АРОМАЗИН
(PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
таб., покр. пленочной оболочкой 25 мг: 30 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на одной стороне маркировка "25", другая сторона гладкая.
| 1 таб. | |
| эксеместан | 25 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, коповидон, кросповидон типа А, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная, магния стеарат, натрия крахмала гликолат (тип А), гипромеллоза 6ср, макрогол 400, титана диоксид.
10 шт. - блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (3) - пачки картонные.
Эксеместан представляет собой необратимый стероидный ингибитор ароматазы, сходный по структуре с природным веществом — андростендионом.
У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогеныпод действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и избирательным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Механизм действия эксеместана обусловлен тем, что он необратимо связывается с активным фрагментом фермента, вызывая его инактивацию. У женщин в постменопаузе эксеместан достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг, причем максимальное снижение (>90%) достигается при применении доз 10-25 мг. У пациенток в постменопаузе, страдающих раком молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень фермента ароматазы в организме снижался на 98%.
Эксеместан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Незначительную андрогенную активность, вероятно связанную с 17-гидропроизводным, отмечали преимущественно при применении препарата в высоких дозах. В ходе исследований с продолжительным ежедневным приемом эксеместан не влиял на биосинтез таких гормонов, как кортизол и альдостерон, уровень которых изменялся до или после теста с АКТГ, что подтверждает избирательность действия препарата в отношении других ферментов, участвующих в стероидогенном метаболическом пути. В связи с этим нет необходимости в назначении заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Незначительное повышение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови отмечают даже при применении препарата в низких дозах. Этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи: снижение концентрации эстрогенов в крови стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе, в том числе и у женщин в постменопаузальный период.
Всасывание
После приема внутрь эксеместан быстро абсорбируется. Процент абсорбции в ЖКТ высокий. Абсолютная биодоступность у человека не установлена, хотя распределение препарата может быть ограничено эффектом первого прохождения. Такой эффект привел к абсолютной биодоступности у крыс и собак 5%. При однократном приеме в дозе 25 мг Cmax в плазме крови достигаются через 2 ч и составляют в среднем 18 нг/мл. Прием с пищей повышает биодоступность на 40%.
Распределение
Vd эксеместана, не скорректированный с учетом пероральной биодоступности, составляет около 20000 л. Кинетика линейная, и конечный элиминационный T1/2 составляет 24 ч, связывание с белками плазмы крови составляет 90% и не зависит от концентрации. Эксеместан и его метаболиты не связываются с эритроцитами.
Эксеместан не накапливается неожиданным образом после многократного приема.
Метаболизм и выведение
Эксеместан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) при участии изофермента CYP3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с участием альдокеторедуктазы и дальнейшей конъюгации. Клиренс эксеместана, нескорректированный на пероральную биодоступность, составляет 500 л/ч. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты или неактивны, или менее активны, чем исходное соединение.
1% дозы выводится с мочой в неизменном виде. Элиминация эксеместана, меченного радиоактивным изотопом 14С, завершалась в течение недели, при этом равные количества выводились с мочой и калом (40%).
Особые группы пациенток
Возраст
Существенной корреляции между системной экспозицией эксеместана и возрастом пациенток не выявлено.
Почечная недостаточность
У пациенток с ухудшением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) системная экспозиция эксеместана была вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая данные безопасности по эксеместану, коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
У пациенток с умеренно выраженными или тяжелыми нарушениями функции печени системная экспозиция эксеместана была в 2-3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая данные по безопасности эксеместана, коррекции дозы не требуется.
Беременность
Клинические данные о воздействии эксеместана в период беременности отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Эксеместан-Алводжен противопоказан для применения у беременных.
Лактация
Не известно, выделяется ли эксеместан с грудным молоком. Эксеместан-Алводжен не следует применять в период кормления грудью.
Женщины перименопаузального периода или со способностью к деторождению
Врач должен обсудить необходимость адекватной контрацепции для женщин, которые способны забеременеть, включая женщин в перименопаузальном периоде или раннем постменопаузальном, пока их постменопаузальный статус не будет полностью подтвержден.
Дети и подростки
Не рекомендуется использовать препарат у детей и подростков.
Эффективность не продемонстрирована у пациенток с эстроген - отрицательным статусом рецепторов.
Взрослые и пожилые пациенты
Рекомендуемая доза Эксеместан-Алводжен - одна таблетка (25 мг), покрытая пленочной оболочкой, перорально один раз в сутки после еды.
