрозола и 62 при введении плацебо). Не было значительной разницы между препаратами по ОВ (отношение рисков 0.82; Р=0.29). После этого исследование продолжалось в открытом режиме, и пациентки в группе плацебо могли перейти на летрозол, если они этого желали.

После раскрытия исследования свыше 60% пациенток из группы плацебо, у которых был возможен переход на летрозол, пожелали перейти на этот препарат (популяция позднего начала длительной адъювантной терапии). Пациентки, перешедшие на летрозол с плацебо, не получали адъювантной терапии тамоксифеном в течение 14-79 месяцев (медиана 31 месяц).

Обновленные анализы intent-to-treat были проведены при медиане длительности наблюдения 49 месяцев. В группе летрозола не менее 30% пациенток завершили 5-летний период наблюдения, и 59% завершили не менее чем 4-летний период наблюдения. Новый анализ ВДР показал, что летрозол значительно снижал риск рецидива рака молочной железы по сравнению с плацебо (отношение вероятностей 0.68 ; 95% ДИ 0.55, 0.83; Р=0.0001). Летрозол по сравнению с плацебо также значительно (на 41%) снижал вероятность нового инвазивного контралатерального рака (отношение вероятностей 0.59 ; 95% ДИ 0.36, 0.96; Р=0.03). Не было значительной разницы по выживанию до удаленных метастазов или общему выживанию.

Обновленные данные (медиана длительности последующего наблюдения 40 месяцев) дополнительного исследования минеральной плотности костей (МПК) с участием 226 пациенток показали, что при сроке 2 года пациентки, получавшие летрозол (по сравнению с плацебо), имели более значительное снижение МПК целого бедра: медиана снижения МПК бедра 3.8% по сравнению с 2.0% в группе плацебо (Р=0.012, с коррекцией на применение бисфосфоната Р=0.018). Пациентки, получавшие летрозол, имели более значительное снижение МПК спинного отдела позвоночника, однако различие было недостоверным.

В дополнительном исследовании МПК обязательным было сопутствующее введение добавок кальция и витамина D.

Обновленные результаты (медиана продолжительности наблюдения 50 месяцев) из дополнительного исследования Lipid с участием 347 пациенток) не выявили существенного различия уровней холестерина или какой-либо фракции липидов между группами летрозола и плацебо.

В обновленном анализе основного исследования 11.1% пациенток группы летрозола имели в периоде введения препарата нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с 8.6% в группе плацебо до перехода на летрозол. К числу таких явлений относились инфаркт миокарда (летрозол 1.3%, плацебо 0.9%); стенокардия, требующая хирургического вмешательства (летрозол 1.0%, плацебо 0.8%), вновь возникшая или ухудшившаяся стенокардия (летрозол 1.7% плацебо 1.2%), тромбоэмболические явления (летрозол 1.0%, плацебо 0.6%) и нарушение мозгового кровообращения (летрозол 1.7% плацебо 1.3%).

Не обнаружено значительных различий по общим физическим и суммарным психическим показателям, что указывает на отсутствие ухудшения качества жизни при введении летрозола по сравнению с плацебо.

Различия между препаратами в пользу плацебо были обнаружены в оценках пациенток, особенно по показателям физических функций, боли в теле, жизненной энергии, сексуальных и вазомоторных функций. Эти различия были статистически достоверными, однако их не сочли клинически значимыми.

При адъювантной терапии в любое время после рандомизации в группах летрозола и тамоксифена соответственно наблюдались следующие нежелательные явления, независимо от причинной связи: тромбоэмболия (1.5% против 3.2%, Р<0.001), стенокардия (0.8% против 0.8%), инфаркт миокарда (0.7% против 0.4%) и сердечная недостаточность (0.9% против 0.4%,р=0.006).

В клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении летрозола были обнаружены нежелательные реакции на препарат, перечисленные ниже.

Нежелательные реакции перечислены в порядке снижения их частоты согласно следующим определениям: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редкие (<1/10000), в том числе одиночные наблюдения.

Инфекции и инвазии:нечастые - инфекция мочевыводящих путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): нечастые - боль в месте расположения опухоли (неприменимо к адъювантной и длительной адъювантной терапии).

Нарушения системы крови и лимфы: нечастые – лейкопения.

Нарушения метаболизма и питания: частые – анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; нечастые - общие отеки.

Психические нарушения:частые – депрессия; нечастые - тревога (в том числе нервное напряжение), раздражительность.

Нарушения функции нервной системы:частые - головная боль, головокружение; нечастые - сонливость, бессонница, нарушение памяти, дизестезия (в том числе парестезия и гипоэстезия), нарушение вкусовых ощущений, нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения функции глаз: нечастые - катаракта, раздражение глаз, нарушение четкости зрения.

