Инструкция по применению ЭКСАЛИЕФ (EXALIEF)

Механизм действия

Точный механизм действия эсликарбазепина ацетата неизвестен. Не смотря на это, электрофизиологические исследования invitroпоказывают, что и эсликарбазепин ацетат и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние напряжения закрытых натриевых каналов, предотвращают их возвращение к активированному состоянию и тем самым поддерживают повторяющиеся нейронные импульсы.

Фармакодинамический эффект

Эсликарбазепин ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие приступов в неклинических моделях с противосудорожным эффектом у мужчин. У людей, фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата в первую очередь проявляется через активный метаболит эсликарбазепин.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность эсликарбазепина ацетата была продемонстрирована в трех исследованиях третей фазы двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у 1049 взрослых пациентов с парциальной эпилепсией, поддающейся лечению одним и до трех сопутствующих противоэпилептических лекарственных средств. Окскарбазепин и фелбамат не были допущены в качестве сопутствующих лекарственных препаратов в этих исследованиях. Эсликарбазепин ацетат был испытан в дозах 400 мг, 800 мг и 1200 мг, 1 раз/сут. Эсликарбазепин ацетат 800 мг 1 раз/сут и 1200 мг 1 раз/сут значительно более эффективны, чем плацебо, в снижении частоты приступов за 12-недельный период исследования. Количество лиц с 50%-ным снижением частоты приступов по всем исследованиям третей фазы составило 19% в группе плацебо, 21% для эсликарбазепина ацетата 400 мг, 34% для эсликарбазепина ацетата 800 мг и 36% для эсликарбазепина ацетата 1200 мг ежедневно.

Всасывание

Эсликарбазепин ацетат активно преобразуется в эсликарбазепин. Уровень эсликарбазепина ацетата в плазме после перорального приема обычно остается ниже количественного предела. Т_max эсликарбазепина достигается через 2-3 ч после приема. Биодоступность можно считать высокой, так как количество метаболитов, восстановленных в моче, соответствовало более чем 90% дозы эсликарбазепина ацетата.

Распределение

Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (<40%) и не зависит от концентрации. Исследования in vitro показали, что связывание белков плазмы было вызвано присутствием варфарина, даизепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида. Присутствие эсликарбазепина не повлияло на связывание варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида.

Биотрансформация

Эсликарбазепин ацетат быстро и активно биотрансормируется в его самый активный метаболит эсликарбазепин путём гидролиза. C_max в лазме эсликарбазепина достигается через 2-3 ч после приема, а устойчивая концентрация в плазме достигается через 4-5 дней при дозировке 1 раз/сут, в соответствии с эффективным T_1/2 порядка 20-24 ч. В исследованиях у здоровых людей и больных эпилепсией взрослых, очевидный T_1/2 эсликарбазепина составил 10-20 ч и 13-20 ч соответственно. Редкие метаболиты в плазме R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые проявили активность, и сопряжения глюкуроновой кислоты с эсликарбазепином ацетатом, эсликарбазепином, R-ликарбазепином и окскарбазепином.

Эсликарбазепин ацетат не влияет на его собственный метаболизм или его уровень.

В исследованиях с эсликарбазепином на свежих человеческих гепатоцитах, наблюдалась мягкая активация UGT1A1 опосредованная глюкуронидацией.

Выведение

Метаболиты эсликарбазепина ацетата первично выводятся из системы циркуляции через почки в неизменном виде и в форме соединений с глюкуроновой кислотой. В общем, эсликарбазепин и его глюкуронидные производные на 90% общего количества метаболитов выводятся с мочой, приблизительно 2/3 в неизменном виде и одна треть в форме глюкуронидных соединений.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика эсликарбазепина линейна и пропорциональна дозировке в рамках 400-1200 мг как у здоровых людей, так и у пациентов.

Пожилые люди (старше 65 лет)

Фармакокинетический профиль эсликарбазепина ацетата не изменяется у пожилых пациентов с клиренсом креатинина >60 мл/мин.

Нарушения со стороны почек

Метаболиты эсликарбазепина ацетата первично выводятся из системы кровообращения через почки. Исследование у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени показало, что уровень не зависит от почечной функции. В течение лечения Эксалиефом рекомендуется корректировка дозы у пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин.

Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся из плазмы гемодиализом.

Нарушения со стороны печени

Фармакокинетика и метаболизм эсликарбазепина ацетата были исследованы у здоровых людей и пациентов с умеренными нарушениями функции печени при многократном приёме пероральных доз. Умеренные нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата. Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести.

Фармакокинетика эсликарбазепина не была изучена у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пол

Исследования у здоровых людей и пациентов показали, что пол не влияет на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата.

Показан в качестве вспомогательной терапии для взрослых с парциальными приступами эпилепсии с вторичной генерализацией или без неё.

Режим дозирования

Эксалиеф необходимо добавлять к существующей противосудорожной терапии. Рекомендованная начальная доза составляет 400 мг 1 раз/сут, которая должна быть повышена до 800 мг 1 раз/сут через одну или две недели. Основываясь на индивидуальной реакции, доза может быть увеличена до 1200 мг 1 раз/сут.

Пожилые люди (старше 65 лет)

Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, так как существует ограниченная информация по безопасности использования Эксалиефа у пациентов данной возрастной категории.

Пациенты с нарушением функции почек

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением функции почек и доза должна корректироваться в соответствии с клиренсом креатинина (CL_cr) следующим образом:

— CL_cr>60 мл/мин: не требуется корректировка дозы;

— CL_cr30-60 мл/мин: начальная доза 400 мг каждый день в течение 2 недель, продолжая принимать одну дозу по 400 мг 1 раз/сут. Не смотря на это, основываясь на индивидуальной реакции, доза может быть увеличена;

— CL_cr<30 мл/мин: использование не рекомендуется для пациентов с серьёзными нарушениями функции почек, в связи с недостаточной изученностью действия препарата у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется корректировки дозы для пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени.

Фармакокинетика эсликарбазепина не была достаточно изучена у пациентов с серьёзными нарушениями со стороны печени, поэтому использование препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Способ применения

Эксалиеф можно принимать независимо от приёма пищи.

Побочные реакции, как правило, были легкой и умеренной интенсивности и происходили преимущественно в течение первых недель лечения эсликарбазепином ацетатом.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: «очень часто» - ≥1/10, «часто» - от ≥1/100 до 1/10, «редко» - от ≥1/1000 до <1/100 и «очень редко» - от ≥1/10000 до <1/1000. Ниже перечислены все побочные реакции, которые возникали чаще, чем при применении плацебо, с частотой более чем у 1 пациента, классифицированные по частоте и по Классам Органов и Систем. В рамках каждой категории частота возникновения побочных реакций представлена в порядке уменьшения серьезности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - анемия, очень редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - гипотиреодизм.

Нарушения обмена веществ и расстройства питания: редко - повышение или понижение аппетита, гипонатриемия, дисбаланс электролитов, кахексия, обезвоживание, ожирение.

Психические расстройства: редко - бессонница, апатия, депрессия, нервозность, возбуждение, нарушение внимания, гиперактивность, состояние спутанности, перепады настроения, плаксивость, психомоторная заторможенность, стресс, психотические расстройства.

Нарушения нервной системы: очень часто - головокружение*, сонливость; часто - головная боль, нарушения координации* и внимания, тремор; редко - ухудшение памяти, дезориентация, амнезия, сонливость, седативный эффект, афазия, дизестезия, дистония, летаргия, парасомия, дисбаланс вегетативной нервной системы, мозжечковая атаксия, мозжечковый синдром, судороги, периферическая невропатия, нарушения ритма фаз сна, нистагм, нарушение речи, дизартрия, гипестезия, потеря вкусовой чувствительности, чувство жжения.

Нарушения со стороны органов зрения: часто - диплопия*, затуманенное видение; редко - нарушение зрения, осциллопсия, нарушение бинокулярного зрения, глазная гиперемия, саккадическое движение глаз, боль в глазах.

Нарушения со стороны органов слуха: часто - головокружение; редко - боль или шум в ушах, тугоухость.