При раннем раке молочной железы лечение препаратом рекомендуется продолжать до тех пор, пока общая длительность последовательной адъювантной гормональной терапии не достигнет 5 лет (тамоксифен с последующим назначением эксеместана, или раньше, если появится рецидив опухоли).
У пациентов с раком молочной железы на поздней стадии терапию препаратом Эксеместан-Алводжен проводят длительно, при появлении признаков прогрессирования опухолевого заболевания лечение препаратом Эксеместан-Алводжен следует прекратить.
Подбор дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не требуется.
Эксеместан в целом хорошо переносился во всех клинических исследованиях, проведенных в стандартной дозе 25 мг/сут, нежелательные явления являются незначительными или умеренно выраженными.
Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений составляла 7.4% у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии, получающих адъювантную терапию Эксеместаном после первоначальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были приливы (22%), артралгия (18%) и утомляемость (16%).
Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений составляла 2.8% в общей популяции пациенток с раком молочной железы на поздней стадии. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были приливы (14%) и тошнота (12%). Большинство нежелательных реакций могут быть отнесены за счет нормальных фармакологических последствий потери эстрогенов (например, приливы).
Ниже перечислены нежелательные реакции, распределенные по системам организма и частоте. Частоты определены как: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/100 до <1/100), редкие (≥1/10000 до <1/100), очень редкие (<1/10000).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частые – анорексия.
Нарушения психики: очень частые – инсомния; частые – депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень частые – головная боль; частые – головокружение, туннельный синдром запястья; нечастые – сонливость.
Нарушения со стороны сосудов: очень частые – приливы крови.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень частые – тошнота; частые – абдоминальная боль, рвота, констатация, диспепсия, диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые – повышенное потоотделение; частые – сыпь, алопеция.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и костей: очень частые – боль в суставах и скелетно-мышечная боль(*); частые – остеопороз, перелом.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень частые – утомляемость; частые – боль, периферический отек; нечастые – астения.
(*) Включает: артралгия и менее часто боль в конечностях, остеоартрит, боль в пояснице, артрит, миалгия и тугоподвижность суставов.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
У пациенток с раком молочной железы на поздней стадии редко сообщалось о тромбоцитопении и лейкопении. Возникающее время от времени снижение лимфоцитов наблюдали примерно у 20% пациенток, принимающих эксеместан, особенно у пациенток с уже существующей ранее лимфопенией; однако, средние значения лимфоцитов у этих пациентов изменялись незначительно с течением времени, и соответствующее увеличение частоты вирусных инфекций не наблюдали. Эти эффекты не наблюдались у пациенток, которые получали лечение рака молочной железы на ранней стадии.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Наблюдалось повышение параметров, отражающих функциональное состояние печени, включающих печеночные ферменты, билирубин и щелочную фосфатазу.
В таблице ниже представлена частота предварительно установленных нежелательных явлений и заболеваний в исследовании рака молочной железы на ранней стадии (IES), независимо от причинно-следственной связи, сообщаемых у пациенток, получающих исследуемую терапию, и до 30 дней после прекращения исследуемой терапии.
| Нежелательные явления и заболевания | Эксеместан (N=2249) | Тамоксифен (N=2279) |
| Приливы крови | 491 (21.8%) | 457 (20.1%) |
| Утомляемость | 367 (16.3%) | 344 (15.1%) |
| Головная боль | 305 (13.6%) | 255 (11.2%) |
| Инсомния | 290 (12.9%) | 204 (9.0%) |
| Повышенное потоотделение | 270 (12.0%) | 242 (10.6%) |
| Гинекологические | 235 (10.5%) | 340 (14.9%) |
| Головокружение | 224 (10.0%) | 200 (8.8%) |
| Тошнота | 200 (8.9%) | 208 (9.1%) |
| Остеопороз | 116 (5.2%) | 66 (2.9%) |
| Вагинальное кровотечение | 90 (4.0%) | 121 (5.3%) |
| Другой первичный рак | 84 (3.6%) | 125 (5.3%) |
| Рвота | 50 (2.2%) | 54 (2.4%) |
| Нарушения зрения | 45 (2.0%) | 53 (2.3%) |
| Тромбоэмболия | 16 (0.7%) | 42 (1.8%) |
| Остеопоротический перелом | 14 (0.6%) | 12 (0.5%) |
| Инфаркт миокарда | 13 (0.6%) | 4 (0.2%) |
В исследовании IES частота ишемических проявлений со стороны сердца в группах пациентов, получающих эксеместан и тамоксифен, составила 4.5% и с 4.2% соответственно. Не установлено значимое различие для какого-либо отдельного сердечнососудистого явления, включая артериальную гипертензию (9.9% и 8.4% соответственно), инфаркт миокарда (0.6% и 0.2% соответственно) и сердечная недостаточность (1.1% и 0.7% соответственно).