Нарушения функции сердца: нечастые - учащенное сердцебиение, тахикардия.

Сосудистые нарушения: нечастые - тромбофлебит (в том числе поверхностных и глубоких вен), гипертензия, ишемия сердца; редкие - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга.

Нарушения дыхания и функций органов грудной клетки и средостения: нечастые - диспноэ, кашель.

Нарушения функций органов пищеварения: частые - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; нечастые - боль в животе, стоматит, сухость во рту.

Расстройства гепатобилиарной системы: нечастые - повышение печеночных ферментов.

Нарушения функции кожи и подкожной ткани: очень частые – потливость; частые - алопеция, сыпь (в том числе эритематозная, макулопапулярная, псориаформная и пузырчатая); нечастые - кожный зуд, сухость кожи, крапивница.

Нарушения функций скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень частые – артралгия; частые - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; нечастые – артрит.

Нарушения функций почек и органов мочевыделения: нечастые - повышенная частота мочеотделения.

Нарушения функций репродуктивных органов и молочных желез: нечастые - вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочной железе.

Общие нарушения и состояние тканей в месте введения: очень частые - горячие приливы, утомляемость, в том числе астения; частые - недомогание, периферические отеки; нечастые – повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда.

Лабораторные исследования: частые - повышение веса тела; нечастые - снижение веса тела.

• гиперчувствительность к летрозолу или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• эндокринный статус пременопаузы;
• беременность и грудное вскармливание.

Женщины в перименопаузе или способные к деторождению

Врач должен обсудить необходимость выполнения теста на беременность перед началом введения летрозола и достаточных мер контрацепции с женщинами, у которых может наступить беременность (например, в случае перименопраузы или после недавнего наступления постменопаузы) до достоверного подтверждения статуса постменопаузы.

Беременность

Летрозол противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Летрозол противопоказан во время грудного вскармливания.

У пациенток с невыясненным статусом постменопаузы следует определить уровни ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения с целью точного установления статуса менопаузы.

Нарушение функции почек

Летрозол не был исследован у достаточного числа пациенток с клиренсом креатинина ниже 310 мл/мин. У таких пациенток до введения летрозола следует тщательно оценить соотношения риска/пользы.

Нарушение функции печени

Летрозол был исследован лишь у ограниченного числа больных с неметастатическими опухолями и различными степенями нарушения функции печени (от слабой до умеренной), а также при тяжелой печеночной недостаточности. У добровольцев-мужчин с тяжелой печеночной недостаточностью (цирроз печени и класс С по Child-Pugh), не имеющих рака, системная экспозиция и конечный период полувыведения были увеличены в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Таким образом, этим пациенткам летрозол следует вводить с осторожностью и после тщательной оценки отношения риска/пользы.

Влияние на кости

Летрозол является сильным средством, снижающим уровень эстрогенов. При адъювантной и длительной адъювантной терапии медиана периода наблюдения соответственно 30 и 49 месяцев недостаточна для полной оценки риска переломов, связанного с длительным введением летрозола. Женщинам с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или имеющим повышенный риск остеопороза необходима точная оценка минеральной плотности костей путем костной денситометрии до начала адъювантной или длительной адъювантной терапии. Следует следить за развитием остеопороза во время и после введения летрозола. При необходимости следует назначить лечение или профилактику остеопороза и проводить их под тщательным наблюдением.

Препарат Этрузил таблетки, покрытые оболочкой, содержит лактозу. Этот препарат не следует назначать пациенткам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы саами или синдромом невсасывания глюкозы-галактозы.

Утомляемость и головокружения зарегистрированы во время применения летрозола. В нечастых случаях отмечалась сонливость. В связи с этим рекомендуется соблюдение осторожности при управлении транспортными средствами и механизмами.

Описаны отдельные случаи передозировки летрозола.

Специфический антидот для лечения передозировки не известен. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Клинические исследования взаимодействия с циметидином и варфарином показали, что совместное введение летрозола с этими препаратами не сопровождается клинически существенными лекарственными взаимодействиями.

Кроме того, обзор базы данных клинических исследований не выявил данных о клинически существенных взаимодействиях с другими часто назначаемыми препаратами. К настоящему времени отсутствует клинический опыт применения летрозола в сочетании с другими противораковыми препаратами.

In vitro летрозол подавляет изофермент цитохрома Р450 2А6 и умеренно подавляет 2С19. CYP2A6 и CYP3A4 не играют значительной роли в метаболизме препарата. Поэтому следует соблюдать осторожность при введении совместно с препаратами, судьба которых в основном зависит от этих изоферментов, и которые имеют узкий терапевтический индекс.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.