Нарушения со стороны сердца: редко - редко - тахикардия или брадикардия, синусовая брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов: редко - повышение или снижение АД, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко - дисфония, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны органов пищеварения: часто - тошнота, рвота, диарея; редко - диспепсия, гастрит, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, вздутие живота, дуоденит, дискомфорт в эпигастральной области, гиперплазия десен, гингивит, синдром раздраженного кишечника, мелена, одинофагия, стоматит, зубная боль; очень редко - панкреатит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко - нарушения функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; редко - алопеция, сухость кожи, усиленное потоотделение, покраснение, изменения со стороны кожи и ногтей.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - миалгия, боли в спине и в области шеи.

Нарушения со стороны почек и мочевых путей: редко - никтурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - нарушение менструального цикла.

Общие нарушения и нарушения, связанные с несоблюдением режима дозирования: часто - повышенная утомляемость, нарушение походки; редко - астения, недомогание, озноб, периферический отек, проявление побочных эффектов препарата, ощущение холода в конечностях.

Нарушения, выявленные при лабораторных исследованиях: редко - повышение или снижение АД, снижение систолического и/или диастолического давления, снижение веса, гипонатриемия, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, тахикардия, повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение триглицеридов, снижение свободного трийодтиронина (ТЗ) и свободного тироксина (Т4).

Травмы, отравления и последствия воздействия внешних причин: редко - проявления токсичности препарата при несоблюдении режима дозирования, возможные падения с травмированием суставов и конечностей, кожные реакции.

*У пациентов, одновременно принимающих карбамазепин и эсликарбазепина ацетат в плацебо-контролируемом исследовании, диплопия, аномалии координации и головокружение были зарегистрированы чаще.

Применение эсликарбазепина ацетата увеличивает интервал PR, что может приводить к появлению таких побочных эффектов, как предсердно-желудочковая блокада (AV), обморок, брадикардия.

Редкие побочные реакции, такие как угнетение костного мозга, анафилактические реакции, серьёзные кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона), системная красная волчанка или серьезные нарушения ритма сердца не зарегистрированы во время плацебо-контролируемого исследования эпилепсии с применением эсликарбазепина ацетата. Однако они были зарегистрированы с окскарбазепином. Поэтому нельзя исключать такие реакции при применении Эксалиефа.

• повышенная чувствительность к действующему веществу, к другим производным карбоксамида (например, карбамазепин, окскарбазепин) или к любому из вспомогательных веществ;
• атриовентрикулярная блокада (AV) второй или третьей степени;
• дети в возрасте до 18 лет.

Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами

Было показано, у детей, рождённых женщинами с эпилепсией, пороки развития встречаются в два-три раза чаще, нежели у популяции в целом, у которой распространенность таких пороков развития составляет приблизительно 3%. Наиболее часто проявляются заячья губа, пороки сердца и крупных сосудов, дефекты нервной трубки. У женщин репродуктивного возраста противоэпилептические препараты должны по возможности применяться в виде монотерапии (используя минимально эффективную дозу) - частота врожденных аномалий новорожденных, рожденных женщинами, которым проводилось комбинированное противоэпилептическое лечение, выше, чем у тех, кто получал каждое из этих лекарственных средств в виде монотерапии. Женщинам, которые, вероятно могли забеременеть или женщинам детородного возраста рекомендовано проконсультироваться у специалиста. Необходимость противоэпилептической терапии должна быть пересмотрена, если женщина планирует беременность. Не стоит резко прекращать противоэпилептическую терапию, поскольку это может привести к резкому возобновлению приступов, которые могут иметь серьезные последствия, как для матери, так и для плода.

Беременность

Отсутствует информация по использованию эсликарбазепина ацетата у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Если женщина, употребляющая эсликарбазепина ацетат забеременела или планирует беременность, применение Эксалиефа должно быть тщательно пересмотрено. Должны быть назначены минимальные эффективные дозы, и по возможности, следует отдавать предпочтение монотерапии, по крайней мере в течение первых трех месяцев беременности. Пациенткам должна предоставляться информация о возможности повышения риска развития пороков и возможность пройти антенатальную диагностику.