В исследовании IES эксеместан был связан с большей частотой появления гиперхолестеринемии по сравнению с тамоксифеном (3.7% относительно 2.1%).
В отдельном двойном слепом, рандомизированном исследовании женщин в постменопаузе с раком молочной железы на ранней стадии с низким риском, которые получали эксеместан (N=73) или плацебо (N=73) в течение 24 месяцев, эксеместан был связан в среднем с 7-9% снижением в плазме холестерина-ЛПВП по сравнению с 1% повышением в группе плацебо. Также наблюдали 5-6% снижение аполипопротеина А1 в группе эксеместана по сравнению с 0-2% для плацебо. Действие на другие проанализированные параметры липидов (общее содержание холестерина, холестерин ЛПНП, триглицериды, аполипопротеин В и липопротеина) были очень похожи в двух исследуемых группах. Клиническая значимость этих результатов не определена.
В исследовании IES язву желудка наблюдали с более высокой частотой в группе пациентов, которая принимала Эксеместан, по сравнению с группой тамоксифена (0.7% по сравнению с <0.1%). Большая часть пациентов из группы эксеместана с язвой желудка получали сопутствующую терапию с нестероидными противовоспалительными средствами, и/или она у них присутствовала ранее.
Нежелательные реакции по результатам исследования после выхода препарата на рынок
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холестатический гепатит.
Поскольку о реакциях сообщают добровольно из популяции неизвестного размера, то не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.
Противопоказан при беременности, в период лактации.
Эксеместан следует применять с осторожность пациентам с нарушением функционирования печени.
Подбор дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
Эксеместан следует применять с осторожность пациентам с нарушением функционирования почек.
Подбор дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Эксеместан-Алводжен не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом, поэтому, в тех случаях, когда это клинически обосновано, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.
Эксеместан следует применять с осторожность пациентам с нарушением функционирования печени и почек.
Эксеместан является препаратом, сильно снижающим уровень эстрогенов, и после его приема наблюдали снижение минеральной плотности костей и повышенную частоту переломов. Во время адъювантной терапии препаратом Эксеместан-Алводжен у пациенток с остеопорозом или с риском его возникновения, в начале лечения следует оценить параметры минеральной плотности костей с помощью денситометрии. Хотя нет достаточных данных об эффекте потери минеральной плотности костей, вызванной Эксеместаном, у пациенток в группе риска следует назначить лечение по поводу остеопороза. Пациентки, принимающие эксеместан, должны находиться под наблюдением.
Применение эксеместана в разовой дозе до 800 мг у здоровых женщин и в суточной дозе до 600 мг у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы хорошо переносились. Однократная доза препарата, которая могла бы вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена.
Лечение: симптоматическое, под регулярным контролем жизненно важных функций и тщательным наблюдением. Специфического антидота нет.
Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что эксеместан метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 (CYP) 3А4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни один из основных изоферментов CYP. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP3А4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику эксеместана. При изучении взаимодействия рифампицина, мощного индуктора Р450, в дозе 600 мг/сут, и эксеместана в однократной дозе 25 мг, значение AUC эксеместана уменьшалось на 54%, а Cmax в плазме крови — на 41%. Поскольку клиническое значение этого эффекта не исследовали, одновременное применение препаратов, таких как рифампицин, противосудорожные средства (например, фенитоин и карбамазепин) и фитопрепаратов, содержащих зверобой, который является индуктором CYP3А4, может снижать эффективность эксеместана.
Эксеместан следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, которые метаболизируются посредством CYP3A4 и обладают узким терапевтическим окном.
Отсутствует какой-либо клинический опыт относительно одновременного применения эксеместана с другими противоопухолевыми препаратами.
Эксеместан не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эстрогены, поскольку при одновременном применении они оказывают отрицательное фармакологическое действие.
Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.