Контроль и профилактика

Противоэпилептические лекарственные средства усиливают дефицит фолиевой кислоты, что может стать причиной аномалий плода. До и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты. Так как эффективность этой добавки не доказана, специальная антенатальная диагностика может быть предложена для женщин, которые дополнительно употребляют фолиевую кислоту.

У новорожденного ребенка

Нарушения кроветворения у новорожденных, вызванные противоэпилептическими лекарственными средствами, не известны. В качестве меры профилактики женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К1.

Женщины детородного возраста/контрацепция

Эсликарбазепин ацетат неблагоприятно взаимодействует с пероральными контрацептивами. Таким образом, во время лечения и до конца текущего менструального цикла после лечения должны использоваться альтернативные, эффективные и безопасные методы контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли эсликарбазепин ацетат с грудным молоком. Исследования на животных показали выделение эсликарбазепина с грудным молоком. Так как риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен, кормление грудью в период лечения Эксалиефом следует прекратить.

Фертильность

Отсутствуют данные относительно влияния эсликарбазепина ацетата на фертильность у людей.

Не требуется корректировки дозы для пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени.

Фармакокинетика эсликарбазепина не была достаточно изучена у пациентов с серьёзными нарушениями со стороны печени, поэтому использование препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением функции почек и доза должна корректироваться в соответствии с клиренсом креатинина (CL_cr) следующим образом:

— CL_cr>60 мл/мин: не требуется корректировка дозы;

— CL_cr30-60 мл/мин: начальная доза 400 мг каждый день в течение 2 недель, продолжая принимать одну дозу по 400 мг 1 раз/сут. Не смотря на это, основываясь на индивидуальной реакции, доза может быть увеличена;

— CL_cr<30 мл/мин: использование не рекомендуется для пациентов с серьёзными нарушениями функции почек, в связи с недостаточной изученностью действия препарата у данной категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, так как существует ограниченная информация по безопасности использования Эксалиефа у пациентов данной возрастной категории.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

При применении Эксалиефа наблюдались некоторые побочные реакции, связанные с нарушением ЦНС, такие как головокружение и сонливость, которые могут привести к увеличению частоты возникновения случайных травм.

Эксалиеф может снизить эффективность гормональных контрацептивов. При использовании Эксалиефа рекомендуются дополнительные негормональные методы контрацепции.

Как и при приеме других противоэпилептических средств, если прием Эксалиефа должен быть прекращен, рекомендуется постепенное снижение его дозы до полного прекращения приема, чтобы не вызвать учащение приступов.

Одновременное применение Эксалиефа с окскарбазепином не рекомендуется, поскольку это может вызвать чрезмерную активность метаболитов.

Отсутствует опыт монотерапии Эксалиефом. Сыпь, выявленная как побочная реакция у 1.1% пациентов, относилась к Эксалиефу в плацебо-контролируемом дополнительном исследовании у больных эпилепсией. Если развиваются признаки или симптомы гиперчувствительности, нужно прекратить прием Эксалиефа.

Не было случаев серьёзных кожных реакций вызванных эксликарбазепином ацетатом. Присутствие HLA-B*1502 аллели у лиц китайского и тайского происхождения показало тесную связь с риском развития синдрома Стивенса-Джонсона (SJS) при лечении карбамазепином. Поэтому, по возможности, субъекты китайского и тайского происхождения должны быть обследованы по этой аллели до начала лечения карбамазепином или химически родственным веществом. Наличие HLA-B*1502 аллели у других национальностей незначительно. HLA-B*1502 аллели не связаны с SJS у лиц кавказской национальности.

Гипонатриемия является побочной реакцией у менее, чем 1% пациентов, принимавших Эксалиеф. Гипонатриемия протекает бессимптомно, в большинстве случаев, может сопровождаться такими клиническими симптомами, как усиление судорог, спутанность сознания, дезориентация. Частота появления гипонатриемии возрастает с увеличением дозы эсликарбазепина ацетата. У пациентов с уже существующим заболеванием почек, ведущим к гипонатриемии, или у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут привести к гипонатриемии (например, диуретики, десмопрессин), сывороточный уровень натрия должен определяться до и во время лечения эсликарбазепином ацетатом. Более того, натрий должен быть определен в сыворотке крови, если обнаружены признаки гипонатриемии. Кроме того, уровень натрия должен определяться при любом лабораторном исследовании. Если развивается клинически значимая гипонатриемия, прием Эксалиефа должен быть прекращен.

Влияние Эксалиефа при первичных генерализированных приступах изучено не было. Поэтому использование у таких пациентов не рекомендовано.

В клинических исследованиях эсликарбазепина ацетата наблюдалось увеличение интервала PR.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с такими состояниями как, например, снижение уровня тироксина, аномалии сердечной проводимости, или при приеме сопутствующих лекарственных средств, удлиняющих интервал PR.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции почек, доза должна быть откорректирована в зависимости от клиренса креатинина. У пациентов с CL_cr<30 мл/мин применение Эксалиефа не рекомендовано из-за недостаточной изученности действия препарата у данной категории пациентов.

Эксалиеф должен использоваться с осторожностью у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени и не рекомендуется пациентам с острыми нарушениями функции печени.

Суицидальные мысли и поведение были зарегистрированы у пациентов, которые проходят лечение противоэпилептическими препаратами по нескольким признакам. Мета-анализ в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании противоэпилептических средств также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска, связанного с применением эсликарбазепина ацетата. Поэтому пациенты должны быть проверены на наличие суицидальных мыслей и поведения, и должно быть назначено соответствующее лечение. Пациентам (и тем, кто за ними ухаживают) рекомендовано обратиться к врачу, если возникают признаки суицидальных мыслей и поведения.

Особенности влияния препарата на способность управлять автотранспортом и опасными механизмами

Не проводились исследования по влиянию на способность управлять автомобилем и опасными механизмами. Некоторые пациенты могут испытывать головокружение, сонливость или нарушения зрения, в частности, в начале лечения. Пациенты должны быть информированы о том, что их физические и/или умственные способности, необходимые для работы с оборудованием или для вождения могут быть нарушены, и не рекомендуется делать это, пока не будет установлено, что лечение не влияет на способность выполнять такую деятельность.

Симптомы со стороны ЦНС, такие как головокружение, неустойчивость походки и гемипарез наблюдались при случайной передозировке Эксалиефом. Не существует специфического антидота. Симптоматическое и поддерживающее лечение следует применять по мере необходимости. Метаболиты эсликарбазепина ацетата могут при необходимости быть эффективно выведены из организма с помощью гемодиализа.

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами были проведены только у взрослых.

Эсликарбазепин ацетат активно преобразуется в эсликарбазепин, который в основном выводится из организма в виде глюкоронидов. In vitro эсликабазепин является слабым индуктором CYP3A4 и UDP-глюкуронил трансферазы. In vivo показано, что эсликарбазепин ускоряет метаболизм лекарственных средств, которые в основном устраняются во время метаболизма через CYP3A4. Таким образом, может потребоваться увеличение дозы лекарственных средств, которые в основном метаболизируются через CYP3A4, если они используются одновременно с Эксалиефом. Эсликарбазепин invivoможет также ускорять метаболизм лекарственных средств, которые в основном устраняются конъюгацией через UDP-глюкуронил трансферазу. При прекращении лечения Эксалиефом или при смене дозы, для достижения нового уровня активности фермента может потребоваться от 2 до 3 недель. Такая задержка во времени должна быть учтена при использовании Эксалиефа в комбинации с другими лекарствами, которые требуют коррекции дозы. Эсликарбазепин проявляет подавляющие свойства по отношению к CYP2C19. Таким образом, взаимодействие может возникнуть, когда высокие дозы эсликарбазепина ацетата принимаются с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются CYP2C19.

Взаимодействие с другими противоэпилептическими лекарственными средствами

Карбамазепин

В исследовании на добровольцах показано, что одновременный прием эсликарбазепина ацетата 800 мг 1 раз/сут и карбамазепина по 400 мг 2 раза/сут приводит к снижению в среднем на 32% воздействия активного метаболита эсликарбазепина, вызванного усилением связывания с глюкуроновой кислотой. Не было отмечено изменений воздействия карбамазепина или его метаболита карбамазепина эпоксида. Основываясь на индивидуальной чувствительности, дозу Эксалиефа, возможно, нужно повысить при применении одновременно с карбамазепином. Результаты исследования пациентов показали, что одновременное лечение повышает риск следующих побочных реакций: диплопия (11.4% пациентов с сопутствующим карбамазепином, 2.4% пациентов без сопутствующего карбамазепина), нарушения координации (6.7% с сопутствующим карбамазепином, 2.7% без сопутствующего карбамазепина), головокружение (30.0% с сопутствующим карбамазепином, 11.5% без сопутствующего карбамазепина). Нельзя исключить риск увеличения и других специфических побочных реакций, вызванных одновременным применением карбамазепина и эсликарбазепина ацетата.

Фенитоин

В исследовании на добровольцах показано, что одновременный прием эсликарбазепина ацетата 1200 мг 1 раз/сут с фенитоином приводит к снижению на 31-33% воздействия активных метаболитов эсликарбазепина, скорее всего вызванного усилением связывания с глюкуроновой кислотой, а среднее увеличение на 31-25% воздействия фенитоина, скорее всего, вызвано угнетением CYP2C19. Основываясь на индивидуальной чувствительности, дозу Эксалиефа, возможно, необходимо будет увеличить, а дозу фенитоина, возможно, нужно будет уменьшить.

Ламотригин

Связывание с глюкуроновой кислотой является основным метаболическим путем для эсликарбазепина и ламотригина, поэтому следует ожидать взаимодействия. Исследование эсликарбазепина ацетата 1200 мг 1 раз/сут у здоровых людей показало незначительное фармакокинетическое взаимодействие (выделение ламотригина снизилось на 15%) между эсликарбазепином ацетатом и ламотригином и, следовательно, не требуется коррекция дозы. Однако, в связи с различиями, эффект у некоторых пациентов может быть клинически значимым.

Топирамат

В исследовании на добровольцах одновременный прием эсликарбазепина ацетата 1200 мг 1 раз/сут с топираматом не было выявлено значительных изменений в воздействии эсликарбазепина, однако 18% снижение воздействия топиромата, скорее всего, вызвано сниженной биодоступностью топиромата. Коррекция дозы не требуется.

Валпроат и леветирацетам

III фаза фармакокинетического исследования эпилепсии у взрослых показала, что одновременное назначение валпроата и леветирацетама не влияет на воздействие эсликарбазепина, но это не было подтверждено обычным исследованием взаимодействия.

Другие медицинские препараты

Пероральные контрацептивы

Применение эсликарбазепина ацетата 1200 мг 1 раз/сут пациентами женского пола с использованием комбинированных пероральных противозачаточных средств показало среднее снижение на 37% и 42% системного воздействия левоноргестрела и этинилэстрадиола, соответственно, скорее всего, вызванного стимуляцией CYP3A4. Таким образом, женщины детородного возраста должны использовать альтернативные методы контрацепции во время лечения Эксалиефом и до конца менструального цикла, и после прекращения лечения.

Симвастатин

Исследования на добровольцах показали среднее снижение системного воздействия симвастатина на 50%, при одновременном приеме эсликарбазепина ацетата 800 мг 1 раз/сут, скорее всего вызванного стимуляцией CYP3A4. При приеме Эксалиефа может потребоваться увеличение дозы симвастатина.

Варфарин

Одновременное применение эсликарбазепина ацетата 1200 мг 1 раз/сут с варфарином показало небольшое (23%), но статистически значимое снижение воздействия S-варфарина. Не было обнаружено влияния на фармакокинетику R-варфарина или на коагуляцию. Однако, в связи с индивидуальной изменчивостью во взаимодействии, особое внимание должно обращаться на контроль INR в первые недели после начала или окончания одновременного лечения варфарином и эсликарбазепином ацетатом.

Дигоксин

Исследование на добровольцах показало отсутствие влияния эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут на фармакокинетику дигоксина, предполагая что эсликарбазепин ацетат не влияет на транспорт Р-гликопротеина.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

На основе структурных взаимосвязей эсликарбазепина ацетата с трициклическими антидепрессантами, взаимодействие между эсликарбазепином ацетатом и ингибиторами МАО теоретически возможно.

Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.